單中心腹膜透析患者鈣磷代謝不達標的影響因素分析

劉紅艷 袁鳴 閆燕 李曉霞 薛福平 王利華 喬玉峰

030001 太原,山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院腎內(nèi)科(劉紅艷，袁鳴，閆燕，李曉霞，王利華)；030012 太原,山西省人民醫(yī)院腎內(nèi)科(喬玉峰)； 030006 太原,武警山西總隊醫(yī)院腎病科(薛福平)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是全球重要的公眾健康問題和衛(wèi)生經(jīng)濟負擔。越來越多的CKD患者需要行腎臟替代治療，腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)是ESRD患者重要的替代療法之一。慢性腎臟病-礦物質(zhì)骨代謝紊亂是ESRD患者的常見并發(fā)癥，也是影響PD患者預后的重要危險因素。目前國內(nèi)PD患者的鈣磷代謝相關指標達標率普遍偏低，嚴重影響PD質(zhì)量及PD患者的預后。本研究擬對我院規(guī)律隨訪的PD患者鈣磷代謝現(xiàn)狀進行調(diào)查，回顧性分析我中心近5年長期PD患者鈣磷代謝紊亂情況，以期更好的指導PD患者的治療，改善預后。

資料與方法

一、臨床資料

選取 2014年1月至 2018年12月第一次于山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院腎內(nèi)科進行長期維持性腹膜透析、隨訪3個月以上的患者。臨床評估按規(guī)定每3個月規(guī)律隨訪1次。本研究中2014年至2018年期間這102例患者進行隨訪次數(shù)至少為2次，最多隨訪次數(shù)為20次。入選標準：(1)規(guī)律持續(xù)不臥床腹膜透析≥6個月；(2)年齡>18 歲。排除標準：(1)在透析開始時的資料不完整的患者；(2)PD時間<3個月；(3)合并惡性腫瘤患者；(4)發(fā)生過嚴重的急性心腦血管意外;(5) 嚴重肝功能受損者。兩組患者的性別構成比、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病情等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

二、研究方法

1.資料收集 收集入組的所有患者入院時基線及截止觀察結(jié)束時最后一次回院隨訪資料(目前我院所有PD患者均由固定的醫(yī)護人員進行床邊指導、門診隨訪、定期腎內(nèi)健康知識大講堂等，同時有電話隨訪及時了解其依從性，加強跟蹤管理，可以排除飲食不均對鈣磷代謝影響結(jié)果。但是回顧性研究，因此不能做到統(tǒng)一飲食結(jié)構)。(1)一般資料：患者性別、年齡、城市或農(nóng)村、基礎腎病類型、高血壓及糖尿病等既往疾病史、透析時間、始透析時間、BMI、血壓、骨化三醇及磷結(jié)合劑使用情況、并發(fā)癥等資料;(2)血清生化指標：檢測項目包括血鈣、血磷、鈣磷乘積、全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、白蛋白(albumin,Alb)、Hb、血小板(platelet,PLT)、BUN、Scr；血鈣值采用Alb進行校正，校正血清鈣(mmol/L)=血清總鈣(mmol/L)+(40-血清Alb)×0.025(mmol/L)。鈣磷乘積(mg2/dL2)=4×鈣(mmol/L)×3.1×磷(mmol/L)。

2.達標標準 根據(jù) K/DOQI 指南建議，CKD 5D期患者目標范圍：血鈣2.10～2.37 mmol/L；血磷1.13～1.78 mmol/L，iPTH 150～300 ng/L。校正血鈣<2.10 mmol /L為低鈣血癥，>2.37 mmol/L為高鈣血癥；血磷<1.13 mmol/L為低磷血癥，>1.78 mmol/L為高磷血癥；iPTH>300 ng/L為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。

三、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、一般資料

入組102 例患者，男45例、女57例，男女比0.79∶1；年齡范圍22～81歲；透析時間7～100個月；既往使用含鈣磷結(jié)合劑患者59例(57.8%)；前5位CKD的病因分別為慢性腎小球腎炎63例(61.8%)，糖尿病腎病 27 例(26.5%)，高血壓腎病5例(4.9%)，IgA腎病4例(3.9% )，系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎2例(2.0%)，乙型病毒肝炎相關性腎炎1例(1.0%)。觀察期間PD患者發(fā)生并發(fā)癥情況分別為腹膜炎12例(11.8%)，漂管11例(10.8%)，堵管8例(7.8%)，無并發(fā)癥71例(69.6%)。

