李 想,白萬富,周紅兵,常 虹,石松利,2
(1.包頭醫(yī)學院藥學院,內(nèi)蒙古 包頭 014060;2.包頭醫(yī)學院蒙中藥活性物質(zhì)與功能研究所)
自2019年12月以來,我國武漢市爆發(fā)了嚴重的新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎),世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為“COVID-19”[1]。新冠肺炎具有發(fā)病迅速、傳染性強、傳播速度快、易感人群廣等特點[2],自疫情爆發(fā)以來,我國共有31個省、市、自治區(qū)啟動重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級響應,新冠肺炎被國家衛(wèi)生健康委員會納入乙類傳染病,并采取甲類傳染病的預防、控制措施[3]。截至北京時間3月24日上午11時,約翰斯·霍普金斯大學實時統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,全球新冠肺炎確診病例累計381 293例[4],共有167個國家、地區(qū)發(fā)現(xiàn)確診病例,并且還在不斷持續(xù)上升、擴散,其中意大利、美國、西班牙、德國、伊朗形式最為嚴峻。截至北京時間3月24日12時,我國累計確認病例81 749,累計治愈73 301例,全國多地新增病例清零,全國多地確診患者清零,我們通過2個多月的努力,疫情形勢逐漸趨緩,疫情控制取得了一定的成效,但目前基于國內(nèi)外嚴峻形式,我國依然面臨疫情防控、患者治愈、全面復工復產(chǎn)等巨大挑戰(zhàn)。
疫情爆發(fā)后國家和地方發(fā)布了很多診治方案,包括西醫(yī)方案、中醫(yī)藥方案,其中的中西醫(yī)結(jié)合治療是抗擊疫情的特色和亮點。中醫(yī)將新冠肺炎歸于“瘟疫”范疇,病因是感受“疫戾”之氣,病位在肺并累及脾、胃、大腸,病機以濕、毒、虛、瘀為主要特點。在中醫(yī)藥診治方案中,中藥復方、中成藥、中藥注射液對抗擊新型冠狀病毒肺炎有很好的治療效果,并會發(fā)揮更大的作用。本文對國家和地方官方發(fā)布的西醫(yī)治療、中醫(yī)藥治療及中西醫(yī)結(jié)合治療方案進行闡述,為抗擊新型冠狀病毒肺炎提供參考。
國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[5]中明確患者首先要臥床休息,同時要保證充分的熱量,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,同時還要監(jiān)測患者各種生命體征,包括指氧飽和度、血常規(guī)、尿常規(guī)、C-反應蛋白(CRP)、生化指標(肝酶、心肌酶等)、凝血功能等。
1.1非藥物治療 根據(jù)患者氧飽和度變化,給予有效氧療措施,包括鼻導管、面罩給氧、經(jīng)鼻高流量氧療、無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣。對于嚴重的患者,采用臥位式通氣,若出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征,可給予體外膜肺氧合( ECMO) ;對于病情進展較快、重型和危重型患者,可給予康復者的血漿進行治療;對有高炎癥反應的重危患者,可給予血漿置換、吸附、灌流、血液/血漿濾過等體外血液凈化治療[5]。
