肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤臨床特征分析

劉清，幺立萍，謝華紅，楊玉萍，王小娟

肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤(HEHE)是一種罕見的血管源性腫瘤，屬中度或低度惡性腫瘤，惡性程度介于血管瘤和血管內(nèi)皮肉瘤之間。 1984年Ishak等[1]首次報(bào)道肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤，并對32例HEHE的病變特點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)的描述。HEHE臨床表現(xiàn)不典型，影像學(xué)表現(xiàn)多樣，為了進(jìn)一步提高其診治水平， 降低誤診率，現(xiàn)將收集的 HEHE患者 6例進(jìn)行綜合分析，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2010年1月—2018年1月空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院消化內(nèi)科收治肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者6例的臨床資料，均經(jīng)超聲引導(dǎo)下肝占位穿刺活檢病理確診，男4例，女2例，年齡 33～69 歲，中位數(shù) 52.5歲，均無家族史及遺傳病史。

1.2 臨床表現(xiàn) 右上腹痛4例，其中右上腹痛伴全身皮膚黃染、乏力、消瘦1例，腹脹2例。全身皮膚、鞏膜黃染、肝大1例，腹部移動(dòng)性濁音陽性2例，無明顯陽性體征3例。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 6例腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA19-9 均在正常范圍， CA125增高至正常上限4～22倍4例。6例乙肝表面抗原、丙肝抗體均陰性。肝功能異常4例，表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清總膽紅素增高至正常上限1～3倍，以直接膽紅素升高為主，堿性磷酸酶升高至1～4倍，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶升高至1～17倍。腹水檢驗(yàn)為滲出液3例，腹水細(xì)胞病理均未查見瘤細(xì)胞。

1.4 影像學(xué)特點(diǎn) CT 檢查6例：肝臟占位病變?yōu)閱伟l(fā)1例、多發(fā)5例，病灶散在分布于肝臟各段，以肝包膜下分布為主，平掃可見病灶呈圓形、類圓形低密度影，部分病灶邊界欠清晰，相互融合，中心可見更低密度影(見圖1)，中心見小鈣化灶1例；增強(qiáng)掃描，動(dòng)脈期呈輕度或中度環(huán)形強(qiáng)化，部分病例可見瘤內(nèi)血管征(見圖2)，靜脈期及延遲期病灶強(qiáng)化范圍向中心進(jìn)展(見圖3、4)，個(gè)別病例可見棒棒糖征(見圖5)。腹水征4例，伴腹膜及網(wǎng)膜增厚1例，伴門靜脈高壓表現(xiàn)3例。全身PET-CT檢查2例：肝內(nèi)見多發(fā)結(jié)節(jié)影、病灶邊緣呈環(huán)狀葡萄糖代謝輕度增高1例，病灶代謝明顯增高1例(見圖6)，雙肺野散在多發(fā)大小不等的小結(jié)節(jié)影、邊緣清晰、無明顯代謝增高2例，考慮雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。

1.5 病理學(xué)特點(diǎn) 6例均行超聲引導(dǎo)下肝占位穿刺活檢術(shù)。顯微鏡下可見腫瘤細(xì)胞散在浸潤性生長，異型性明顯，似形成血管腔，內(nèi)含單個(gè)紅細(xì)胞，形態(tài)提示上皮樣血管內(nèi)皮瘤。免疫組化：腫瘤細(xì)胞免疫組化表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD31、 CD34 均陽性6例， FⅧ-Rag陽性4例， COX-2陽性2例，6例腫瘤增殖指數(shù) Ki-67 陽性細(xì)胞數(shù)為5%～25%。結(jié)合病理形態(tài)學(xué)和免疫組化均提示HEHE ，其中腹膜穿刺活檢病理亦為HEHE 1例。

1.6 誤診疾病 6例中1例結(jié)合CT及PET-CT考慮HEHE可能；其余5例誤診：臨床初步診斷為肝轉(zhuǎn)移癌3例，膽管細(xì)胞癌1例，原發(fā)性肝癌、肝硬化1例。

1.7 治療與轉(zhuǎn)歸 6例因肝臟多發(fā)病變、腹膜轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝功能異常均未行外科切除手術(shù)或肝移植術(shù)。2例因肝功能異常、腹水量大、全身狀態(tài)差，僅給予對癥治療。采用超聲引導(dǎo)下肝臟多發(fā)腫瘤微波消融術(shù)1例，肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)1例，2例口服沙利度胺片抑制血管生成，同時(shí)免疫組化提示COX-2(+)，給予口服選擇性COX-2抑制劑塞來昔布治療。隨訪日期截止2019年1月，2例臨床癥狀體征明顯，僅給予對癥治療的患者預(yù)后差，最終因肝功能衰竭死亡，生存期0.5～1年； 5～8年內(nèi)帶瘤生存4例。

