• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于條件關(guān)聯(lián)互補(bǔ)基因的乳腺癌預(yù)后分析

    2020-09-10 12:29:38張屹閆雙雙張成王冠方黃海云韓珊珊
    關(guān)鍵詞:乳腺癌

    張屹 閆雙雙 張成 王冠方 黃海云 韓珊珊

    摘 要:為了提高乳腺癌患者的生存率,改善病人的臨床治療效果,從分子機(jī)制上研究了乳腺癌的致病基因。首先對(duì)113個(gè)正常組織和1 109個(gè)癌癥組織的表達(dá)量進(jìn)行差異分析,然后對(duì)差異表達(dá)的基因采用條件聯(lián)合分析方式對(duì)互補(bǔ)基因進(jìn)行分組,并用逐步Cox回歸挑選出一組基因擬合預(yù)后模型。研究結(jié)果顯示:VWCE,SPDYC,CRYBG3,DEFB1,SEL1L2,NMNAT2 6個(gè)基因?qū)颊呱媛适怯泻Φ?,AMZ1,GJB2,CXCL2,ALDOC 4個(gè)基因?qū)颊呱媛适怯欣?,最終確定10個(gè)基因的預(yù)后模型能夠顯著地將樣本分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組,并且對(duì)乳腺癌患者5年和10年的生存率進(jìn)行了預(yù)測(cè),依賴時(shí)間的AUC值均可達(dá)0.7以上。所提方法能夠利用基因與基因之間的關(guān)聯(lián)性,很好地對(duì)高維數(shù)據(jù)進(jìn)行降維,消除基因與基因之間的共線性問(wèn)題,10個(gè)基因的預(yù)后模型可以對(duì)患者的臨床預(yù)測(cè)提供幫助。

    關(guān)鍵詞:生物數(shù)學(xué);乳腺癌;條件關(guān)聯(lián)基因;預(yù)后模型;臨床預(yù)測(cè)

    中圖分類(lèi)號(hào):Q786?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

    文章編號(hào):1008-1542(2020)04-0349-07

    doi:10.7535/hbkd.2020yx04008

    乳腺癌是女性常見(jiàn)的一種癌癥,對(duì)女性身心健康有非常嚴(yán)重的影響。世界癌癥研究基金會(huì)數(shù)據(jù)顯示,2018年,全球有超過(guò)200萬(wàn)新增乳腺癌患者[1]。其中有研究表明被診斷為Ⅰ期和Ⅱ期(腫瘤比較小,或只見(jiàn)局部擴(kuò)散)的乳腺癌患者,5年的生存率大約為80%以上;但對(duì)于Ⅲ和Ⅳ期的晚期乳腺癌患者,5年的存活率僅有20%左右[2-3]??梢?jiàn),對(duì)乳腺癌患者的治療效果還有待提高。手術(shù)和藥物治療對(duì)乳腺癌患者的治療有所改善,但是近一半的乳腺癌患者仍會(huì)復(fù)發(fā),并因復(fù)發(fā)而導(dǎo)致死亡[4-5]。傳統(tǒng)治療是通過(guò)腫瘤大小、分期等風(fēng)險(xiǎn)因素作為乳腺癌患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和確定治療計(jì)劃的依據(jù)。但是這些臨床病理風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o法將高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌患者區(qū)分開(kāi),亦無(wú)法預(yù)測(cè)哪類(lèi)患者更能受益于化療的治療方案。