二、基線與最后一次隨訪血清生化指標情況

與基線水平相比，最后一次隨訪患者血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH及ALP水平均明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義；Alb水平無顯著變化；而Hb及PLT較基線值明顯上升(P<0.01)；BUN(P<0.01)及Scr(P<0.05)較基線值明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義。(表1)

三、基線與最后一次隨訪血清生化指標達標情況

如表2所示，最后一次隨訪患者中，血鈣<2.10 mmol/L者占34.32%，與基線相比顯著下降(P<0.05)；血鈣在2.10～2.37 mmol/L之間及>2.37 mmol/L患者，兩組數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計學意義。血磷在1.13～1.78 mmol/L之間者占34.31%，與基線相比顯著下降(P<0.05)；血磷>1.78 mmol/L及<1.13 mmol/L患者，兩組數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計學意義。iPTH<150 ng/L者占17.65%，與基線相比顯著下降(P<0.05)，而iPTH>300 ng/L者顯著增多(P<0.05)，iPTH 150～300 ng/L之間者，兩組數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計學意義。ALP在基線與最后一次隨訪時的數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計統(tǒng)計學意義。

表1 基線與最后一次隨訪血清生化指標

表2 基線及最后一次隨訪血鈣、血磷、iPTH及ALP達標情況[例(%)]

四、血清鈣磷、iPTH及ALP不達標影響因素分析

影響血清鈣、磷、iPTH及ALP不達標因素很多，根據(jù)本中心PD患者的臨床特點、數(shù)據(jù)及整理的統(tǒng)計結(jié)果，現(xiàn)將一些有統(tǒng)計學意義的影響因素分析如下。

1.不同地域鈣磷、iPTH及ALP達標情況分析 102例PD患者中，城市患者鈣、磷及iPTH達標率明顯高于農(nóng)村患者，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而ALP的達標率在農(nóng)村及城市間差異無統(tǒng)計學意義。(表3)

2.不同年齡段鈣磷、iPTH及ALP達標情況分析 將102例PD患者年齡分為22～42歲、43～63歲、64～81歲3個年齡階段，比較3組之間各指標達標情況。如表4所示，鈣磷、iPTH及ALP不達標率在64～81歲組最高，43～63歲組次之，22～42歲組最低；其中血磷64～81歲組不達標率與22～42歲組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3.糖尿病對鈣磷、iPTH及ALP達標情況分析 將102例PD患者分為糖尿病組和非糖尿病組，糖尿病組30例，非糖尿病組72例，比較兩組鈣磷代謝達標情況。如表5所示，糖尿病組血磷達標率低于非糖尿病組有差異統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

4.血清鈣、磷、iPTH及ALP不達標單因素分析 納入一般資料及血清學生化指標，對血鈣、血磷、iPTH及ALP不達標的危險因素進行單因素分析。與基線值相比，血鈣不達標者Scr、Hb增高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；血磷不達標者鈣磷乘積水平高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；iPTH 不達標者透析時間較長、基線血鈣水平高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；ALP不達標者透析時間較長、基線鈣磷乘積、Hb均明顯增高(P<0.05)。(表6)

5.血鈣、血磷、iPTH及ALP不達標多因素分析 將可能的影響因素進一步納入多因素分析(存在多重共線性的變量如血磷和鈣磷乘積選一個進入多因素分析)。采用Logistic逐步回歸分析，剔選界值α入=0.10，α出=0.15，可得出結(jié)論：血鈣不達標的影響因素是基線Scr；血磷不達標的影響因素是鈣磷乘積；iPTH不達標的影響因素是透析時間；ALP不達標的影響因素是透析時間、基線ALP。(表7)