1.2藥物治療 在最新的國家新冠肺炎診療法案中,目前還沒有確認有效的抗病毒治療方法,推薦使用抗病毒藥物有α-干擾素;蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋,根據(jù)患者實際情況還可以加用利巴韋林[6];在華中科技大學同濟醫(yī)院專家組修訂《新型冠狀病毒感染的肺炎診療快速指南(第三版)》中指出了若患者有地方性流行病學史或其他感染相關因素經(jīng)驗療法可使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋、膜融合抑制劑阿比多爾[7];3月6日科技部生物中心副主任孫燕榮表實磷酸氯喳已成為新冠肺炎臨床救治藥,目前為止尚未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應[8];還可以使用瑞德西韋、達蘆那韋/考比司他[9]??咕幬镆苊饷つ渴褂煤筒磺‘斒褂?,北京協(xié)和醫(yī)院關于《“新型冠狀病毒感染的肺炎”診療建議方案(V2.0)》中指出,根據(jù)患者臨床和影像學表現(xiàn),經(jīng)驗治療輕癥患者可給予社區(qū)獲得性肺炎抗菌藥物,如二代頭孢或氟喹諾酮類[10];抗炎藥物糖皮質(zhì)激素,例如甲潑尼龍、氫化可的松[9];在《湖南省重型、危重型新型冠狀病毒感染的肺炎治療方案》(試行第一版)介紹當患者發(fā)生嚴重炎癥反應時,可靜脈給予烏司他丁抑制炎癥反應[9]。在國家、各地方發(fā)布的新冠肺炎診療方案中都有提到使用免疫調(diào)節(jié)劑,例如人免疫球蛋白,胸激素(胸腺法新、胸腺肽、胸腺五肽)[11]?!缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案(試行第七版)》[5]中還提到維持腸道微生態(tài)平衡,預防繼發(fā)細菌感染,使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑?!缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案(試行第五版)》[12]中推薦使用血管活性藥物。
2.1新冠肺炎病因病機 基于新冠肺炎致病暴戾、起病急驟、隱匿、起始癥狀溫和、傳變迅速、多生變證,纏綿難愈等特點,中醫(yī)辨病將其歸屬于“瘟疫”范疇[13,14],病因感受“疫戾”之氣[5]。張伯禮、苗青、王玉光等[14-16]認為新冠肺炎病性主要為濕毒,可稱之為“濕毒疫”,病位主要在肺,病機涉及“濕、毒、瘀、閉”;李貝金等[17]認為新冠肺炎病機為疫毒外侵,損傷正氣,病位在肺、脾,病機涉及濕、熱、毒、瘀、虛;仝小林、王永炎、阮永隊、王剛等[18-21]認為新冠肺炎屬“寒濕疫”范疇,病性屬陰病,以傷陽為主線,病位主要在肺,其次正氣虛損繼而累及脾胃,病機特點為毒、燥、濕、寒、虛、瘀;熊繼柏[22]認為新冠肺炎屬“濕熱濁毒”,病位在肺,并累及胃、大腸,按辨證施治為原則進行分期、分型治療。無論是“濕毒疫”、“寒濕疫”還是“濕熱濁毒”,新冠肺炎其病機以濕邪為重點,病位涉及肺、脾、胃、大腸,重在肺。
2.2新冠肺炎中藥復方治療 王傳池、鄭文科、于明坤等[23-25]將國家、各地區(qū)《方案》及中醫(yī)專家的個人見解進行匯總分析發(fā)現(xiàn),截止到2月19日共檢索中醫(yī)藥診治方案33個,包括1個國家方案,32個地區(qū)方案;截止到2月3日,在官方發(fā)布的所用診治方案中,既有單純治療性方案,也有單純預防性方案,還有防治性方案;截止到2月1日(含)共提供預防方藥83種、醫(yī)學觀察期方案8個、臨床治療初期方案31個、臨床治療中期方案22個、重癥期方案17個以及恢復期方案16個。以下將對上述中醫(yī)藥診治方案中的中藥復方進行闡述、分析。