2 討 論

上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤最早于 1982 年由Treska等[2]首先描述并正式命名。其多發(fā)生于軟組織、肺、骨、腦和小腸等臟器，原發(fā)于肝臟的非常罕見，發(fā)病率為1/10萬[3-4]。

HEHE病因及發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，無慢性肝病的基礎(chǔ)，故不同于其他性質(zhì)的肝臟腫瘤。HEHE生長較緩慢，轉(zhuǎn)移率相對較低，其總體發(fā)生率為27%～45%，最常見出現(xiàn)在肺部(81%)[4]，其他可有區(qū)域淋巴結(jié)(15.8%)、骨(9%)和脾臟(4．9%)轉(zhuǎn)移[5]。本組HEHE病例首次發(fā)病時(shí)1例伴腹膜轉(zhuǎn)移，2例伴肺轉(zhuǎn)移。

HEHE臨床表現(xiàn)缺乏特異性，大部分以反復(fù)上腹部疼痛就診，其他還包括惡心、食欲減退、發(fā)熱、乏力、黃疸和門脈高壓等癥狀，部分可無癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查部分可見不同程度肝功能損害，可有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清膽紅素、堿性磷酸酶、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶不同程度增高，腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA 和CA19-9均在正常范圍之內(nèi)。

HEHE影像學(xué)表現(xiàn)有一定特征性，CT平掃多表現(xiàn)為多發(fā)、大小不等的低密度灶，病灶中心為更低密度，呈“暈環(huán)征”，邊界不清晰，病灶可以融合成巨塊狀，中央富血管[6]。多分布于肝外周區(qū)域，延伸到肝包膜。由于腫瘤的纖維基質(zhì)成分可在周圍肝實(shí)質(zhì)中產(chǎn)生一種纖維收縮性反應(yīng)，使肝包膜皺縮，影像上表現(xiàn)為較為少見的“包膜回縮征”。部分患者伴有多發(fā)性小鈣化灶。CT增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為由邊緣區(qū)開始明顯強(qiáng)化，以周邊強(qiáng)化為主，延遲后腫瘤內(nèi)部可有造影劑進(jìn)入，而中心更低密度區(qū)無強(qiáng)化或無明顯強(qiáng)化，類似肝臟轉(zhuǎn)移瘤的表現(xiàn)。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為類似血管瘤的“早出晚歸” 和“向心性強(qiáng)化”的模式[7]。Lauffer等[8]于1996年總結(jié)4例HEHE表現(xiàn)，首次描述了“棒棒糖”征象，其表現(xiàn)為肝內(nèi)肝靜脈或門靜脈主干或分支逐漸變細(xì)伸向低密度的結(jié)節(jié)或腫塊，止于病灶的邊緣，形成類似棒棒糖的征象。其形成的病理學(xué)基礎(chǔ)為瘤細(xì)胞浸潤肝竇及門靜脈系統(tǒng)，圍繞肝靜脈、門靜脈及小靜脈生長，并可使其狹窄閉塞，是腫瘤侵犯血管的晚期表現(xiàn)[9]。早期病灶包繞血管尚未使管腔完全阻塞，增強(qiáng)掃描特別是門脈期可見病灶內(nèi)有靜脈小分支穿行其中，稱為“瘤內(nèi)血管征”[10]。“棒棒糖征”與肝細(xì)胞肝癌引起的靜脈癌栓不同，而類似于血管血栓形成的組織學(xué)表現(xiàn)。

HEHE的CT表現(xiàn)為非特異性，多發(fā)型HEHE易被誤診為轉(zhuǎn)移瘤、血管瘤、血管肉瘤，單發(fā)型 HEHE易被誤診為血管肉瘤、膽管細(xì)胞癌。患者有以下特殊表現(xiàn)需考慮HEHE的可能：中青年患者，肝內(nèi)彌漫性多發(fā)病灶，但臨床癥狀體征較少，病程進(jìn)展緩慢，實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能可有不同程度改變，腫瘤標(biāo)志物多正常，影像學(xué)提示較大并緩慢增長的病灶，多位于外周，注射造影劑后呈外周強(qiáng)化，有病灶融合趨勢，有“暈環(huán)征”或“靶征”“棒棒糖征”、腫瘤內(nèi)鈣化、“包膜回縮征”、正常肝臟組織代償性增生、門脈高壓表現(xiàn)和脾腫大等[11-12]。

