44例肺泡蛋白沉積癥患者臨床特征與血清腫瘤標(biāo)志物及乳酸脫氫酶相關(guān)性分析

潘綿鸞 唐姝丹 曾文 邱曄 何志義 鄧靜敏 張建全

1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,南寧530021；2中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,深圳518033

肺泡蛋白沉積癥 (pulmonary alveolar proteinosis,PAP)是一類由終末氣道和肺泡腔內(nèi)表面活性蛋白異常積聚引起的呼吸功能障礙的罕見疾病。目前對(duì)于PAP預(yù)后及臨床療效判斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。臨床上觀察發(fā)現(xiàn),部分PAP 患者伴隨多項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen,CEA ) 及 乳 酸 脫 氫 酶 (lactate dehydrogenase,LDH)等異常升高,而這些血清學(xué)指標(biāo)與PAP 患者的臨床特征、病情發(fā)展、預(yù)后等是否有一定的相關(guān)性值得探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011年4月至2018年5月收治的經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢過(guò)碘酸雪夫染色確診的PAP患者44例,本研究納入的患者均排除先天性及繼發(fā)于感染、藥物、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等因素。本研究通過(guò)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查[倫審2020 (KY-E-073)]。

1.2 PAP疾病嚴(yán)重程度評(píng)分 PAP患者疾病嚴(yán)重程度評(píng)分 (disease severity score,DSS)參考Inoue等[1]建議的方法：1 分為無(wú)癥狀、PaO2≥70 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)；2 分 為 有 癥狀、PaO2≥70 mm Hg；3分為60 mm Hg≤PaO2＜70 mm Hg；4分為50 mm Hg≤PaO2＜60 mm Hg；5分為Pa O2＜50 mm Hg。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件,正態(tài)分布數(shù)據(jù)以x-±s表示,組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),相關(guān)性分析采用Pearson分析。偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以M(QR)表示,組間比較用秩和檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 本研究共44例PAP 患者,其中男32 例,女12 例；年齡 (46.8±8.1)歲,年齡范圍為30～65歲；病程7.5 (21.7)個(gè)月。其中28例有吸煙史,10例有粉塵接觸史,1例有長(zhǎng)期農(nóng)藥接觸史,1 例有噴漆接觸史。確診前有23例誤診為肺炎,曾行抗感染治療；5例誤診為間質(zhì)性肺病,以糖皮質(zhì)激素治療；4 例誤診為肺結(jié)核,給予抗結(jié)核治療。

2.2 臨床表現(xiàn) 44例患者中咳嗽36例,活動(dòng)后氣促30例,咳痰24例,胸悶、胸痛8例,發(fā)熱2例,咯血1例,體質(zhì)量減輕10例。肺部聽診濕性啰音18例,Velcro啰音7例,呼吸音增強(qiáng)17例,呼吸音減弱7例。杵狀指 (趾)4 例,紫紺1 例,其余11例查體無(wú)異常。

2.3 血清學(xué)指標(biāo) 44 例PAP 患者LDH 為(332.75±98.31)U/L,其中37 例LDH 水平升高；血清CEA 為9.74 (9.59)μg/L,其中35 例(81.4%)CEA 水平升高；細(xì)胞角蛋白19 片段21-1 (cytokeratin fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)為12.13 (12.47)μg/L,其中36例CYFRA21-1水平升高；神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE) 為 24.33(12.30)μg/L,其 中23 例 NSE 水 平 升 高；CA12-5為12.70 (10.27)U/ml,其中3例CA12-5水平升高；CA15-3為64.35 (82.94)U/ml,其中15 例 CA15-3 水 平 升 高；CA19-9 為15.86(20.90)U/ml,其中2例CA19-9水平升高。

