SGLT-2抑制劑的腎臟效應(yīng)及其分子機(jī)制研究進(jìn)展

邢蓓 王新玲

830000 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院(邢蓓)；新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科(王新玲)

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose co-transporter2，SGLT-2)抑制劑是近年來(lái)一種新型的口服降糖藥物，該類(lèi)藥物通過(guò)與葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合SGLT-2蛋白，減少腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖和鈉的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖、尿鈉和水分的排出以降低血糖和容量負(fù)荷。除了可以控制血糖，SGLT-2抑制劑還可以減少尿白蛋白，比如控制體質(zhì)量、降低血壓等，表明其對(duì)腎功能可能具有直接或間接的保護(hù)作用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約有40%診斷或未被診斷的糖尿病患者伴有慢性腎臟病(chronic kidney diease，CKD)[1]，隨著病情的發(fā)展最終可能會(huì)導(dǎo)致腎衰竭。因此，研究SGLT-2抑制劑對(duì)腎臟的保護(hù)尤為重要。本文就SGLT-2抑制劑治療的腎臟安全性及其潛在的腎臟保護(hù)作用的分子機(jī)制做一綜述。

一、SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)是一類(lèi)在小腸黏膜和腎近曲小管中發(fā)現(xiàn)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，目前發(fā)現(xiàn)SGLTs共有12個(gè)，其中最重要的是SGLT-1和SGLT-2，二者有59%的基因序列相同[2]。腎臟中SGLT-1是高親和力、低轉(zhuǎn)運(yùn)力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，位于近曲小管S3段，只有10%的葡萄糖經(jīng)SGLT-1重吸收。SGLT-2是低親和力、高轉(zhuǎn)運(yùn)力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要分布于近曲小管S1段，約90%以上的葡萄糖經(jīng)SGLT-2重吸收[3-4]。若該蛋白編碼基因發(fā)生突變，可導(dǎo)致腎性糖尿病，因此通過(guò)SGLT-2來(lái)調(diào)節(jié)腎小管重吸收葡萄糖，進(jìn)而調(diào)控葡萄糖從尿液排出，可成為不依賴胰島素降低糖尿病患者血糖的新途徑。研究表明，糖尿病患者尿液中脫落的腎小管上皮細(xì)胞的mRNA和蛋白表達(dá)明顯高于健康對(duì)照組，腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收也增加[5]。SGLT-2抑制劑主要作用于近端腎小管的SGLT-2，抑制其對(duì)葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾同時(shí)可以增加尿糖的排泄，從而達(dá)到降低血糖的效果，并且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。在腎臟效應(yīng)方面，SGLT-2抑制劑可減少鈉在腎臟近曲小管中的重吸收，使流經(jīng)致密斑的鈉濃度增加，激活了腎臟管球反饋?zhàn)饔?，進(jìn)而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使入球小動(dòng)脈收縮，腎小球內(nèi)血流量減少，腎小球囊內(nèi)壓降低，從而導(dǎo)致估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)有一過(guò)性下降及尿蛋白減少，同時(shí)也可以降低血壓和減輕體質(zhì)量[6]。

