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    關于《中國藥典》2020 年版四部貼劑規(guī)格中引入釋藥速率概念的介紹與淺析

    2020-09-12 02:32:20宋宗華劉玉玲
    藥學與臨床研究 2020年4期
    關鍵詞:中國藥典釋藥貼劑

    尚 悅,宋宗華*,劉玉玲

    1 國家藥典委員會,北京 100061;2 中國醫(yī)學科學院藥物研究所,北京100051

    藥典是一個國家或地區(qū)用于控制藥品質(zhì)量的法典。在歷時五年后,2020 年版《中國藥典》編制工作已順利完成,并已出版。在該藥典四部制劑通則具體的增修訂過程中,貼劑作為重大修訂的劑型之一,除在定義、分類、檢查方法中有所修訂外,制劑專業(yè)委員會專家還充分綜合考慮透皮貼劑的特點與未來發(fā)展趨勢,將“釋藥速率”概念引入本版藥典之中,即修改為“除另有規(guī)定外,貼劑應在標簽和/或說明書中注明每貼所含藥物劑量、總的作用時間及藥物釋放的有效面積。透皮貼劑應在標簽和/或說明書中注明貼劑總的作用時間及釋藥速率,每貼所含藥物劑量及藥物釋放的有效面積;當無法標注釋藥速率時,應標明每貼所含藥物劑量、總的作用時間及藥物釋放的有效面積?!盵1]本文中將針對該增修訂內(nèi)容做一介紹及分析,旨在進一步使廣大《中國藥典》的使用者更好的理解和執(zhí)行2020 版藥典。

    1 基于透皮貼劑的定義及特點的考量

    1.1 透皮貼劑的定義

    貼劑系指原料藥物與適宜的材料制成的、供貼敷在皮膚上的,可產(chǎn)生全身性或局部作用的一種薄片狀柔性制劑。其中用于完整皮膚表面,能將藥物輸送透過皮膚進入血液循環(huán)系統(tǒng)起到全身作用的貼劑稱為透皮貼劑[1]。2020 年版《中國藥典》四部貼劑的內(nèi)容中就新增了:其釋放速度受到藥物濃度影響[1]。

    1.2 透皮貼劑的特點

    與常規(guī)注射劑或口服制劑相比,透皮貼劑具有諸多優(yōu)點:①能夠長時間持續(xù)釋放藥物,避免肝臟的首過效應和藥物在胃腸道的降解,減少消化道和肝臟的負擔;②維持血藥濃度恒定,減少血藥濃度過高引起的毒副作用;③可減少給藥次數(shù),并可隨時按治療要求給藥與終止用藥;④給藥方式簡單、方便,適用于睡著的、無反應的或者不能吞咽患者的用藥;⑤可以幫助患者堅持藥物治療,方便自我管理,改善其適應性和依從性[2]。

    同時,透皮貼劑也存在著使用風險。由于透皮貼劑所含的藥物通常不能完全釋放出來,為了保證透皮貼劑的活性成分在使用期間達到預期的釋藥速率,確保治療有效性,每貼所載的藥物量往往要高于進入人體的量、在規(guī)定的使用時間后,丟棄的透皮貼片中通常會有初始藥物總量10%~95%的殘留[3],這勢必會對社會和環(huán)境產(chǎn)生較高的安全隱患,尤其是涉及精麻類特殊活性成分時,還存在濫用的風險。

    因此,隨著科學的不斷進步和安全意識的不斷加強,逐步引發(fā)了對貼劑理念和“規(guī)格表述方式”的思考與變革。藥品質(zhì)量控制由終端逐步向生產(chǎn)過程和源頭控制延伸,將風險控制關口前移,全面保障藥品的質(zhì)量,已必將成為藥典發(fā)展的趨勢與風向標。

    2 基于各國藥典中關于透皮貼劑規(guī)格描述現(xiàn)狀的考量

    2.1 美國藥典

    《美國藥典》42 版通則中指出,釋藥系統(tǒng)的釋藥量以特定時間段內(nèi)從釋藥系統(tǒng)釋放出的藥物量或者制劑中藥物濃度表示。各論中可樂定透皮貼劑及雌二醇透皮貼劑明確要求在說明書中提供使用期間的釋放速率(mg/天)和載藥量[4]。

    2.2 歐洲藥典

    《歐洲藥典》9.8 版通則中未明確給出透皮貼劑規(guī)格標示的要求,但要求說明書中應體現(xiàn)藥物在特定時間內(nèi)的釋放量(即釋藥速率)、載藥量、藥物釋放的有效面積。各論中無具體貼劑品種[5]。

    2.3 英國藥典

    《英國藥典》2019 年版通則中未明確給出透皮貼劑規(guī)格標示的要求,但要求說明書中應體現(xiàn)藥物在特定時間內(nèi)的釋放量(即釋藥速率)、載藥量、藥物釋放的有效面積。各論中的透皮貼劑,除雌二醇透皮貼劑要求說明書中標明活性成分的量以雌二醇當量數(shù)表示外,其余未作描述[6]。

    由上可知,透皮貼劑作為較新的劑型,不同產(chǎn)品質(zhì)量控制方法差異較大,目前以各家企業(yè)自行擬定的質(zhì)量控制標準為主,各國藥典收載的品種較少。但是對于規(guī)格的描述,歐美國家較為統(tǒng)一,即采用釋藥速率標示。因此,緊跟國際藥品標準發(fā)展的趨勢,兼顧我國藥品生產(chǎn)的實際,通過逐步一致,完善貼劑的有效性、可及性,并進一步強化了藥典對藥品質(zhì)量控制的導向作用。