2.4 血?dú)夥治觥⒎喂δ芎图膊?yán)重程度評(píng)分 31例患者靜息未吸氧的情況下進(jìn)行血?dú)夥治?28例有不同程度的低氧血癥,PaO2為 (65.01±12.40)mm Hg,其中9例Ⅰ型呼吸衰竭。DSS為3.0 (2.0)。23例行肺功能檢查,21例呈不同程度的彌散功能障礙,肺一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比為(53.07±17.11)%；13例呈不同程度的限制性通氣功能障礙,肺總量占預(yù)計(jì)值百分比為(67.57±13.44)%,肺活量占預(yù)計(jì)值百分比為(78.04±12.59)% (圖1)。

2.5 胸部影像學(xué)表現(xiàn) 42例患者進(jìn)行胸部CT 或高分辨CT 檢查,均表現(xiàn)為肺部彌漫性病變,鋪路石征11例,地圖征17 例,支氣管充氣征11 例,縱隔腫大淋巴結(jié)影10例。具有2種以上胸部影像學(xué)特征12例。

2.6 血清學(xué)指標(biāo)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性

2.6.1 LDH 與血?dú)夥治觥⒎喂δ艿南嚓P(guān)性 LDH 與PaO2、SaO2、肺一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比呈負(fù)相關(guān) (r= -0.504、-0.490、-0.542,P值均＜0.05),見圖2。LDH 與PaCO2、FVC、第一秒用力呼氣容積不相關(guān) (P值均＞0.05)。

圖1 23例患者肺功能彌散功能損害嚴(yán)重程度分級(jí)

2.6.2 血清腫瘤標(biāo)志物與血?dú)夥治?、肺功能、LDH 的相關(guān)性 血清CEA 水平與PaO2、SaO2及肺一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比均呈負(fù)相關(guān)(r= -0.591、-0.478、-0.421,P值 均＜0.05)。血清CYFRA21-1、CA15-3 與PaO2呈負(fù)相關(guān) (r=-0.680、-0.523,P值均＜0.05)。血清CEA、CYFRA21-1、CA15-3與LDH 呈正相關(guān)(r=0.556、0.574、0.534,P值均＜0.05),見圖3。血清CYFRA21-1及CA15-3與FVC、肺一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比無(wú)相關(guān)性 (P值均＞0.05)。NSE、CA12-5、CA19-9 與血?dú)夥治黾胺喂δ苤笜?biāo)均無(wú)相關(guān)性(P值均＞0.05)。

2.6.3 DSS與各血清學(xué)指標(biāo)相關(guān)性分析 DSS與LDH、CEA、CYFRA21-1、CA15-3呈正相關(guān)(r=0.389、0.409、0.604、0.490,P值均＜0.05),與NSE、CA12-5、CA19-9 無(wú)相關(guān)性 (P值均＞0.05)。

圖2 肺泡蛋白沉積癥患者LDH 與血?dú)夥治觥⒎喂δ艿南嚓P(guān)性 A：LDH 與PaO2 的相關(guān)性；B：LDH 與SaO2 的相關(guān)性；C：LDH與DL CO%pred的相關(guān)性

2.7 治療及療效 27例PAP 患者進(jìn)行了1次或多次全身麻醉下肺泡灌洗術(shù) (whole lung lavage,WLL),17例患者因各種因素未灌洗?；颊咝g(shù)后PaO2、DSS有顯著性改善 (t=-2.342、2.668,P值均＜0.05)。患者術(shù)后血清LDH、CEA、NSE顯著低于術(shù)前 (t=2.321,Z=-2.197,t=4.605,P值均＜0.05),但CYFRA21-1灌洗前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (Z=-0.943,P值＞0.05),見圖4。因本研究為回顧性分析,WLL 術(shù)后部分血清學(xué)指標(biāo)未完善。

3 討論

圖3 肺泡蛋白沉積癥患者血清腫瘤標(biāo)志物與血?dú)夥治觥⒎喂δ?、LDH 的相關(guān)性 A：CEA 與PaO2 的相關(guān)性；B：CEA 與SaO2的相關(guān)性；C：CEA 與DL CO%pred的相關(guān)性；D：CYFRA21-1 與PaO2 的相關(guān)性；E：CA15-3 與PaO2 的相關(guān)性；F：CEA 與LDH 的相關(guān)性；G：CYFRA21-1與LDH 的相關(guān)性；H：CA15-3與LDH 的相關(guān)性