    隨著高通量技術(shù)的不斷提高,開(kāi)始采用測(cè)序和基因芯片的數(shù)據(jù)來(lái)查找致癌基因或確立疾病的生物標(biāo)志物。這種數(shù)據(jù)的格式為在n個(gè)樣本中測(cè)得m個(gè)基因的基因表達(dá)量,結(jié)果應(yīng)為n×m維的矩陣,xij表示第i個(gè)樣本中測(cè)的第j個(gè)基因的值。針對(duì)同一基因在n個(gè)樣本中的測(cè)量數(shù)據(jù)所組成的向量稱為該基因的基因表達(dá)向量,可以表示為xi=[x1i,x2i,…,xni]?;虮磉_(dá)數(shù)據(jù)最明顯的特性就是樣本少而基因(特征)多,這種高維度的基因表達(dá)數(shù)據(jù)增加了鑒定出與癌癥相關(guān)基因的挑戰(zhàn)難度,嚴(yán)重影響了對(duì)疾病的正確預(yù)測(cè)。而且基因與基因之間也有著復(fù)雜的聯(lián)系,不同基因之間的關(guān)聯(lián)有可能會(huì)影響病人的生存期。國(guó)內(nèi)外對(duì)如何從眾多基因中挑選出與癌癥預(yù)后相關(guān)的基因一直都有研究。LIU等[6]對(duì)差異表達(dá)的基因,先使用單變量Cox比例回歸模型選出與預(yù)后顯著相關(guān)的,再使用逐步多元Cox回歸確立了最終的7個(gè)基因的預(yù)后模型。BIERMANN等[7]在單變量Cox回歸顯著基因的基礎(chǔ)上,將貝葉斯迭代模型平均應(yīng)用于多變量Cox回歸模型,確定了最終18個(gè)基因的預(yù)后模型。SHI等[8]通過(guò)構(gòu)建基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)和挖掘與生存相關(guān)的模塊來(lái)鑒定可作為乳腺癌預(yù)后標(biāo)志物的基因。關(guān)于最后的預(yù)后模型的建立,通常采用基于基本的統(tǒng)計(jì)方法Cox回歸來(lái)選擇最后的基因,采用一致性指數(shù)(C-Index)來(lái)評(píng)估模型擬合,用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(線性預(yù)測(cè)因子)將不同風(fēng)險(xiǎn)組的患者分開(kāi),最后通過(guò)ROC曲線函數(shù)下的時(shí)間依賴區(qū)域AUC對(duì)臨床預(yù)測(cè)能力進(jìn)行驗(yàn)證[9]。

    目前已發(fā)現(xiàn)與乳腺癌相關(guān)的某些分子標(biāo)記,多個(gè)基因生物標(biāo)記物對(duì)于癌癥的預(yù)后比單個(gè)生物標(biāo)記物更為準(zhǔn)確[10-13],但當(dāng)前臨床預(yù)測(cè)和治療的結(jié)果仍不能令人滿意。主要的難點(diǎn)在于發(fā)現(xiàn)基因與基因之間復(fù)雜的聯(lián)系并有效地減少基因個(gè)數(shù),為建立良好的預(yù)后模型奠定基礎(chǔ)。因此,本文借鑒了YANG 等[14]研究SNP對(duì)復(fù)雜性狀影響中采用的條件聯(lián)合多SNP分析的部分方法,先尋找互補(bǔ)基因,再對(duì)互補(bǔ)基因進(jìn)行Cox回歸,選擇與乳腺癌預(yù)后相關(guān)的基因,確定模型能夠很好地將樣本分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組,通過(guò)了對(duì)秩數(shù)的檢驗(yàn),并對(duì)乳腺

    癌患者5年和10年的生存率進(jìn)行了預(yù)測(cè),檢驗(yàn)了此預(yù)后模型的準(zhǔn)確性。這種從分子機(jī)制上確定疾病的分子標(biāo)志物對(duì)病人治療的臨床結(jié)果有了很大改善,研發(fā)分子診斷標(biāo)記物來(lái)監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)各種癌癥的療效是有實(shí)際意義的[15]。

    通過(guò)確立出的生物標(biāo)志物能夠很好地將不同風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體區(qū)分開(kāi),采取不同的治療方案,改善治療效果,減少病痛,延長(zhǎng)患者壽命。

    1?材料及方法

    針對(duì)基因表達(dá)量的數(shù)據(jù)特點(diǎn),提出了基于條件篩選互補(bǔ)基因并進(jìn)行Cox回歸擬合的預(yù)后模型,對(duì)確定的預(yù)后模型進(jìn)行測(cè)試驗(yàn)證,算法過(guò)程如圖1所示。