2.2.1清肺排毒湯 根據(jù)新冠肺炎患者臨床救治及療效觀察情況,國家衛(wèi)生健康委員會和國家中醫(yī)藥管理局推薦使用的中藥復方[26],來源于中醫(yī)經(jīng)典方劑麻黃湯、五苓散、射干麻黃湯、橘枳姜湯、小柴胡湯,再經(jīng)現(xiàn)代中醫(yī)大家重新辨證組合演化而來。其組成為麻黃9 g、炙甘草6 g、杏仁9 g、生石膏15-30 g(先煎)、桂枝9 g、澤瀉9 g、豬苓9 g、白術9 g、茯苓15 g、柴胡16 g、黃芩6 g、姜半夏9 g、生姜9 g、紫苑9 g、冬花9 g、射干9 g、細辛6 g、山藥12 g、枳實6 g、陳皮6 g、藿香9 g[27],有解熱清肺、宣暢氣機、化氣利水、辟穢排毒之功[28]。方中的麻黃湯疏表宣肺,清熱平喘,五苓散利水滲濕,解表散邪,將二者巧妙相合, 既祛寒閉又利小便祛濕;射干麻黃湯合橘枳姜湯,即宣肺祛痰行氣又降氣止咳化痰;小柴胡湯中的柴胡和解表里之邪、通利三焦,治寒熱往來的要藥;加之山藥養(yǎng)陰益氣、清補肺脾, 藿香芳香辟穢、化濕護脾胃,諸藥合用適用于新冠肺炎各個時期、各個證型的患者[28,29,30]。清肺排毒湯在湖北以外10省救治確診患者1 100多例, 有效率達90 %以上, 其中一半以上患者1劑就有效果,是一劑速效、特效的方劑[31]。楊思進等[32]對四川省98例新冠肺炎患者服用清肺排毒湯前后臨床效果進行分析,發(fā)現(xiàn)在服用3、6、9 d后,患者實驗室檢查指標正常例數(shù)在不斷增加,在第9 d時達到90 %以上,CT影像結(jié)果顯示肺部好轉(zhuǎn)率也在不斷增加,中醫(yī)證候積分結(jié)果顯示無論顯效率、有效率、痊愈率還是總有效率都在不斷上升,在第9 d時總有效率為92.09 %,其中痊愈率更是達到了41.13 %,這也說明了清肺排毒湯對新冠肺炎患者有很好的臨床效果,不但能顯著改善患者的實驗室檢測異常指標和臨床癥狀,還可以減少患者不良反應情況,有效提高治療效果。吳昊等[33]通過中藥網(wǎng)絡藥理學和分子對接技術探索“清肺排毒湯”抗新冠肺炎作用機制,發(fā)現(xiàn)抗肺炎核心靶點有AKT1 (AKT serine/threonine kinase 1)、IL-6 (interleukin 6)、MAPK8 (mitogen-activated protein kinase 8)、MAPK1 (mitogen-activated protein kinase 1) 和JUN (jun proto-oncogene) 等,分子對接技術顯示清肺排毒湯中藥材部分核心化合物對2019-nCoV的3C類似蛋白酶 (3C-like protease, 3CLpro) 和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2) 蛋白具有一定的親和力,來發(fā)揮治療作用的。許冬玉等[34]通過網(wǎng)絡藥理學研究清肺排毒湯治療新冠肺炎的作用機制,發(fā)現(xiàn)治療新冠肺炎前五個主要活性成分是槲皮素、木犀草素、山奈酚、柚皮素、異鼠李堿;主要是通過調(diào)節(jié)MAPK1、MAPK3、MAPK8、MAPK14、IL-6、RELA、STAT1等靶點,調(diào)控TNF、NF-κB等信號通路來抑制炎癥反應、調(diào)節(jié)免疫功能,減輕肺損傷,保護神經(jīng)功能,從而達到治療目的。