圖4 肺泡蛋白沉積癥患者全身麻醉下肺泡灌洗術(shù)前后結(jié)果比較 A：手術(shù)前后PaO2 水平比較；B：手術(shù)前后DSS水平比較；C：手術(shù)前后LDH 水平比較；D：手術(shù)前后CEA 水平比較；E：手術(shù)前后NSE水平比較；F：手術(shù)前后CYFRA21-1水平比較

PAP是彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病,以肺泡腔內(nèi)和終末支氣管內(nèi)充滿富磷脂蛋白為特征,導(dǎo)致氣體交換障礙引起進(jìn)行性呼吸困難,臨床表現(xiàn)缺乏特異性。肺部CT 易誤診為肺炎、結(jié)核和肺間質(zhì)性疾病等。韓國(guó)一項(xiàng)歷時(shí)超過(guò)20年的回顧性分析發(fā)現(xiàn),有粉塵暴露史和吸煙的患者,吸煙總暴露劑量與PAP的嚴(yán)重程度相關(guān)[2]。一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),70例PAP患者中,有54%的患者有吸煙或粉塵暴露史[3]。本研究中有近90.9%的患者有吸煙或粉塵職業(yè)暴露史,提示煙草煙霧及粉塵可能在PAP的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道,部分血清腫瘤標(biāo)志物水平在PAP患者中升高,特別是較為特異的血清學(xué)指標(biāo) (如CEA、CYFRA21-1、NSE)也明顯升高,導(dǎo)致臨床常誤認(rèn)為PAP 繼發(fā)于肺癌、消化道腫瘤等[4-5]。本研究回顧性分析近7年到廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的44 例PAP患者的臨床特點(diǎn),幾乎所有患者均伴有一種或多種血清腫瘤標(biāo)志物升高,但無(wú)合并惡性腫瘤。這些血清腫瘤標(biāo)志物在PAP 患者中的升高的價(jià)值尚未闡明。深入分析這些血清學(xué)指標(biāo)與疾病的關(guān)系,對(duì)研究PAP 的發(fā)病機(jī)制、臨床嚴(yán)重程度、預(yù)后的判斷有重要意義。

目前血清腫瘤標(biāo)志物升高在PAP 中的作用尚未明了。有文獻(xiàn)表明,CEA 可以反映疾病的嚴(yán)重程度并可以預(yù)測(cè)WLL 的療效[4-6]。有研究表明,在肺部非惡性疾病中,血清CYFRA21-1升高是由于上皮損傷及其在上皮中的生成增加所致[7]。血清CYFRA21-1升高,是診斷PAP 并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)敏感指標(biāo),可以作為預(yù)測(cè)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (granulocytemacrophage colony stimulating factor,GM-CSF)療效的觀察指標(biāo)[7]。本研究表明PAP 患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE、CA15-3水平升高,其中血清CEA 水平與PaO2、SaO2、肺一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比呈負(fù)相關(guān),CYFRA21-1 與PaO2呈負(fù)相關(guān),CEA及CYFRA21-1 與DSS 呈正相關(guān),進(jìn)一步證實(shí)CEA 和CYFRA21-1可以作為反映疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo),尤其是CEA 在WLL 術(shù)后顯著下降,提示與預(yù)后有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn),NSE 與血?dú)夥治鲋笜?biāo)、DSS無(wú)相關(guān)。雖然NSE 在手術(shù)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,有可能是病例數(shù)較少產(chǎn)生誤差所致。因此,其是否可以作為評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度指標(biāo),有待進(jìn)一步研究。目前尚未有血清CA15-3與PAP的嚴(yán)重程度相關(guān)報(bào)道,本研究證實(shí)CA15-3與PaO2呈負(fù)相關(guān),與DSS呈正相關(guān),值得進(jìn)一步觀察研究。有研究表明,支氣管肺泡灌洗液中的CA19-9水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[8],但在本研究中并未發(fā)現(xiàn)血清CA19-9與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。因此,血清腫瘤標(biāo)志物如CEA、CYFRA21-1 可以反映PAP的嚴(yán)重程度,甚至可作為PAP的診斷和鑒別診斷的有用線索。血清LDH 升高常見于全身炎癥性疾病。本研究中,有84.1%的患者血清LDH 升高,且12例患者在WLL 術(shù)后下降,并與血清CEA、CYFRA21-1、CA15-3相關(guān),且LDH 與DSS呈正相關(guān),提示LDH 在PAP 的病情嚴(yán)重程度與預(yù)后方面有重要的參考意義,與此前的研究結(jié)果一致[5,9]。血清腫瘤標(biāo)志物及LDH 與PAP患者病情評(píng)價(jià)及療效觀察方面有一定價(jià)值,建議建立多個(gè)指標(biāo)評(píng)價(jià)體系,可能更準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)疾病的嚴(yán)重程度,預(yù)測(cè)預(yù)后。