    1.1?數(shù)據(jù)的下載與預(yù)處理

    從TCGA(the cancer genome atlas)數(shù)據(jù)庫(kù)中下載乳腺癌的基因表達(dá)量數(shù)據(jù)和對(duì)應(yīng)的臨床數(shù)據(jù),由于乳腺癌的基因表達(dá)量數(shù)據(jù)包含1 222個(gè)樣本(其中正常組織樣本113個(gè),癌癥組織樣本1 109個(gè)),樣本量較大,不能從網(wǎng)頁(yè)直接下載基因表達(dá)量的數(shù)據(jù),需下載官方下載工具gdc-client并在終端命令行中下載。將下載后的每個(gè)樣本中的各個(gè)基因的表達(dá)量數(shù)據(jù)進(jìn)行合并,合并后的基因表達(dá)量數(shù)據(jù)為矩陣形式,行代表的是1 222個(gè)樣本,列代表的是5萬(wàn)多個(gè)基因,基因表達(dá)量數(shù)據(jù)有3種格式,本文中用的是counts值格式的數(shù)據(jù)。對(duì)ENSEMBL格式的基因名字進(jìn)行轉(zhuǎn)換,轉(zhuǎn)換成只對(duì)人類(lèi)基因命名的Official Gene Symbol格式,并對(duì)樣本中80%以上表達(dá)量為0的低質(zhì)量基因進(jìn)行剔除,減少基因個(gè)數(shù)。整理好基因表達(dá)量數(shù)據(jù)后,對(duì)113個(gè)正常組織和1 109個(gè)癌癥組織的表達(dá)量進(jìn)行差異分析。首先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化,然后創(chuàng)建分組矩陣和設(shè)計(jì)矩陣,查看上調(diào)基因和下調(diào)基因,篩選出與癌癥顯著相關(guān)的基因,降低維數(shù),以利于下一步模型的計(jì)算與構(gòu)建。其中差異表達(dá)基因的篩選標(biāo)準(zhǔn)為log FC>2和FDR<0.05,將滿足條件的基因與臨床數(shù)據(jù)合并,其中的臨床數(shù)據(jù)包括生存時(shí)間、生存狀態(tài)、年齡、組織學(xué)亞型等。

    1.2?尋找多組關(guān)聯(lián)互補(bǔ)基因

    對(duì)已有的高維基因表達(dá)量數(shù)據(jù)進(jìn)行差異分析,雖然很大程度降低了維數(shù),但是并不能直接對(duì)此時(shí)的差異基因進(jìn)行預(yù)后模型估計(jì),此時(shí)的基因不能滿足Cox回歸模型的前提假設(shè),存在多重共線性問(wèn)題。因此提出了一種新的方式尋找多組互補(bǔ)關(guān)聯(lián)基因。

    假設(shè)有多個(gè)基因?qū)ι鏁r(shí)間有線性影響,采用式(1)來(lái)表示此模型:

    1.3?Cox回歸

    對(duì)篩選出來(lái)的每一組基因分別進(jìn)行多元Cox回歸時(shí),并不是一組里的每個(gè)基因都是有用的。因此,將數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集,在訓(xùn)練集中對(duì)每一組數(shù)據(jù)進(jìn)行逐步Cox回歸,逐步Cox回歸采取AIC信息準(zhǔn)則作為衡量模型擬合的優(yōu)劣,AIC越小,說(shuō)明模型擬合得越好,多個(gè)基因的Cox回歸模型如式(18)所示:

    其中h(t,X)表示的是在時(shí)刻t時(shí),m個(gè)基因影響下的危險(xiǎn)率,h0(t)稱為基準(zhǔn)危險(xiǎn)率。w1是自變量的偏回歸系數(shù),一般取RRj=exp(wj)為相對(duì)危險(xiǎn)度,通過(guò)相對(duì)危險(xiǎn)度來(lái)直觀地解釋Xj的取值是否對(duì)h(t,X)的取值產(chǎn)生影響。如果RRj>1,說(shuō)明第j個(gè)基因?qū)Π┌Y樣本有著危害影響;如果RRj<1,說(shuō)明第j個(gè)基因?qū)Π┌Y樣本有著保護(hù)影響;如果RRj=1,說(shuō)明第j個(gè)基因基本不會(huì)對(duì)癌癥樣本產(chǎn)生影響。因此,可以通過(guò)擬合好的模型提取對(duì)乳腺癌病人生存時(shí)間有著主要影響的基因。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型一般采用一致性指數(shù)即C-Index來(lái)評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)能力,一致性指數(shù)越接近于1,說(shuō)明模型的預(yù)測(cè)能力越強(qiáng),預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率越高。

