NMDA 受體拮抗劑作為快速起效抗抑郁藥物的研究進(jìn)展

徐賽

（雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院，四川 雅安 625000）

抑郁癥，又稱為抑郁障礙，主要臨床特征為情感低落、思維緩慢、意志活動(dòng)減弱、認(rèn)知功能受損和睡眠障礙等。該疾病的特點(diǎn)為患病率高、復(fù)發(fā)率高等。2017年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）在發(fā)布的相關(guān)報(bào)告中指出，全世界患有抑郁癥的人口比例高達(dá)4.4%，2005年至2015年期間，患有抑郁癥的總?cè)藬?shù)增加了18.4%，有約2%-7%的患者最終死于自殺[1-2]。有資料顯示，中國人中約20%存在抑郁癥狀，其中7%為重度抑郁，占據(jù)因疾病引起的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)第二位[3]。因此，

對(duì)抑郁癥的研究愈加受到學(xué)者們的關(guān)注。

目前抑郁癥治療的措施主要是藥物治療，同時(shí)還配合心理干預(yù)治療。臨床上常用的傳統(tǒng)抗抑郁藥包括三環(huán)類抗抑郁藥物（Tricyclic Antidepressive Agents，TCA），代表藥物丙米嗪（imipramine）；單胺氧化酶抑制藥（Monoamine Oxidase Inhibitor，MAOI）和四環(huán)類抗抑郁藥（tetracyclica）等。

傳統(tǒng)的三環(huán)類、四環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑具有起效慢（通常在2-4周）、療效差、不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，對(duì)伴有消極自殺觀念或行為的抑郁癥患者在癥狀發(fā)作期非常不利[4]。近年來，學(xué)者們?cè)诜肿由飳W(xué)方面對(duì)抑郁癥的研究取得了突破，對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和抗抑郁藥的作用機(jī)制上都有了新的進(jìn)展，其中重大突破是發(fā)現(xiàn)了在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用的谷氨酸受體。本文將對(duì)NMDA受體系統(tǒng)的最新研究展開綜述，為臨床研究新型快速起效抗抑郁藥提供新的思維方式和發(fā)展方向。

1 NMDA受體系統(tǒng)

近年來，學(xué)者們認(rèn)識(shí)到氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，特別是谷氨酸（Glutamic acid，GIu）與γI氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的重要作用。腦功能影像學(xué)研究表明，在抑郁癥發(fā)作期，患者頂葉皮質(zhì)γ-氨基丁酸水平下降顯著，谷氨酸水平升高明顯[5-6]。研究表明，谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在抑郁癥的發(fā)病和治療中發(fā)揮著重要的作用[7]。在對(duì)抑郁癥的病原學(xué)和病理生理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，谷氨酸作為神經(jīng)傳導(dǎo)因子（中樞神經(jīng)系統(tǒng)），其功能的失調(diào)是重要影響因素。在神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)過程、突觸可塑性的形成過程以及神經(jīng)生長的調(diào)節(jié)過程都有谷氨酸受體的參與。目前，研究的谷氨酸受體主要聚焦在N-甲基-D-門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDA）受體復(fù)合物上。Sapolsky發(fā)現(xiàn)了具有抗抑郁效應(yīng)的離子型谷氨酸受體拮抗劑，該拮抗劑能夠減弱由于應(yīng)激導(dǎo)致的海馬神經(jīng)元損傷，并能夠促使其再生[8]。

2 潛在的快速起效抗抑郁藥

2.1 美金剛

美金剛（Memantine）是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑[9]。它可以阻斷谷氨酸（GIu）濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷[10]。有研究表明，鹽酸美金剛能改善記憶功能，主要是使大腦皮層與邊緣系統(tǒng)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）mRNA的表達(dá)增加，使腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）含量增加，從而產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用[11]。

有研究表明，在大鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)（Forced swimming test，F(xiàn)ST）中，傳統(tǒng)抗抑郁藥與NMDA受體拮抗劑如美金剛聯(lián)合應(yīng)用能減少大鼠不動(dòng)時(shí)間，明顯增強(qiáng)抗抑郁作用[12]。全美娜等，發(fā)現(xiàn)20mg·kg-1的美金剛可改善應(yīng)激大鼠蔗糖消耗，進(jìn)一步通過多種檢測(cè)手段，比如生物化學(xué)檢測(cè)、病理檢測(cè)、電生理分析和動(dòng)物行為模型等，發(fā)現(xiàn)美金剛可以改善應(yīng)激大鼠的前額葉皮層的突觸可塑性、丘腦-皮層通路的腦電活動(dòng)，使應(yīng)激大鼠快感缺失改善、逆向?qū)W習(xí)能力提高。其機(jī)制可能是對(duì)應(yīng)激模型大鼠的海馬和前額葉皮層的NR2B受體表達(dá)有所上調(diào)[13]。說明美金剛可能有抗抑郁方面的研究前景。