討 論

PD是ESRD患者重要的替代療法之一，其符合人體生理特點、利于保護殘余腎功能(residual renal function，RRF)、維持體內(nèi)血流動力學穩(wěn)定，且操作簡單，近年來越來越易于被患者所接受，尤其在中國接受腎臟替代治療患者中所占比例逐年上升。鈣磷代謝紊亂是PD患者嚴重的并發(fā)癥之一，常導致患者骨折、骨質(zhì)疏松、心臟瓣膜及血管和軟組織等鈣化，病死率增加[1]。因此，分析PD患者血鈣、血磷及iPTH不達標危險因素，對于提高其達標率具有非常重要的臨床意義。

從基本資料顯示，本中心PD患者原發(fā)病前3位的是慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病及高血壓腎損害，與我國構成CKD的病因吻合[2]。最后1次的隨訪資料可部分反映PD患者一段時間內(nèi)的鈣磷控制水平。本中心觀察的102例PD患者中，最后1次隨訪時血鈣磷及iPTH水平均明顯增高，與基線值相比差異具有統(tǒng)計學意義。血鈣平均值為2.16 mmol/L，與國內(nèi)報道低鈣患者較多情況相比，本中心高鈣情況較為嚴重，可能與本中心一半以上患者使用含鈣磷結(jié)合劑有關。血磷平均值1.96 mmol/L，遠高于國內(nèi)平均水平，提示本中心PD患者血磷控制較差,需進一步加強血磷的控制。iPTH的增高提示繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的存在，本中心資料顯示，最后一次隨訪中iPTH明顯增高，甲狀旁腺功能亢進問題較為嚴重。此外，Alb、Hb等反映患者營養(yǎng)情況的指標，與基線值相比，盡管Hb較基線值升高明顯，但根據(jù)KDIGO指南建議，仍未達標。Alb低水平狀態(tài)，無明顯變化，提示患者營養(yǎng)狀態(tài)改善欠佳，可能與PD患者蛋白消耗較大等有關[3]。

表3 城市組與農(nóng)村組最后一次隨訪各指標達標率情況分析/例(%)

表4 各年齡段組最后一次隨訪各指標達標率情況分析/例(%)

表5 糖尿病組與非糖尿病組最后一次隨訪各指標達標率情況分析/例(%)

表6 血磷結(jié)局、血鈣結(jié)局、iPTH結(jié)局、ALP結(jié)局的單因素分析

表7 血清鈣、磷、iPTH及ALP不達標多因素分析

CKD早期即開始出現(xiàn)鈣磷代謝失調(diào)，隨著透析時間延長，病情進展特別是進入ESRD時，RRF進一步損害，腎臟對磷清除能力下降，腸道對鈣吸收減弱，致使鈣磷代謝紊亂更加嚴重[4]。本研究顯示透析后，PD患者鈣磷及iPTH控制達標率下降，僅為48.04%、34.31%、13.73%，三者均達標的患者僅占9.80%，這與陸曉蓉[5]的研究類似。整體達標率與蒙東梅等[6]研究符合，可能因為山西與廣西都屬于經(jīng)濟文化相對不發(fā)達地區(qū)，鑒于兩地醫(yī)療條件、醫(yī)藥資源及患者依從性較差，且非含鈣降磷藥、骨化三醇等藥物使用受醫(yī)保限制等因素所致。

高鈣血癥可以促進血管平滑肌收縮，血管鈣化，血壓升高，是透析患者使用含鈣磷結(jié)合劑的主要并發(fā)癥。我院透析中心顯示102例患者透析前有55例表現(xiàn)為低鈣血癥(鈣<2.1 mmol/L)，比例為53.92%，透析后，表現(xiàn)為低鈣血癥患者比例較前下降19%，高鈣血癥患者比例較透析前增加近9%。一方面可能和患者長期飲食習慣有關，另一方面則是使用含鈣的磷結(jié)合劑。在進一步的影響因素分析中發(fā)現(xiàn)，Scr是血鈣不達標的影響因素，馮韻霖等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血鈣水平與RRF、Scr 密切相關，Scr水平越高，意味著腎功能損害越重，RRF越差。本研究可見鈣磷乘積是血磷不達標的影響因素，鈣磷乘積增高，體內(nèi)因尿毒癥殘留的毒素就越多，RRF越差，對血磷清除能力越差，更容易引發(fā)血管鈣化[8]。透析時間是iPTH和ALP的共同影響因素，隨著透析時間的增加，患者RRF進一步下降，鈣磷代謝紊亂加劇，進一步引起骨痛、骨骼畸形、甲狀旁腺功能亢進、心血管并發(fā)癥等一系列礦物質(zhì)及骨代謝異常問題[9]。

