不同劑量替格瑞洛對穩(wěn)定型冠心病患者血小板功能的影響及不良反應(yīng)分析

何彪華 馮勝紅 方翔 馮永生

（達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 達(dá)州 635000）

冠心?。–oronary atherosclerotic heart disease，CAD）是因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化而引起的血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死的心臟病，隨著國內(nèi)人口老齡化進(jìn)程的加快，CAD的患病率及死亡率均有明顯上升的趨勢[1-2]。穩(wěn)定型冠心?。⊿table coronary atherosclerotic heart disease，SCAD）主要指經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后一年穩(wěn)定者、穩(wěn)定型心絞痛患者、冠脈痙攣及微血管性心絞痛患者[3]。替格瑞洛屬于新型P2Y12受體拮抗劑可有效預(yù)防SCAD患者心肌梗死及心源性猝死，緩解患者心肌缺血癥狀，改善其生活質(zhì)量。替格瑞洛因口服后不需肝臟代謝，不受患者基因多態(tài)性的影響，同時(shí)其活性代謝產(chǎn)物同樣具有較高的抗血小板活性，與血小板P2Y12受體的作用是可逆的，在停藥后血小板功能可迅速恢復(fù)，因此近年來常被作為SCAD患者抗血小板藥物[4]。目前國內(nèi)對于SCAD患者替格瑞洛用量主要參照國外的多中心研究數(shù)據(jù)，但上述研究中涉及亞洲患者較少，有研究顯示亞洲人對替格瑞洛的利用率相對較高，因此目前對于亞洲患者替格瑞洛的最佳劑量的選擇仍為研究的熱點(diǎn)[5]。本研究旨在通過分析不同劑量替格瑞洛對SCAD患者血小板功能及不良反應(yīng)的影響，以期為國內(nèi)SCAD患者替格瑞洛劑量選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2019年10月在我院接受治療的SCAD患者82例進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[6]的相關(guān)診斷；②入組前2周內(nèi)除阿司匹林腸溶片外未使用其他抗血小板、抗凝藥物；③患者神志清醒，智力正常，可配合進(jìn)行相關(guān)治療；④患者已獲知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對治療藥物過敏者；②造血系統(tǒng)疾病者；③肝腎功能異常者；④病理性出血的患者；⑤惡性腫瘤患者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組各41例。其中對照組男23例，18例；年齡 48~68歲 ， 平 均 57.19±4.25歲 ； BMI指 數(shù)22.04~32.18 kg·m-2，平均27.91±5.33 kg·m-2；合并高血壓24例；合并高血脂18例；陳舊性冠心病10例，PCI術(shù)史17例，心臟搭橋術(shù)史11例，其他3例；有吸煙史17例。觀察組男25例，16例；年齡46~65歲，平均57.04±4.37歲；BMI指數(shù)22.15~33.09 kg·m-2，平均27.68±5.15 kg·m-2；合并高血壓27例；合并高血脂15例；陳舊性冠心病13例，PCI術(shù)史19例，心臟搭橋術(shù)史7例，其他2例；有吸煙史15例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

入組后兩組患者均視病情給予常規(guī)他汀類降脂、控制血壓、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑等藥物對癥治療。對照組患者在此基礎(chǔ)上給予阿司匹林腸溶片100 mg口服，每日1次以及替格瑞洛90 mg口服，每日2次；而觀察組患者阿司匹林腸溶片給藥量同對照組，替格瑞洛則給予45 mg口服，每日2次。兩組均在連續(xù)治療6個(gè)月后進(jìn)行療效評價(jià)。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

1.3.1 血小板功能

在治療前及治療后6 m抽取空腹外周靜脈血2 ml，采血后2 h內(nèi)采用血栓彈力圖對ADP抑制率進(jìn)行檢測，以血小板連續(xù)檢測法對血小板最大聚集率進(jìn)行檢測。

1.3.2 炎癥因子

在治療前及療程結(jié)束后抽取患者空腹外周靜脈血2 ml，以3000 r·min-1轉(zhuǎn)速離心后15 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法對血清白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）及C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）進(jìn)行檢測。

1.3.3 不良反應(yīng)

記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）示，行X2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血小板功能指標(biāo)比較

治療后兩組患者ADP抑制率均明顯下降，血小板最大聚集率均明顯升高（P<0.05），但治療前后兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表1 治療前、后血小板功能指標(biāo)比較（±SD，n=41）

表1 治療前、后血小板功能指標(biāo)比較（±SD，n=41）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 ADP抑制率（%） 血小板最大聚集率（%）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 32.81±7.92 74.28±8.62△ 72.18±6.02 31.62±5.66△觀察組 33.07±8.15 75.02±8.83△* 71.63±7.11 32.08±6.27△*

2.2 兩組患者炎癥因子比較

治療后兩組患者炎癥因子包括：IL-6，TNF-α和CRP均明顯下降，但觀察組下降幅度更大（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者炎癥因子比較（±SD，n=41）

