感染人類(lèi)的七種冠狀病毒特征比較

郝海梅，常 虹，周紅兵，白萬(wàn)富，石松利,2

(1.包頭醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014060; 2.包頭醫(yī)學(xué)院蒙中藥活性物質(zhì)與功能研究所)

冠狀病毒(coronavirus, CoV)是對(duì)人類(lèi)和動(dòng)物健康造成嚴(yán)重影響的病原體，占人類(lèi)所有上呼吸道感染的5 %～30 %，并且它們還參與了下呼吸道疾病和腸胃炎的發(fā)生[1]，嚴(yán)重情況下可危及生命，對(duì)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)產(chǎn)生巨大影響。1937年，冠狀病毒首次從一種鳥(niǎo)類(lèi)傳染性支氣管炎病毒中分離出來(lái)，這種病毒能夠嚴(yán)重破壞家禽種群。在過(guò)去的幾十年里，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)冠狀病毒可以感染鼠、狗、貓、豬、牛等動(dòng)物。1965年，首次在普通感冒患者的鼻腔中發(fā)現(xiàn)該病毒。由于在電子顯微鏡下觀察到病毒表面的纖突類(lèi)似“皇冠”，因而命名為冠狀病毒；1975年，ICTV正式定名冠狀病毒科，并根據(jù)病毒的血清學(xué)特點(diǎn)和核苷酸序列的差異，將冠狀病毒科分為冠狀病毒和環(huán)曲病毒兩個(gè)屬[2]。根據(jù)血清型和基因組特點(diǎn)冠狀病毒亞科被分為α 、β 、γ 和δ 四個(gè)群，β 群再分為A、B、C三組[3]，其中α 和β 群只感染哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))，γ 和δ 群則主要感染禽類(lèi)[4]。冠狀病毒是一種基因組全長(zhǎng)為27～31.5 kb的正鏈RNA，具有多形態(tài)性，是已知RNA病毒中最大的一類(lèi)。其基因組主要編碼4 種結(jié)構(gòu)蛋白：刺突蛋白(S)、核衣殼蛋白(N)、膜蛋白(M)和囊膜蛋白(E)，其中N蛋白、M蛋白和E蛋白參與病毒的組裝，S蛋白是病毒進(jìn)入的主要媒介同時(shí)也是決定宿主范圍和致病性的主要因素[5,6]。到目前為止，發(fā)現(xiàn)可以感染人類(lèi)的冠狀病毒一共有7種，分別為HCoV-229E(人冠狀病毒229E)、HCoV-NL63(人冠狀病毒NL63)、HCoV-OC43(人冠狀病毒OC43)、HCoV-HKU1(長(zhǎng)翼蝠冠狀病毒HKU1)、SARS-CoV、MERS-CoV以及此次新發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-2[7-14](見(jiàn)表1)。本文將對(duì)以上7種可感染人的冠狀病毒相關(guān)特征進(jìn)行綜述，以助于加強(qiáng)對(duì)冠狀病毒的全面認(rèn)識(shí)與了解。

1 HCoV-229E(人冠狀病毒229E)

HCoV-229E最早于20世紀(jì)60年代在美國(guó)被發(fā)現(xiàn)，屬于冠狀病毒α 群，多數(shù)呈圓形或橢圓形，病毒粒子是直徑大約100～120 nm的球形有包膜的顆粒。Thiel[15]等人對(duì)HCoV-229E進(jìn)行了病毒重組，并對(duì)其基因組進(jìn)行了測(cè)序，結(jié)果顯示該病毒基因組全長(zhǎng)約27.2 kb，RNA鏈5 ’端有一甲基化帽子，3 ’端有Poly A尾巴，直接具有mRNA的功能[3]。該病毒主要定位于人呼吸道上皮最表層，病毒的釋放部位也在此。

表1 各型可感染人的冠狀病毒特征

HCoV-229是具有急性呼吸道癥狀的成年患者的常見(jiàn)和重要病原體，通常會(huì)導(dǎo)致較輕的流感樣疾病[16]，感染呼吸道和腸黏膜表面，引起輕度呼吸道感染癥狀以及胃腸道疾病，但偶爾也可與兒童、老人和基礎(chǔ)疾病患者中更嚴(yán)重的呼吸道感染有關(guān)。其平均潛伏期3 d，潛伏期范圍為2～5 d，主要在冬季流行，人群普遍易感，通過(guò)呼吸道飛沫傳播[17]。其主要宿主來(lái)源是非洲的蝙蝠，其中駱駝科動(dòng)物可能是蝙蝠和人類(lèi)病毒之間潛在的中間宿主[18]。