2.2.2連花清瘟膠囊/顆粒 是石家莊以嶺藥業(yè)生產(chǎn)的具有良好廣譜抗病毒作用的中成藥制劑,由經(jīng)典方劑銀翹散和麻杏石甘湯演化而來[35]。其組成為連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草等[36],具清瘟解毒、宣肺瀉熱之功[37]。方中連翹、金銀花、板藍根、紅景天,清熱解毒;炙麻黃宣肺平喘、利水消腫;苦杏仁潤肺化痰,降氣止咳;石膏解肌清熱,大黃清肺泄熱;同時紅景天還能清肺益氣,化痰平喘[36-39]。適用于新冠肺炎醫(yī)學觀察、臨床治療期[40]。彭穎淳[37]收集158例急性上呼吸道病毒感染患者,A組給予連花清瘟膠囊,B組給予利巴韋林分散片,治療7 d后Meta分析發(fā)現(xiàn)A組患者總有效率優(yōu)于B組,而A組臨床癥狀消除時間也低于B組,說明蓮花清瘟膠囊具有很好抗病毒作用,減少患者治療時間,促進患者康復。凌曉穎[41]借助TCMSP、Batman、Swiss Target Prediction等數(shù)據(jù)庫檢索方中藥味的化學成分和作用靶點,發(fā)現(xiàn)其關鍵靶點涉及PTGS2、IL6、CASP3、MAPK1、EGFR、ACE2等,篩選出包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)、Toll樣受體信號通路、JAK-STAT信號通路、T細胞受體信號通路、TNF信號通路等在內(nèi)的166條信號通路,其主要活性成分與新冠肺炎病毒(SARS-CoV-2)的3CL水解酶Mpro、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II(ACE2)有較好結(jié)合能力。
2.2.3藿樸夏苓湯 是一種主治濕熱病邪類疾病的常用湯藥,適用于新冠肺炎早期濕邪郁肺、樞機不利證型的患者,在廣東省中醫(yī)藥治療方案中推薦使用[42]。本方出自《醫(yī)原》, 名見《濕溫時疫治療法》[43]。其組成為藿香、厚樸、半夏、薏苡仁、苦杏仁、茯苓、白豆蔻、豬苓、澤瀉、通草、淡豆豉,有宣通氣機,燥濕利水之功功。方中藿香、白豆蔻芳香化濕,茯苓、薏苡仁、通草、豬苓和澤瀉利水滲濕,半夏、厚樸燥濕化痰,淡豆豉、藿香芳香宣透,苦杏仁宣降肺氣,諸藥合用以芳香燥濕為主,行氣利濕為輔,并兼顧上、中、下三焦[44]。謝銥子等[44]通過網(wǎng)絡藥理學探究藿樸夏苓湯治療新冠肺炎的作用機制,發(fā)現(xiàn)與COVID-19共同作用靶標43個,相關信號通路共有146主要涉及IL-17、NF-κB信號通路等,藿樸夏苓湯可能通過多靶點、多通路從炎癥反應、免疫調(diào)節(jié)、細胞凋亡等方面進行干預,起到治療COVID-19的作用?,F(xiàn)代藥理研究表明藿樸夏苓湯抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB (NF-κB) 通路,發(fā)揮抗炎作用[45,46]。
2.2.4透解祛瘟顆粒 曾用名“肺炎1號”,是廣州市第八人民醫(yī)院申報的醫(yī)療機構(gòu)制劑,對新冠肺炎輕癥患者有很好的療效,能夠明顯改善輕癥患者的臨床癥狀[47],推薦使用。本方出自廣州市第八人民醫(yī)院中醫(yī)科譚行華主任中醫(yī)師臨床經(jīng)驗方。其公開方組成連翹30 g,山慈菇20 g,金銀花15 g,黃芩10 g,大青葉10 g,柴胡5 g,青蒿10 g,蟬蛻10 g,前胡5 g,川貝10 g,浙貝10 g,茯苓30 g,烏梅30 g,玄參10 g,黃芪45 g,太子參15 g[48],有清熱解毒、疏風透表、益氣養(yǎng)陰之功[49],其中公開方中連翹、山慈菇清解疫毒、化痰散結(jié),二者共為君藥;柴胡、青蒿、蟬衣、前胡透熱于外,與金銀花、黃芩清上焦肺衛(wèi)之熱,蒼術芳香避穢,共為臣藥;烏梅生津潤肺、斂肺平喘,先安未受邪之地,黃芪、太子參共用益氣養(yǎng)陰,茯苓、雞內(nèi)金健脾助運,川貝、玄參清化痰熱,諸藥共為佐藥;土鱉蟲理氣通絡為使藥[50]。傅曉霞等[51]對2例普通型新冠肺炎患者服用透解祛瘟顆粒后,發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀較治療前有明顯好轉(zhuǎn),復查胸部CT顯示炎癥吸收,核算檢測陰性,說明透解祛瘟顆粒加減辨證對治療早期新冠肺炎患者有較好療效。