    3 基于透皮貼劑規(guī)格標示現(xiàn)狀的考量

    3.1 我國透皮貼劑規(guī)格標示方式的現(xiàn)狀

    規(guī)格通常反映某一制劑使用后進入人體的藥物量。根據(jù)2020 年版《中國藥典》四部凡例規(guī)定,制劑的規(guī)格一般指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量(或效價)或含量(%)或裝量[1]。但根據(jù)透皮貼劑的特點,其規(guī)格標示、技術研究要求等方面,是不同于其他劑型的制劑。

    我國目前沒有透皮貼劑規(guī)格的明確定義要求,國內(nèi)已上市透皮貼劑的規(guī)格標示方式不統(tǒng)一。2020 版《中國藥典》二部各論中收載了兩個透皮貼劑:雌二醇緩釋貼片,規(guī)格為2.5 mg(4.0 cm×2.6 cm);吲哚美辛貼片,規(guī)格為7.2 cm×7.2 cm,含吲哚美辛12.5 mg。兩貼劑均標注了貼片面積和載藥量,未標注特定時間內(nèi)釋藥量[7]。國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)已批準的透皮貼劑品種13 個[8],而這些品種規(guī)格標示方式混亂,多以總載藥量、以貼片面積、以釋放速率作為規(guī)格,或取其中兩者作為規(guī)格等多種標示方式,同一品種、不同廠家的規(guī)格標示也不盡相同(見表1)。

    表1 《中國藥典》及國家藥品標準中透皮貼劑規(guī)格的描述

    3.2 歐美透皮貼劑規(guī)格標示方式的現(xiàn)狀

    由于透皮貼劑的釋放量即為貼劑中載藥總量減去殘留藥物的量,是藥物實際被體內(nèi)吸收的量,與藥物有效性和安全性直接相關。因此,F(xiàn)DA、EMA 指南規(guī)定透皮貼劑的規(guī)格為單位時間內(nèi)活性成分的體內(nèi)釋放量(釋藥速率),要求“透皮給藥系統(tǒng)仿制藥的釋藥速率應與參比制劑相同”,并鼓勵開發(fā)更小的載藥量(仿制藥殘留活性成分的量不應大于參比制劑)和更小的貼片面積的仿制藥,以降低使用后的貼片中殘留活性物質(zhì)的危害[3,9,10]。

    以中、美、歐盟均生產(chǎn)的3 個品種為例[8,11,12],可以看出歐美國家上市的透皮貼劑規(guī)格均以釋藥速率標示(見表2)。

    綜上,采用科學的、基于風險的方法,將使用后的貼片中的殘留藥物量降至盡可能低的水平,成為透皮貼劑業(yè)界發(fā)展的共識。以“釋藥速率(單位時間向體內(nèi)釋放活性成分的總量)”對透皮貼劑進行規(guī)格表述,更為準確合理,且能夠更加有效地指導醫(yī)生和患者的臨床用藥。

    4 基于對透皮貼劑監(jiān)管角度的考量

    我國已上市透皮貼劑的規(guī)格標示方式較為混亂,對透皮貼劑規(guī)格無定義、標示方式不統(tǒng)一,長期以來,會給監(jiān)管部門帶來以下困難和屏障:一是透皮貼劑仿制藥的釋藥速率與參比制劑相同,其載藥量和/或貼片面積與參比制劑有可能不同,從而導致不同的進口原研品種國內(nèi)規(guī)格標示混亂。二是對于我國已有仿制藥的品種,在開展一致性評價時,將遇到無法找到合適參比制劑的問題,不利于我國仿制藥的發(fā)展。三是對于新的進口原研仿制藥的品種,按照仿制藥應與參比制劑規(guī)格一致的要求,國內(nèi)仿制藥企業(yè)必須做到規(guī)格一致,在目前全球范圍同步研發(fā)與注冊、生產(chǎn)與流通逐漸形成的今天,極有可能增加不必要的技術障礙。

    因此,為了解決這些問題,有必要明確和統(tǒng)一透皮貼劑的規(guī)格,以便更好地體現(xiàn)藥典標準對產(chǎn)業(yè)的引領作用,引導企業(yè)逐步尋求提高藥品質(zhì)量的突破口,力爭使我國藥品的質(zhì)量指標和生產(chǎn)工藝與國際的先進水平保持一致。

    表2 3 種在美國、歐洲和中國均有生產(chǎn)的透皮貼劑的規(guī)格標示

    5 討論與小結(jié)

    在《中國藥典》2020 年版貼劑增修訂中,雖然透皮貼劑規(guī)格中增加了“釋藥速率”的概念,但表述中使用了“和/或”,并對無法標注釋藥速率時的透皮貼劑同時進行了描述。因此,此次對透皮貼劑規(guī)格的增修訂僅為導向性要求,并非強制項。此修改的目的是,在緊跟國際藥典標準發(fā)展趨勢的同時,也可以兼顧到我國藥品生產(chǎn)實際水平。希望通過暫時非強制性要求,提醒相關企業(yè)意識到需要逐步淘汰落后生產(chǎn)工藝,實現(xiàn)產(chǎn)品升級換代。

    另外,透皮貼劑的質(zhì)量屬性包括外觀、鑒別、釋放度、有關物質(zhì)、殘留溶劑、含量均勻度、含量、黏附力、微生物限度等。此次對規(guī)格的增修訂只是對其質(zhì)量控制邁出的一小步。在下一版藥典中,將繼續(xù)參照國際通用方式對透皮貼劑規(guī)格標示等關鍵質(zhì)量屬性、作全面對比研究與分析,結(jié)合我國國情制定透皮貼劑相關的技術研究指南,以促進我國透皮貼劑品種的研發(fā)及其行之有效的質(zhì)量監(jiān)管,這對進一步提高我國藥品質(zhì)量監(jiān)管水平具有重要意義。

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