2 HCoV-NL63(人冠狀病毒NL63)

2004年，HCoV-NL63首次在荷蘭的一名嬰兒呼吸道感染患者的鼻咽抽吸物中被發(fā)現(xiàn)[19，20]，并首次被分離鑒定，該病毒屬于冠狀病毒α 群，基因組全長(zhǎng)27.5 kb。病毒附著和感染靶細(xì)胞需要HCoV-NL63與硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的結(jié)合，并與其受體——ACE2相互作用進(jìn)入宿主細(xì)胞[21]。

HCoV-NL63與兒童上呼吸道疾病或下呼吸道疾病有關(guān)[22]，人群普遍易感，在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)流行，呈全球性分布。其通常在冬季末感染流行，潛伏期范圍2～5 d，主要感染嬰幼兒及免疫功能低下或具有基礎(chǔ)病的成人[20]，癥狀包括發(fā)燒、咳嗽和肺炎等，主要通過(guò)呼吸道飛沫和人與人接觸傳播[17]。Tao[23]等人對(duì)2007年至2010年在肯尼亞收集的蝙蝠樣品進(jìn)行篩選，鑒定出了與人類(lèi)CoV-NL63密切相關(guān)的序列，并表明該病毒起源于蝙蝠，隨后研究發(fā)現(xiàn)蝙蝠可導(dǎo)致NL63樣病毒，是人類(lèi)病原體HCoV-NL63的祖先。

3 HCoV-OC43(人冠狀病毒OC43)

HCoV-OC43是由Mclntosh等人最早在1967年美國(guó)馬里蘭州鑒定出的可引起上呼吸道和輕度呼吸道感染的病毒[24]，是呼吸道感染中最流行的冠狀病毒，其屬于冠狀病毒β 群A組，基因組全長(zhǎng)31.3 kb。HCoV-OC43作為一種最常見(jiàn)的人類(lèi)感冒病毒，雖已報(bào)受體可能為唾液酸，但S蛋白的感染進(jìn)入機(jī)制仍不明確[25]。

HCoV-OC43通常在冬季表現(xiàn)出峰值活性，偶爾在初夏出現(xiàn)。人群普遍易感，主要在13歲以下兒童中檢出，且檢出率最高的年齡組為0～1歲，表明其在嬰幼兒中的傳播率較高。臨床表現(xiàn)為頭痛、肌肉疼痛、喉嚨痛和鼻咽炎等[26]，主要通過(guò)呼吸道飛沫和人與人接觸傳播[17]。該病毒在19世紀(jì)末開(kāi)始流行感染，其宿主源頭可能是牛冠狀病毒，被認(rèn)為是從家畜(?；蜇i)的體內(nèi)產(chǎn)生[27]。

4 HCoV-HKU1(長(zhǎng)翼蝠冠狀病毒HKU1)

HCoV-HKU1于2005年由一位香港學(xué)者Woo[28]及其團(tuán)隊(duì)首次從一位肺炎患者體內(nèi)分離，并將其定義為一組新的冠狀病毒，屬于β 群冠狀病毒A組，是已知基因組序列的所有冠狀病毒中G+C含量最低的(32 %)。經(jīng)測(cè)序確定該病毒基因組全長(zhǎng)29.9 kb，與β 群其它冠狀病毒具有相似的基因組結(jié)構(gòu)。

HCo V-HKU1在世界范圍內(nèi)普遍存在，主要在春夏季流行，各個(gè)年齡段皆有感染者，主要易感人群為兒童。香港4181份來(lái)自急性呼吸道感染患者的鼻咽抽吸物樣本顯示[29]，在87例(2.1 %)患者中檢測(cè)到冠狀病毒，其中CoV-HKU1陽(yáng)性有13例。在該13例患者中，11例為兒童，8例為基礎(chǔ)疾病患者，臨床表現(xiàn)為發(fā)燒、咳嗽、痰多、腹瀉和嘔吐。該調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CoV-HKU1感染的兒童發(fā)燒時(shí)間較短(平均1.7 d)，但高熱驚厥的發(fā)生率很高(50 %)。與其他冠狀病毒相似，上呼吸道感染是CoV-HKU1感染的最常見(jiàn)表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可引起肺炎、急性細(xì)支氣管炎和哮喘加重，主要通過(guò)呼吸道飛沫和人與人接觸傳播[17]。Joyjinda[30]等人在泰國(guó)蝙蝠糞便以及職業(yè)中接觸過(guò)蝙蝠糞便的人體內(nèi)檢測(cè)出了HCoV-HKU1，證實(shí)了蝙蝠可能為HCoV-HKU1的宿主源頭。