農(nóng)村患者鈣磷代謝不達標率顯著高于城市患者，這可能與農(nóng)村醫(yī)療條件差、經(jīng)濟相對落后，加上受醫(yī)保限制，農(nóng)村患者降磷方案多選含鈣磷結(jié)合劑，院外規(guī)律監(jiān)測不到位。臨床醫(yī)生應根據(jù)地域不同給予不同的指導，爭取使農(nóng)村患者達標。

高磷血癥引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、管中層鈣化、軟組織鈣化、腎性骨病是尿毒癥患者心血管疾病死亡的獨立危險因素[10]。本中心PD患者44.12%罹患高磷血癥，規(guī)律PD后仍有49.02%患者存在高磷。我院透析中心顯示，64～81歲組血磷不達標率與22～42歲組比較差異有統(tǒng)計學意義，糖尿病組血磷達標率較非糖尿病組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示患有糖尿病和高磷血癥是磷不達標的危險因素，而年齡是磷不達標的影響因素。這與Imtiaz等[11]研究一致。血磷基線、透析后大于1.78 mmol/L的患者分別占44.12%、49.02%，而未使用磷調(diào)節(jié)劑患者中鈣、磷、iPTH、ALP不達標者分別占43.2%、29.6%、40.0%、42.1%，可見未規(guī)律服用磷結(jié)合劑或服用不規(guī)范等因素都會引起磷不達標。由于磷主要來源于食物，加強PD患者的飲食管理和健康教育可能是解決上述問題的有效手段。此外，磷鈣乘積也是作為判斷鈣磷代謝紊亂及心血管發(fā)病的重要危險因素，Jason等[12]報道鈣磷乘積每增加10 mg2/dL2猝死的危險性增加11 %。

研究顯示患者的鈣磷乘積每增加1單位，則患者結(jié)局血磷不達標的風險就增加3.0%。可能與本研究樣本量偏少，不是嚴格的隊列研究，僅收集了患者基線和最后一次隨訪的資料，以及因醫(yī)保不能報銷及山西地區(qū)經(jīng)濟相對落后，患者使用非含鈣的磷結(jié)合劑患者較少等因素有關。

PD患者處于低鈣高磷時，容易導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，進而可導致骨骼的嚴重損害。法國 Jean等[13]對1 348例患者的橫斷研究發(fā)現(xiàn)iPTH <50 ng/L的患者有更高的病死率。我院透析中心結(jié)果顯示透析后低iPTH水平患者數(shù)量較透析前有所下降、高iPTH較前有所上升，差異有統(tǒng)計學意義。盡管低iPTH水平患者數(shù)量較前有所下降，但是我們?nèi)詰P注低iPTH水平帶來的風險。同時積極控制鈣磷代謝，合理使用鈣磷調(diào)節(jié)劑，最大程度控制iPTH水平。

基于以上分析，PD患者應個體化治療，避免過度使用含鈣磷結(jié)合劑和活性維生素D3，降磷應多從控制飲食中磷的攝入、使用不含鈣的鈣磷結(jié)合劑，以免引起高鈣血癥和甲狀旁腺過度抑制，加重透析患者不良預后。治療過程中需嚴密監(jiān)測血鈣、血磷、iPTH，以便及時調(diào)整透析液鈣離子濃度和碳酸鈣、維生素D3的使用。另外在本市透析中心治療的患者大多以農(nóng)村人口為主，文化水平不高，治療依從性差且就診路途遠，因此進行統(tǒng)一健康知識宣教是在本地區(qū)進行礦物質(zhì)及骨代謝異常管理的一個難點。目前我院正在試行通過門診、住院期間發(fā)放宣傳資料，播放健康教育視頻、定期進行腎內(nèi)科健康知識講堂以及床邊宣教等多種模式，探索適合當?shù)氐男麄髂Ｊ健?/p>