目前關(guān)于PAP患者中血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)升高的機(jī)制尚不清楚,對(duì)肺活檢標(biāo)本的免疫組織化學(xué)研究表明,CEA、CYFRA21-1、NSE 定位于呼吸性細(xì)支氣管和肺泡的上皮細(xì)胞,尤其是在Ⅱ型肺泡細(xì)胞中表達(dá)增加。Ⅱ型肺泡細(xì)胞的增殖和功能障礙是PAP的病理特征之一,這提示PAP中腫瘤標(biāo)志物的升高可能是由于Ⅱ型肺泡細(xì)胞增殖和功能失調(diào)所致[10]。血清腫瘤標(biāo)志物是否參與PAP的發(fā)病機(jī)制、在疾病發(fā)展中起何作用,需要深入研究。血清CEA 水平在PAP 和肺癌中都可能升高,這導(dǎo)致CEA 作為診斷肺癌的特異性腫瘤標(biāo)志物需要慎重。PAP患者血清或者肺泡灌洗液中CEA 的持續(xù)升高需要高度懷疑隱匿性惡性腫瘤,要結(jié)合相關(guān)的檢查,盡早排除惡性腫瘤[11]。肺癌患者大多發(fā)現(xiàn)伴有肺泡巨噬細(xì)胞的功能障礙,可以與PAP同時(shí)發(fā)生[12],也可以發(fā)生PAP數(shù)年以后確診為肺癌,故PAP是否會(huì)隨著病程的發(fā)展而演變?yōu)榉伟?建議臨床上長(zhǎng)期隨訪。

WLL 被認(rèn)為是PAP 最有效和首選的治療方案[13]。本研究中,有61.4%的患者進(jìn)行了WLL,且術(shù)后患者PaO2和DSS 顯著改善,臨床指征好轉(zhuǎn)。此外,皮下或霧化吸入GM-CSF、利妥昔單抗、血漿置換和肺移植等用于治療PAP也有報(bào)道。

PAP的病因并不完全清楚,可能與吸煙或粉塵等顆粒刺激肺泡巨噬細(xì)胞誘發(fā)自身免疫有關(guān)。而同時(shí)伴有血清腫瘤標(biāo)志物的升高,是否參與了肺泡蛋白沉積癥的發(fā)生、發(fā)展,或者說(shuō)是誘發(fā)PAP 的一種因素,仍需進(jìn)行基礎(chǔ)研究。血清腫瘤標(biāo)志物與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān),在臨床上動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)這些指標(biāo),建立一個(gè)多因素指標(biāo)模型可評(píng)估PAP患者的病情嚴(yán)重程度以及治療效果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突