2.2 氯胺酮

氯胺酮是非選擇性NMDA受體拮抗劑。通過研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮對(duì)急性抑郁動(dòng)物模型，比如強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)（FST）有強(qiáng)大的快速起效抗抑郁作用，對(duì)慢性抑郁動(dòng)物模型，比如慢性不可預(yù)知性應(yīng)激試驗(yàn)(Chronic unpredictable stress test，CUST)同樣有強(qiáng)大的快速起效抗抑郁作用。2010年Li等，通過實(shí)驗(yàn)得到，氯胺酮組有明顯抗抑郁作用，對(duì)照組（氟西?。]有顯著的抗抑郁作用（腹腔注射30min后，氯胺酮組大鼠不動(dòng)時(shí)間明顯縮短，對(duì)照組大鼠沒有顯著差異）[14]。通過臨床研究發(fā)現(xiàn),小于麻醉劑量（0.5mg·kg-1）的氯胺酮（靜脈注射）能夠快速有效的緩解重度抑郁癥及雙相障礙患者的抑郁癥狀[15]。Messer等通過臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)靜脈注射小劑量氯胺酮（0.5mg·kg-1）能使難治性抑郁癥患者的抑郁癥狀在短時(shí)間內(nèi)得到顯著改善, 并且作用維持1周左右, 而應(yīng)用傳統(tǒng)抗抑郁藥治療的患者, 其抑郁癥狀并沒有明顯的改善[16]。

通過對(duì)氯胺酮的基礎(chǔ)性研究和臨床觀察性研究的深入，氯胺酮速效強(qiáng)效的抗抑郁作用已被證實(shí)。氯胺酮的抗抑郁作用機(jī)制可能與迅速激活雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路有關(guān), 它能使相關(guān)蛋白數(shù)量增加，突觸興奮性提高[14]。通過對(duì)mTOR信號(hào)通路的激活，可以使相關(guān)蛋白的翻譯與合成增多，突觸功能提高，進(jìn)一步調(diào)節(jié)神經(jīng)，產(chǎn)生對(duì)抑郁癥狀的改善作用[17]。氯胺酮在難治性抑郁癥癥狀發(fā)作期的應(yīng)用具有較大前景，但氯胺酮要在臨床上推廣應(yīng)用，其安全性和有效性還需大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2.3 東莨菪堿

東莨菪堿是非選擇性膽堿毒蕈堿型受體拮抗劑，對(duì)大腦皮質(zhì)有明顯的抑制作用。目前，對(duì)東莨菪堿的研究主要集中在治療藥物的成癮性方面[18-19]。1972年Janowsky等首次提出關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制可能與膽堿能平衡有關(guān)，之后人們把開發(fā)新型抗抑郁藥的思路放在了膽堿能藥物中[20]。1991年，Gillin等首次進(jìn)行臨床試驗(yàn)，給10名中度抑郁癥患者肌內(nèi)注射東莨菪堿（0.4 mg·d-1）連續(xù)3天，患者在首次注射給藥2天后，漢密爾頓抑郁量表抑郁評(píng)分出現(xiàn)降低，與空白對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明東莨菪堿在抑郁癥的治療中有一定的療效[21]。Furey等發(fā)現(xiàn)重癥患者靜脈注射東莨菪堿（4.0 μ.0kg-1）可產(chǎn)生快速持久的抗抑郁作用[22]。之后，Drevets等在獨(dú)立樣本中再次驗(yàn)證了東莨菪堿4.0 μ.0kg-1的快速起效抗抑郁作用[23]。

關(guān)于東莨菪堿抗抑郁作用的作用機(jī)制研究較少。Voleti等研究發(fā)現(xiàn)，東莨菪堿可以使mTOR信號(hào)通路中的蛋白磷酸化水平升高、核糖體蛋白激酶合成增加，使mTOR信號(hào)通路上游的蛋白激酶磷酸化水平明顯升高[24]。東莨菪堿可以逆轉(zhuǎn)谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性對(duì)海馬神經(jīng)元的損傷，說明影響NMDA受體的表達(dá)也是東莨菪堿抗抑郁作用的作用機(jī)制之一[25-26]。通過這些研究說明，東莨菪堿的速效、長效抗抑郁作用機(jī)制可能與氯胺酮抗抑郁作用機(jī)制相似，可能是今后開發(fā)速效長效抗抑郁藥物的新方向。

3 展望

快速起效抗抑郁藥，能夠迅速控制抑郁癥患者發(fā)作期的癥狀，降低抑郁癥患者的自殺率，提高患者的生存質(zhì)量。開發(fā)基于NMDA受體拮抗劑作用機(jī)制的快速起效抗抑郁藥，可能成為新型抗抑郁藥的發(fā)展方向。