二、SGLT-2抑制劑對(duì)腎臟功能的影響研究進(jìn)展

目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)了SGLT-2抑制劑對(duì)腎臟功能的潛在影響。在CANVAS、CANVAS-Renal研究中，對(duì)伴高危心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病(T2DM)患者使用坎格列凈，其中CANVAS的研究對(duì)象有4 330例，CANVAS-Renal為5 812例，受試者平均63歲，平均HbA1c 8.2%，平均糖尿病病程13.5 年，平均eGFR 76.5 mL·min-1·(1.73 m2)-1；基線時(shí)，有65.6%的受試者伴CKD史，22.6%伴微量白蛋白尿，7.6%有大量蛋白尿。經(jīng)過(guò)188.2周隨訪后，結(jié)果顯示，相對(duì)于安慰劑組，坎格列凈組全因死亡率降低 13%，心血管復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率降低14%，各組復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率及全因死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Heerspink等[7]在CANATA研究中報(bào)道，在1 450例使用二甲雙胍和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷劑作為基礎(chǔ)治療的T2DM患者中，隨機(jī)分組使用坎格列凈和格列美脲降糖治療并隨訪2年。該研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于格列美脲組，坎格列凈組的eGFR明顯降低，從而減緩CKD的發(fā)生發(fā)展。CREDENCE研究[8]共納入4 401例合并CKD的成年T2DM患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，以1∶1比例隨機(jī)接受卡格列凈100 mg/d(n=2202)或安慰劑(n=2199)治療。結(jié)果顯示與安慰劑相比，卡格列凈組降低腎臟復(fù)合硬終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%，其中終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)降低32%；腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低34%，透析、腎臟移植或腎臟死亡風(fēng)險(xiǎn)降低28%。此外，中間終點(diǎn)結(jié)果還證實(shí)，卡格列凈可降低尿白蛋白肌酐比(UACR)31%，延緩eGFR下降每年達(dá)2.74 mL·min-1·(1.73 m2)-1。DECLARE-TIMI 58研究也進(jìn)一步證實(shí)了達(dá)格列凈的腎臟保護(hù)作用，該實(shí)驗(yàn)納入17 000例患者，結(jié)果顯示達(dá)格列凈與安慰劑相比顯著降低心力衰竭住院(hHF)或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)達(dá)17%，腎臟復(fù)合終點(diǎn)的數(shù)據(jù)顯示達(dá)格列凈與安慰劑相比新增或惡化的腎病減少達(dá)24%，以及全因死亡事件發(fā)生與安慰劑組相比有所減少[9]。EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)結(jié)果顯示，恩格列凈使新發(fā)腎病或腎病惡化風(fēng)險(xiǎn)降低39%，使進(jìn)展至大量蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)降低38%，肌酐翻倍風(fēng)險(xiǎn)降低44%，起始腎臟替代治療風(fēng)險(xiǎn)降低55%[10]。近年來(lái)，已有多項(xiàng)研究表明，糖尿病腎病患者在使用SGLT-2抑制劑的早期會(huì)出現(xiàn)eGFR短期輕度的下降，但這并不影響SGLT-2抑制劑對(duì)遠(yuǎn)期腎功能保護(hù)作用，對(duì)該試驗(yàn)的后續(xù)分析報(bào)告顯示，恩格列凈可顯著減少腎病事件或降低腎病惡化的風(fēng)險(xiǎn)以及腎臟替代的可能性降低，從而突出了恩格列凈對(duì)預(yù)防或延緩腎臟疾病進(jìn)展的益處。Petrykiv等[11]曾對(duì)超過(guò)4 000例2型糖尿病患者參與的為期24周的11個(gè)3期臨床試驗(yàn)進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，達(dá)格列凈對(duì)HbA1c的降低作用隨著腎功能下降而減弱，但它可以使UACR、體重和血壓持續(xù)性降低。這提示達(dá)格列凈降低UACR也獨(dú)立于降糖作用，并且不依賴eGFR水平。因此認(rèn)為，eGFR在使用SGLT-2抑制劑初期的反應(yīng)性下降并不會(huì)造成持續(xù)的腎臟損傷；相反，在長(zhǎng)期使用藥物時(shí)，eGFR的水平會(huì)逐漸回升并維持穩(wěn)定，腎功能也隨之改善。而SGLT-2抑制劑使用早期引起的一過(guò)性腎功能下降的病理生理機(jī)制目前還沒(méi)有完全明確，對(duì)于此仍需要大樣本量的實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行探究。