2.2.5藿香正氣方 藿香正氣方是臨床常用的祛濕類復方, 始見于宋《太平惠民和劑局方》[52],有不同劑型,其中丸劑、膠囊劑、水、口服液被國家衛(wèi)健委和多省衛(wèi)健委、機構(gòu)用于醫(yī)學觀察期和臨川治療期使用[36,40,53,54]。其基本組成衛(wèi)藿香、茯苓、大腹皮、紫蘇葉、白芷、橘皮、桔梗、白術、厚樸(姜炙)、生半夏、甘草等,有解表化濕,理氣和中之功[55]。方中藿香辛溫,理氣和中、辟惡止嘔,兼治表里為君;紫蘇葉、白芷為臣藥,輔助君藥解表散寒兼化濕滯;厚樸、大腹皮理氣解表、去濕化滯;半夏、陳皮理氣和胃、降逆止嘔;蒼術、茯苓助脾之運化水濕共為佐藥;甘草益氣和中,調(diào)和諸藥為使藥[56]。鄧燕君等[57]通過網(wǎng)絡藥理學和分子對接技術探究其口服液預防新冠肺炎的活性化合物,發(fā)現(xiàn)藿香正氣口服液中的化合物可能是通過與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 II(ACE2)結(jié)合作用于 PTGS2、HSP90AB1、AR、CAMSAP2 等靶點調(diào)節(jié)多條信號通路,來發(fā)揮對 COVID-19 的防治作用。
3.1清肺排毒湯聯(lián)合克立芝 克力芝是一種復方制劑, 兩種主要成分洛匹那韋、利托那韋均是蛋白酶抑制劑, 是抗病毒藥使用。楊璞葉等[58]闡述對收治一名新冠肺炎患者使用清肺排毒湯聯(lián)合克立芝后,發(fā)現(xiàn)患者體溫、干咳、胸悶、氣短等臨床表現(xiàn)、胸部CT都明顯改善,兩次核酸檢測為陰性,說明此方案中西并重, 優(yōu)勢互補, 標本兼治,不但改變肺部病理過程,還抑制了疾病的進展,值得推廣使用。
3.2透解祛瘟顆粒聯(lián)合阿比多爾 傅曉霞等[59]收集73例新冠肺炎患者,對照組服用阿比多爾,治療組在對照組基礎上口服透解祛瘟顆粒,經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn)治療組患者中醫(yī)證候積分明顯減輕,與對照組比較,治療組淋巴細胞絕對值(LYM)增加、下調(diào)CRP的作用優(yōu)于對照組;在疾病早期,對照組外周血CD4+細胞計數(shù)先上調(diào)后下降,而治療組上調(diào)后較平穩(wěn);總體上治療組CD4+/CD8+上升,對照組下降,說明早期及時使用透解祛瘟顆粒聯(lián)合阿比多爾可以減輕新型冠狀病毒肺炎患者的癥狀,調(diào)控相關T細胞計數(shù)的平衡,能促進患者免疫功能恢復,此方案具有較好的臨床療效。
3.3苦參堿氯化鈉注射液聯(lián)合阿比多爾及克立芝 苦參堿氯化鈉注射液是主要以苦參為主要成分的藥物,苦參堿是從苦參根中得到的一類生物堿,具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤的作用[60~64]。楊明煒等[65]闡述收治40例新冠肺炎患者服用苦參堿氯化鈉注射液聯(lián)合α-干擾素、左氧氟沙星后臨床效果,發(fā)現(xiàn)患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰等臨床癥狀,淋巴細胞絕對值及比值、CRP實驗室數(shù)據(jù),飲食情況明顯好轉(zhuǎn),且服藥后無明顯不良反應出現(xiàn),復查胸部CT顯示網(wǎng)格狀、纖維化等肺病灶吸收好轉(zhuǎn),而多數(shù)患者在使用西藥后核酸檢測并未轉(zhuǎn)陰,但使用苦參堿氯化鈉注射液后均在10 d內(nèi)轉(zhuǎn)陰,說明苦參堿氯化鈉注射液能明顯改善患者的臨床表現(xiàn)、實驗室數(shù)據(jù)及肺部病灶吸收,還能顯著縮短核酸轉(zhuǎn)陰時間,對新冠肺炎具有較好的臨床療效。