    1.4?風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及預(yù)后分析

    對(duì)訓(xùn)練集和測(cè)試集的基因表達(dá)數(shù)據(jù)利用確定好的多個(gè)基因的Cox回歸模型對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)行預(yù)測(cè),風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表達(dá)式如式(19)所示:

    預(yù)測(cè)出的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的中位數(shù)為閾值,將每個(gè)樣本的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與閾值進(jìn)行比較,大于閾值的樣本為高風(fēng)險(xiǎn)組,小于樣本閾值的為低風(fēng)險(xiǎn)組。對(duì)訓(xùn)練集、測(cè)試集和整個(gè)數(shù)據(jù)集分別繪制K-M生存曲線,并用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn),檢驗(yàn)兩組患者的風(fēng)險(xiǎn)是否有顯著區(qū)別,如果檢驗(yàn)的p值<0.05,說(shuō)明通過(guò)了顯著性檢驗(yàn),選出來(lái)的基因確定的Cox回歸預(yù)測(cè)模型能夠很好地預(yù)測(cè)患者的風(fēng)險(xiǎn)。然后再對(duì)患者5年和10年的臨床預(yù)測(cè)能力繪制ROC,并計(jì)算出AUC值,越接近于1,說(shuō)明臨床預(yù)測(cè)能力越強(qiáng),準(zhǔn)確率越高。

    2?實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析

    2.1?差異分析結(jié)果

    下載后的基因表達(dá)量完成數(shù)據(jù)的預(yù)處理后為1 222個(gè)樣本和21 487個(gè)基因,對(duì)113個(gè)正常組織和1 109個(gè)癌癥組織進(jìn)行差異分析,使用R語(yǔ)言的limma包,將閾值設(shè)定為log FC>2和FDR<0.05,對(duì)2個(gè)條件同時(shí)滿足的差異表達(dá)基因繪制火山圖,如圖2所示,差異基因中有278個(gè)上調(diào)基因和868個(gè)下調(diào)基因。

    2.2?預(yù)后基因的確定

    1)將差異分析后得到的顯著基因與臨床數(shù)據(jù)合并,分別進(jìn)行單基因Cox回歸和單基因的一元線性回歸分析,選出與乳腺癌患者總生存期之間顯著的基因,檢驗(yàn)每個(gè)基因回歸系數(shù)值,2個(gè)回歸中以p<0.05作為閾值,篩選顯著基因并進(jìn)行合并,其中線性回歸中顯著基因有211個(gè),Cox回歸中顯著基因有438個(gè),對(duì)2種單基因回歸分析中顯著基因取并集后的612個(gè)基因按關(guān)聯(lián)互補(bǔ)方式選擇開(kāi)始進(jìn)行分組。

    2)提取單基因的一元線性回歸系數(shù)及顯著性檢驗(yàn)的p值, p值最小的一個(gè)作為第一組的第一個(gè)入選基因,剩下的基因叫做備選組,計(jì)算在入選基因組的基礎(chǔ)上再?gòu)膫溥x組中選擇一個(gè)基因加入的條件閾值,如果有p<0.05,選擇最小的p值加入,以此類(lèi)推,加入下一個(gè)基因,直至沒(méi)有p值小于0.05,這樣就選出了第一組基因,共4個(gè)。

    3)重復(fù)步驟2),至所有的基因都分了組,共分47個(gè)組。通過(guò)驗(yàn)證證明了組中基因個(gè)數(shù)小于15,進(jìn)行擬合Cox回歸,C-Index均小于0.7,所以將組中基因個(gè)數(shù)小于15的組刪掉,剩下15個(gè)組。