三、SGLT-2抑制劑腎臟效應(yīng)的分子機(jī)制

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外已有一些有關(guān)SGLT-2抑制劑對(duì)腎臟結(jié)構(gòu)與功能的影響的基礎(chǔ)研究，這將使SGLT-2抑制劑的腎臟保護(hù)效應(yīng)得到更加全面、詳細(xì)的闡明。由于涉及多種分子機(jī)制的多因素原因，CKD的全球患病率正在迅速增長(zhǎng)，血管炎癥在CKD的病理生理中起著重要作用[12]。在CKD的起始和進(jìn)展階段，促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放增加，會(huì)使CKD患者出現(xiàn)腎損傷，例如蛋白尿、腎小球高濾過(guò)(在腎衰竭的早期)、腎血管狹窄和由于腎小球?yàn)V過(guò)面積減少、濾過(guò)屏障功能受損而導(dǎo)致的腎小球?yàn)V過(guò)率降低，這些都與腎臟血管炎癥有關(guān)[13-14]。炎性介質(zhì)誘導(dǎo)腎組織中產(chǎn)生了白細(xì)胞浸潤(rùn)，并使單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集到腎臟，增加炎癥反應(yīng)而進(jìn)一步加劇自由基的產(chǎn)生。因此，腎細(xì)胞中的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞通透性，損害腎臟濾過(guò)屏障功能，導(dǎo)致微量白蛋白尿和蛋白尿，促進(jìn)腎小球膜細(xì)胞增殖和腎小球膜擴(kuò)張，并誘導(dǎo)腎血管平滑肌細(xì)胞的增殖[13，15]。最近的臨床試驗(yàn)表明，使用SGLT-2抑制劑治療不僅可以減少心血管事件，而且可以顯著降低腎臟事件的發(fā)生率，包括降低腎小球?yàn)V過(guò)率，白蛋白尿的進(jìn)展和腎臟替代療法的應(yīng)用[16]。也就是說(shuō)腎臟超濾的改善，高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激增加，炎癥和細(xì)胞凋亡可能是SGLT-2抑制劑保護(hù)腎臟的機(jī)制。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)SGLT-2抑制劑可減輕腎臟炎癥反應(yīng)，抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，降低細(xì)胞因子水平(如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和單核細(xì)胞趨化因子1)，從而減少細(xì)胞凋亡，且上述效應(yīng)不受血糖和血壓控制水平的影響[17]。

Yukishige等[18]在研究患有2型糖尿病大鼠組(OLETF)與對(duì)照組(LETF)誘導(dǎo)其心肌梗死前后SGLT-2抑制劑對(duì)心腎綜合征(CRS)影響的機(jī)制中提到了卡格列凈作用于腎臟的分子機(jī)制。該研究提到OLETF的腎組織中有腎成纖維細(xì)胞，腎小球系膜細(xì)胞和足細(xì)胞以及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOXs)的上調(diào)和活性氧的產(chǎn)生增加[19-20]，在OLETF中抑制NOX4可以顯著保護(hù)腎臟免受結(jié)構(gòu)和功能性腎臟損害[21-22]，同時(shí)黃嘌呤氧化酶對(duì)糖尿病患者反應(yīng)性氧介導(dǎo)的腎損傷的作用也得到了證實(shí)，抑制黃嘌呤氧化酶活性也顯著抑制了糖尿病腎病的腎臟損傷[23-24]。Yukishige等的研究發(fā)現(xiàn)，OLETF中腎表達(dá)NOX2和NOX4的水平以及黃嘌呤氧化酶活性明顯低于對(duì)照組?？ǜ窳袃糁委燂@著降低了NOX2和NOX4的水平，但未降低黃嘌呤氧化酶的活性。目前的發(fā)現(xiàn)表明，NOX介導(dǎo)的氧化應(yīng)激在OLETF中的急性腎損傷事件中起主要作用，并且是卡格列凈治療的目標(biāo)。據(jù)Shimazu[25]報(bào)道，SGLT-2抑制劑增加了酮體b-羥基丁酸酯(bOHB)的循環(huán)水平，并且bOHB通過(guò)抑制組蛋白脫乙?；?HDACs)來(lái)上調(diào)抗氧化分子，該研究發(fā)現(xiàn)只有在誘導(dǎo)心肌梗死(myocardial infarction,MI)前禁食大鼠時(shí)，才能檢測(cè)到卡格列凈對(duì)AKI的保護(hù)作用。在接受卡格列凈治療的OLETF中，無(wú)論是否禁食，MI之前和之后12 h的血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)(包括血壓和心率)均相當(dāng)。相比之下，MI前禁食的卡格列凈治療的OLETF的血液中bOHB水平要比沒(méi)有禁食的經(jīng)卡格列凈治療的OLETF的血液bOHB水平高(0.79～0.06比0.39～0.02 mmol/L)，表明IM前bOHB升高與卡格列凈對(duì)腎臟的保護(hù)作用顯著相關(guān)。這些結(jié)果表明，卡格列凈治療可增加bOHB，保護(hù)腎臟免受腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)途徑下調(diào)的損傷，而bOHB如何減弱NOXs蛋白和隨后的腎損傷的確切機(jī)制尚不確定，需要進(jìn)一步研究。