表2 兩組患者炎癥因子比較（±SD，n=41）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 IL-6（ng·L-1） TNF-α（μg·L-1） CRP（mg·L-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 102.18±21.04 84.51±9.43△ 1.83±0.29 1.05±0.28△ 5.19±1.30 4.16±1.04△觀察組 101.58±19.71 42.16±7.45△* 1.79±0.33 0.71±0.22△* 5.22±1.17 3.08±0.72△*

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對照組共出現(xiàn)8例（19.51%）不良反應(yīng)，其中再發(fā)心絞痛2例，心肌梗死1例，肌酐升高3例，腎小球?yàn)V過率下降2例；觀察組出現(xiàn)2例（4.88%）不良反應(yīng)，再發(fā)心絞痛1例，冠脈再狹窄1例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道心血管疾病已成為全球死亡原因首位，全球每年死亡患者中有約31%是因心血管疾病所引起[7]。近年來隨著物質(zhì)生活水平的改善及全球老齡化進(jìn)程的加快，心血管疾病的發(fā)病率與死亡率仍有明顯上升的趨勢，因此控制心血管病的發(fā)病因素具有重要的意義[8]。粥樣斑塊是冠心病發(fā)生發(fā)展的重要原因，當(dāng)斑塊破裂、脫落后可引起血小板動(dòng)員而出現(xiàn)聚集，繼而形成栓塊造成冠狀動(dòng)脈阻塞，因此SCAD患者應(yīng)積極進(jìn)行抗血小板治療以抑制血栓形成，預(yù)防心絞痛、心肌梗死等不良反應(yīng)的發(fā)生[9]。阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑治療是臨床常用于SCAD患者的抗血小板治療方案，氯吡格雷及替格瑞洛均為常用的P2Y12受體抑制劑，但因氯吡格雷為前體藥物，需要在肝細(xì)胞P450酶作用下形成活性代謝產(chǎn)物才具有抑制血小板的作用，而有研究顯示亞洲人群P450C19位點(diǎn)基因突變率較高，可能影響氯吡格雷在體內(nèi)的代謝而使其抗血小板作用受到影響，致該藥物的使用受到一定的限制[10]。

替格瑞洛為新型P2Y12受體抑制劑，與氯吡格雷不同之處在于替格瑞洛不需經(jīng)肝臟代謝可直接抑制血小板聚集，因而可有效避免P450C19位點(diǎn)基因突變的影響，同時(shí)其代謝產(chǎn)物同樣具有高效的抗血小板作用，因此該藥物可有效抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集[11]。但目前國內(nèi)關(guān)于替格瑞洛的給藥劑量仍主要參照國外的標(biāo)準(zhǔn)，但有研究顯示在亞洲健康人群中替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度較白種人高出約40%，因而目前亞洲患者替格瑞洛的使用劑量尚存在爭議[12]。本研究結(jié)果顯示：治療后兩組患者ADP抑制率均明顯下降，血小板最大聚集率均明顯升高，但不同劑量比較無顯著差異，提示低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛抗血小板效果相當(dāng)。關(guān)于降低替格瑞洛的使用量，一項(xiàng)韓國研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過將替格瑞洛服藥量由每日2次改為每日1次后人體對替格瑞洛的反應(yīng)有較大的晝夜差異，提示在抑制血小板作用的峰值時(shí)機(jī)體出血風(fēng)險(xiǎn)更高，而在低谷時(shí)則可能增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)，因此本研究選擇每日2次，降低服藥量的方法[13]。研究證實(shí)SCAD患者體內(nèi)長期呈慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，斑塊內(nèi)的IL-6、TNF-α及CRP等炎癥因子是斑塊出現(xiàn)破裂、脫落的重壓因素。IL-6、TNF-α及CRP均為臨床上常用的炎癥指標(biāo)，可有效反映機(jī)體炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度，同時(shí)研究顯示上述指標(biāo)可一定程度影響脂質(zhì)代謝，損傷血管內(nèi)皮而加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[14]。本研究結(jié)果顯示：治療后兩組患者炎癥因子水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大，可能與替格瑞洛抗炎作用主要由其活性代謝產(chǎn)物所產(chǎn)生的，高劑量使用可能出現(xiàn)藥物抵抗而不利于炎癥的控制，另外替格瑞洛低劑量可降低藥物依賴性，有利于維持血管穩(wěn)定，促進(jìn)機(jī)體抗炎反應(yīng)有關(guān)。不良反應(yīng)方面，本研究中對照組不良反應(yīng)明顯更高，且出現(xiàn)了肌酐升高、腎小球?yàn)V過率下降，肌酐及腎小球?yàn)V過率改變?yōu)槟I功能受損的表現(xiàn)，其發(fā)生可能與替格瑞洛通過抑制腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1而使體內(nèi)腺苷水平升高，高水平的腺苷可降低入球小動(dòng)脈的壓力，從而引起腎小球?yàn)V過壓下降而引起肌酐升高，另外在替格瑞洛治療早期，嘌呤的代謝產(chǎn)物尿酸升高也可一定程度導(dǎo)致患者肌酐水平升高[15]。

綜上所述，不同劑量替格瑞洛均可有效改善SCAD患者血小板功能，低劑量組在改善炎癥反應(yīng)及不良反應(yīng)方面較高劑量組有明顯的優(yōu)勢。