5 SARS-CoV(嚴(yán)重急性呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒)

SARS又稱(chēng)傳染性非典型肺炎，于2003年始于我國(guó)并在全球大范圍內(nèi)暴發(fā)，全球累計(jì)報(bào)告發(fā)病8 422例，死亡916例，其中我國(guó)共報(bào)告發(fā)病患者7 748例，死亡829例，占全球約90 %[7]。同年4月首次在加拿大完成了該病毒全基因組測(cè)序，其病毒大小約60-120 nm，全長(zhǎng)約29.7kb，是一群基因組最大的有包膜病毒。SARS-CoV感染肺內(nèi)上皮細(xì)胞，其S蛋白通過(guò)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)受體相結(jié)合，在動(dòng)物宿主細(xì)胞的細(xì)胞漿內(nèi)進(jìn)行入侵復(fù)制。

SARS-CoV感染會(huì)導(dǎo)致流感樣綜合征的突然發(fā)作，包括發(fā)燒，干咳和非呼吸道癥狀，例如腹瀉，肌痛和頭痛等[31]。其潛伏期在2周內(nèi)，一般為2～10 d，流行爆發(fā)時(shí)間主要集中于冬春季節(jié)，人群普遍易感，流行程度強(qiáng)，傳染性高，病死率約為9.6 %，主要發(fā)病年齡集中在20～30歲。研究報(bào)道[32]，其源頭宿主可能為蝙蝠和果子貍。目前其傳播途徑為：人與人之間通過(guò)呼吸道飛沫傳播、氣溶膠傳播和手接觸傳播；動(dòng)物與人之間可能為果子貍或蝙蝠到人。

6 MERS-CoV(中東呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒)

MERS被認(rèn)為是繼SARS之后第二個(gè)對(duì)人類(lèi)產(chǎn)生巨大威脅的疾病。MERS-CoV是2012年9月在沙特阿拉伯王國(guó)首次發(fā)現(xiàn)的一種新型病毒，截至2017年7月，全球共報(bào)告2040例實(shí)驗(yàn)室確診病例，導(dǎo)致712人死亡，其中大部分病例來(lái)自阿拉伯半島[33]。MERS-CoV屬于β 群冠狀病毒C組，首次在荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行全基因組測(cè)序，全長(zhǎng)約30.1 kb。感染部位為肺內(nèi)上皮細(xì)胞，主要與下呼吸道及胃腸道、腎臟中的二肽基肽酶4(DPP4)結(jié)合入侵宿主細(xì)胞，具有明顯胃腸道癥狀甚至腎功能衰竭。

MERS-CoV主要在冬春季節(jié)爆發(fā)，潛伏期最長(zhǎng)為14 d，性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，在低溫或低濕度條件下更穩(wěn)定，并且在48小時(shí)后仍可以恢復(fù)[34]。人群普遍易感，死亡率高達(dá)75 %，發(fā)病中位年齡為49歲，病死率隨年齡增加而上升。據(jù)調(diào)查[28]，單峰駱駝被認(rèn)為是MERS-CoV感染的可能來(lái)源，因?yàn)樵谖靼嘌兰幽抢簫u、阿曼和埃及的駱駝中曾發(fā)現(xiàn)過(guò)MERS-CoV的中和抗體。目前調(diào)查結(jié)果顯示該病毒在人與人之間通過(guò)密切接觸傳播；動(dòng)物與人之間可能為單駝峰到人。

7 SARS-CoV-2(新型冠狀病毒)

2019年12月，不明原因的肺炎在我國(guó)陸續(xù)出現(xiàn)并迅速蔓延，我國(guó)疾控中心當(dāng)即采取公共衛(wèi)生應(yīng)急措施。隨后中國(guó)科學(xué)家排除了SARS-CoV(嚴(yán)重急性呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒)、MERS-CoV(中東呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒)、禽流感以及其他常見(jiàn)呼吸道病毒，并于2020年1月7日短時(shí)間內(nèi)從患者體內(nèi)分離出2019-nCoV并對(duì)其進(jìn)行基因組測(cè)序，結(jié)果顯示2019-nCoV與SARS-CoV具有約70 %相似的遺傳序列[35]。2020年1月12日，世界衛(wèi)生組織正式將造成武漢肺炎疫情的新型冠狀病毒命名為“2019新型冠狀病毒”(2019-nCoV)。2020年2月11日，ICTV(國(guó)際病毒分類(lèi)學(xué)委員會(huì))正式將引發(fā)疾病的新型冠狀病毒命名為“SARS-CoV-2”(嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)冠狀病毒2號(hào))。