此外，Panchapakesan等[26]的研究報(bào)道了恩格列凈可以通過(guò)減少人腎近曲小管上皮細(xì)胞HK2中的Toll樣受體4(TLR4)、Ⅳ型膠原、IL-6分泌和NF-κB的表達(dá)，從而降低高糖毒性所致的炎癥和纖維化標(biāo)志物表達(dá)。托格列凈可減少近端腎小管上皮細(xì)胞高糖誘導(dǎo)的ROS生成，導(dǎo)致單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)mRNA和DNA片段減少。以上機(jī)制表明，SGLT-2抑制劑可以預(yù)防與葡萄糖毒性有關(guān)的近端腎小管損傷，也能改善高糖誘導(dǎo)的腎臟氧化應(yīng)激、腎間質(zhì)炎癥和纖維化，對(duì)腎臟起到保護(hù)作用[27]。2018年鞏雪俐等[28]研究選取40只糖尿病腎臟疾病大鼠，根據(jù)血糖及4 h尿蛋白分層隨機(jī)分為模型(Mod)組、格列美脲(Glim)組、吡格列酮(Pio)組和卡格列凈(Can)組以及空白對(duì)照(NC)組，各組給藥1次/d，通過(guò)觀察腎功能指標(biāo)和腎臟病理學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在單次給藥降糖實(shí)驗(yàn)和OGTT中，格列美脲和吡格列酮均能降低糖尿病腎臟病大鼠血糖水平，并且卡格列凈能降低糖尿病腎臟疾病大鼠血糖水平和腎臟病理評(píng)分，其腎臟保護(hù)作用機(jī)制可能與下調(diào)TIMP-1、TGF-β和Col-Ⅳ蛋白及mRNA的表達(dá)、上調(diào)MMP-9蛋白及mRNA的表達(dá)相關(guān)。

綜上所述，SGLT-2抑制劑具有腎臟保護(hù)作用，可延緩CKD的進(jìn)展，接受其治療的2型糖尿病患者，盡管eGFR短期內(nèi)會(huì)有一過(guò)性下降，但從長(zhǎng)期來(lái)看，并不影響腎功能。隨著目前CKD發(fā)病率日益增長(zhǎng)，其涉及多種分子機(jī)制的多因素的原因值得我們關(guān)注。本文總結(jié)了一些CKD病因可能涉及的基礎(chǔ)研究的觀點(diǎn)，也為SGLT2 抑制劑治療CKD提供了研究新思路。那么對(duì)于不同基線水平的人群在不同的腎損傷階段應(yīng)用SGLT-2抑制劑的效應(yīng)有何差異，仍需要通過(guò)大樣本的臨床和實(shí)驗(yàn)研究來(lái)說(shuō)明。