孫靜等[66]通過實驗探究苦參堿氯化鈉注射液對人冠狀病毒肺炎寒濕疫毒襲肺證小鼠病證結(jié)合模型的治療作用,發(fā)現(xiàn)肺組織中細胞介素-6(IL-6)、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及γ干擾素(IFN-γ)及病毒載量的含量降低,能顯著減輕模型小鼠肺組織病理損傷,并且肺指數(shù)抑制率能達到86.86%,說明苦參堿氯化鈉注射液發(fā)揮治療作用可能與抑制病毒復制、調(diào)節(jié)免疫功能、抑制炎癥因子釋放等有關。
目前研究顯示,新型冠狀病毒與蝙蝠 SARS 樣冠狀病毒( bat-SL-CoVZC45) 同源性達 85 % 以上[5],研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的S蛋白受體結(jié)合域(RBD)與人和蝙蝠血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ(ACE2)受體結(jié)合強烈,使S蛋白的構(gòu)像發(fā)生變化,導致SARS-CoV-2冠狀病毒通過內(nèi)吞作用進入人體細胞然后在細胞中釋放出的RNA直接與宿主的核糖體結(jié)合,翻譯出的病毒復制所需的關鍵蛋白酶,已知3CL水解酶為關鍵蛋白酶之一[67-69]。因此尋求干預ACE2、3CL水解酶介導SARS-Cov-2的有效手段是當前防治新冠肺炎亟待解決的問題[70]。自疫情爆發(fā)以來,我國采取最嚴格、最研究、最空前的防控措施,全國人民共同努力,國家和地方都相應發(fā)布了很多診治方案,包括西藥治療、中醫(yī)藥治療及中西藥結(jié)合治療,取得了很好的效果。我國中醫(yī)藥在疫情防控中是一大亮點,臨床顯示中醫(yī)藥總有效率達90 %以上[71],中醫(yī)藥在與疫病斗爭的幾千年中,積累了豐富的經(jīng)驗,在2003年爆發(fā)的SARS就發(fā)揮了作用,而中成藥在后來的研究中也被證實有抗病毒作用,其中血必凈、生脈注射液、參麥注射液、痰熱清注射液、熱毒寧注射液都參與了重癥患者的治療,而虎杖、山豆根等中藥材中可能含有抗2019-nCoV有效成分,對新冠肺炎有治療作用[72],研究發(fā)現(xiàn)桑葉、蒼術、浙貝母、生姜、金銀花、連翹、草果等7個中藥能作用于SARS-CoV-2的S-蛋白與人體ACE2結(jié)合區(qū)域且具有較高結(jié)合能力,在3月23日國務院召開新聞發(fā)布會上明確清肺排毒方、宣肺敗毒方、化濕敗毒方對新冠肺炎都有很好的療效,越來越多的證據(jù)證實中醫(yī)藥已經(jīng)成為治療新冠肺炎的主力軍。中醫(yī)將新冠肺炎歸于“瘟疫”范疇,病因是感受“疫戾”之氣,病位在肺并累及脾、胃、大腸,病機以濕、毒、虛、瘀為主要特點。在臨床實踐中,還要結(jié)合中西醫(yī)治療的優(yōu)勢,尤其是在重癥患者中,西醫(yī)的生命支持技術,比如呼吸機的使用、血濾、ECMO和水電解質(zhì)平衡等,對危重癥患者的治療是非常重要的手段;而中醫(yī)在改善癥狀、調(diào)節(jié)體質(zhì)狀態(tài)方面具有較好效果,在康復期對患者體能的恢復、促進肺部殘余炎癥吸收也具有顯著優(yōu)勢[73],因此我們要將中西醫(yī)進行有機結(jié)合,揚長補短,降低病亡率,發(fā)揮中醫(yī)藥絕對優(yōu)勢來抗擊這場不見硝煙的戰(zhàn)爭。