SARS-CoV-2是目前人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第七種可感染人類(lèi)的冠狀病毒，于2019年12月在我國(guó)大面積暴發(fā)，流行性強(qiáng)，傳播迅速。冠狀病毒是一個(gè)大的病毒家族，中國(guó)科學(xué)家率先對(duì)SARS-CoV-2基因組進(jìn)行了測(cè)序，并將數(shù)據(jù)提供給全球的研究人員。該病毒屬于β群冠狀病毒，病毒粒子是直徑大約60～140nm的呈圓形或橢圓形的有包膜的顆粒。采用與人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)結(jié)合方式入侵宿主細(xì)胞，感染呼吸系統(tǒng)、胃腸道、睪丸，影響心功能以及肝臟功能。

SARS-CoV-2與嚴(yán)重的SARS-CoV和MERS-CoV感染相似，患者表現(xiàn)出病毒性癥狀，并出現(xiàn)嚴(yán)重的肺炎，包括發(fā)燒、呼吸困難和雙側(cè)肺浸潤(rùn)[36]。就目前調(diào)查結(jié)果SARS-CoV-2潛伏期為1～14 d[37]，病死率約3.1 %(動(dòng)態(tài)變化中)，人群普遍易感，老年人及有基礎(chǔ)疾病者感染病情較重，兒童及嬰幼兒也有發(fā)病?？赏ㄟ^(guò)呼吸道飛沫和接觸傳播，而氣溶膠傳播和母嬰傳播仍有待考證。對(duì)于病毒的可能來(lái)源，根據(jù)Scripps研究所的基因組測(cè)序分析，Andersen等人認(rèn)為SARS-CoV-2最可能的起源遵循兩種可能情況之一。第一，病毒是通過(guò)在非人類(lèi)宿主中自然選擇進(jìn)化到目前的致病狀態(tài)，進(jìn)而跳到人類(lèi)身上。雖然研究人員懷疑蝙蝠是SARS-CoV-2最可能的宿主(因?yàn)槠渑c蝙蝠冠狀病毒非常相似)，但目前還沒(méi)有關(guān)于蝙蝠與人類(lèi)直接傳播的記錄，表明蝙蝠可能是某個(gè)中間宿主而已。另一個(gè)假設(shè)是從動(dòng)物宿主中的非致病性病毒跳到人類(lèi)，然后在人類(lèi)種群中進(jìn)化到當(dāng)前的致病狀態(tài)。例如穿山甲冠狀病毒的RBD結(jié)構(gòu)與SARS-CoV-2非常相似，穿山甲冠狀病毒可能通過(guò)其他中間宿主傳播給人類(lèi)[38]。

綜上所述，冠狀病毒HCoV-229E，HCoV-NL63，HCoV-OC43和HCoV-HKU1感染世界各地的人們，通常會(huì)引起輕度至中度的上呼吸道疾病。SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2會(huì)引起異常嚴(yán)重的呼吸道感染，甚至危及生命，可在人類(lèi)中引起大范圍疫情。研究報(bào)道[39]，人類(lèi)冠狀病毒通常在12月至4月之間循環(huán)傳播并顯示出明顯的冬季季節(jié)性。其中，HCoV-229E，HCoV-OC43和HCoV-NL63在整個(gè)冬季流行(從流感季節(jié)開(kāi)始之前一直持續(xù)到流感季節(jié)結(jié)束)；HCoV-HKU1主要在春夏季節(jié)流行；SARS-CoV和MERS-CoV主要在冬春季節(jié)流行。SARS-CoV-2是一種新型冠狀病毒，目前此病毒的流行病學(xué)尚未完全清楚，仍需進(jìn)一步調(diào)查研究。當(dāng)前，及時(shí)有效的治療措施十分重要，希望在發(fā)揮出已知的藥物療效基礎(chǔ)上能夠篩選出更多有效藥物，以及盡早研發(fā)出特效疫苗和特異性藥物。目前為止，冠狀病毒的流行仍將對(duì)人類(lèi)造成嚴(yán)重的威脅，帶來(lái)巨大的全球健康負(fù)擔(dān)和緊迫的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。對(duì)冠狀病毒流行病學(xué)的監(jiān)測(cè)和對(duì)其流行病學(xué)特征的了解對(duì)于冠狀病毒感染的預(yù)測(cè)、預(yù)防和控制十分重要。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)其全面監(jiān)測(cè)，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)不明原因肺炎的監(jiān)控，以便發(fā)現(xiàn)新型病原體并做好及時(shí)應(yīng)對(duì)措施。