正電子核素氟(18F)標(biāo)記的脫氧葡萄糖—正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(18F-FDG PET/CT)對于評估HEHE肝內(nèi)病變鑒別診斷、全身轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)有重要作用[13-14]。本組2例PET/CT可見肝內(nèi)多個(gè)分散的葡萄糖代謝輕度增高或明顯增高病灶，余器官形態(tài)及代謝均未見異常，患者無肝炎、肝硬化背景，AFP正常，考慮原發(fā)肝臟惡性腫瘤，HEHE可能性大，雙肺野散在多發(fā)大小不等的小結(jié)節(jié)影，邊緣清晰，無明顯代謝增高，考慮雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。

HEHE通過臨床癥狀、體征、影像學(xué)診斷都極為困難，最終明確診斷主要依賴于組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)。具有細(xì)胞內(nèi)血管腔的上皮樣瘤細(xì)胞并呈血管內(nèi)皮標(biāo)志物染色陽性是 HEHE病理診斷的2個(gè)重要特征。HEHE需與以下疾病鑒別。(1)肝血管瘤：肝血管瘤一般無癥狀，腫瘤標(biāo)志物正常，影像學(xué)檢查無肝外表現(xiàn)，CT無肝周邊區(qū)域分布的特點(diǎn)，且不會(huì)相互融合，無肝 “包膜回縮征”。一般動(dòng)脈期明顯周邊強(qiáng)化，與同層主動(dòng)脈密度一致，隨時(shí)間推移向中心擴(kuò)展，延遲掃描后病灶部分或完全呈等信號/密度。而 HEHE一般動(dòng)脈期輕至中度強(qiáng)化，延遲后腫瘤實(shí)質(zhì)部分無明顯對比劑進(jìn)入或始終未能填滿整個(gè)病灶[15]。(2)肝轉(zhuǎn)移瘤：臨床多有原發(fā)惡性腫瘤的癥狀、體征，可有腫瘤標(biāo)志物如 AFP、CEA、CA19-9 等異常升高，影像學(xué)可見肝外原發(fā)腫瘤表現(xiàn)，CT可見“牛眼征”，但極易與 HEHE 的“暈環(huán)征”相混淆，若無明確原發(fā)腫瘤病史時(shí)，“暈環(huán)征”如果合并有“包膜皺縮征”“棒棒糖征”或“瘤內(nèi)血管征”則應(yīng)首先考慮 HEHE[16]。(3)膽管細(xì)胞癌：臨床可有上腹部不適、腹痛、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)，CA19-9多增高，CT可見不同程度的肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張、膽囊增大、擴(kuò)張的膽管突然中斷，可見塊狀影。(4)肝血管肉瘤：血管肉瘤惡性程度很高，病程進(jìn)展較快，常有明顯惡性表現(xiàn)的臨床體征，腫瘤容易變性，內(nèi)部易有出血、壞死和囊變，CT密度多混雜，且多為單發(fā)較大病灶伴周圍多發(fā)小子灶[6]。免疫組織化學(xué)具有內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，以 CD34、CD31、FⅧ-RAg 陽性率最高[17-18]。本研究6例中CD34、CD31全部陽性，4例FⅧ-RAg陽性，癌細(xì)胞(包括印戒細(xì)胞)CD34、Vimentin 和FⅧ-RAg均呈陰性，可資鑒別。

HEHE的治療方法很多，通常有肝切除、肝移植、肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)、化療、放療、抑制腫瘤血管生成[19-20]。本病罕見，目前尚沒有被普遍接受的治療方案。肝切除是可切除的肝內(nèi)病變患者的首選治療[19]，因具有多中心性起源及多結(jié)節(jié)性生長的特點(diǎn)，一些患者因而喪失手術(shù)切除機(jī)會(huì)。有研究提示肝移植是最常見的治療方案，肝外累及不是肝移植的絕對禁忌證。Mehrabi等[21]報(bào)道肝移植(101例)、肝切除(22例)、放化療(6例)和院外隨訪監(jiān)測(70例)的5年生存率分別為54.5%、 75%、30%和4.5%。HEHE的治療方案選擇必須個(gè)體化，病灶的進(jìn)展速度、癥狀的嚴(yán)重程度，以及對其他治療方法的反應(yīng)對決定治療方案有重要的作用。

綜上所述，HEHE是一種罕見病，臨床癥狀多樣，雖然影像學(xué)表現(xiàn)有一定特征性，但仍難以鑒別，最終需病理學(xué)確診。目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，應(yīng)根據(jù)患者的情況、治療反應(yīng)、病理表現(xiàn)等進(jìn)行個(gè)體化、綜合治療。