    4)完成數(shù)據(jù)分組后,對(duì)935個(gè)樣本數(shù)據(jù)集采用計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)數(shù)的方式劃分訓(xùn)練集735個(gè)樣本和測(cè)試集200個(gè)樣本,對(duì)每一組基因分別進(jìn)行逐步Cox回歸,最終選出了第8組的10個(gè)基因作為乳腺癌的預(yù)后基因。 通過(guò)這10個(gè)基因確定了乳腺癌的預(yù)后模型,Cox回歸結(jié)果如表1所示。

    最終多變量Cox回歸模型的10個(gè)基因中有6個(gè)基因(VWCE,SPDYC,CRYBG3,DEFB1,SEL1L2,NMNAT2)的風(fēng)險(xiǎn)比值均大于1,說(shuō)明對(duì)乳腺癌患者的生存率有著危害的影響,剩下的4個(gè)基因(AMZ1,GJB2,CXCL2,ALDOC)的風(fēng)險(xiǎn)比值均小于1,說(shuō)明對(duì)乳腺癌患者的生存率有著有利的影響。對(duì)10個(gè)基因的回歸系數(shù)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn),8個(gè)p值均小于0.05,剩下2個(gè)p值小于0.1,由于對(duì)多變量模型的預(yù)測(cè)能力強(qiáng)而被保留在模型中。

    2.3?預(yù)后模型的測(cè)試

    通過(guò)10個(gè)基因在訓(xùn)練集中估算乳腺癌患者的生存風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分:

    最終的計(jì)算結(jié)果表明,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的中位數(shù)為1.013,平均數(shù)為1.473,最小值為0.052,最大值為26.788。采用訓(xùn)練集中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的中位數(shù)將訓(xùn)練集、測(cè)試集和整個(gè)數(shù)據(jù)集中的乳腺癌患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組,繪制生存風(fēng)險(xiǎn)曲線。訓(xùn)練集中高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組中樣本個(gè)數(shù)分別為367個(gè)和368個(gè),測(cè)試集中高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組中樣本個(gè)數(shù)分別為88個(gè)和112個(gè)。K-M分析顯示這2組的生存曲線顯著不同,與低風(fēng)險(xiǎn)組相比,高風(fēng)險(xiǎn)組的患者表現(xiàn)出更短的生存時(shí)間,且通過(guò)了對(duì)秩數(shù)檢驗(yàn),p值都分別小于0.05,如圖3所示。

    為了評(píng)估這10個(gè)基因預(yù)后模型的準(zhǔn)確率,分別對(duì)訓(xùn)練集、測(cè)試集和整個(gè)數(shù)據(jù)集繪制了時(shí)間依賴性的ROC曲線,

    如圖4所示,在訓(xùn)練集中,5年和10年的AUC值分別為 0.75和0.81。

    如圖5所示,在測(cè)試集中,5年和10年的AUC值分別為0.77和0.78。以上這些結(jié)果表明,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是乳腺癌患者臨床結(jié)果的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。

    3?結(jié)?論

    研究并設(shè)計(jì)出能夠區(qū)分基因與基因之間復(fù)雜關(guān)系、更好地降低維數(shù)、更為簡(jiǎn)單高效的癌癥預(yù)后模型,具有十分重要的理論意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究使用了一種新的方式來(lái)尋找關(guān)聯(lián)互補(bǔ)基因,對(duì)每組基因分別進(jìn)行Cox回歸,得到了一組穩(wěn)健的預(yù)后模型,并分別通過(guò)了訓(xùn)練集和測(cè)試集的驗(yàn)證,通過(guò)10個(gè)預(yù)后基因,可以將高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組顯著分開(kāi)。

    通過(guò)在GeneCard上查找已經(jīng)選擇出來(lái)的基因的分子功能,發(fā)現(xiàn)VWCE是β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的調(diào)控元件,也是化學(xué)預(yù)防細(xì)胞癌的靶標(biāo)。SPDYC通過(guò)結(jié)合和激活CDK1與CDK2,能夠促進(jìn)整個(gè)細(xì)胞周期的進(jìn)展。GJB2表達(dá)于耳蝸,在表皮的上基底層和乳腺及子宮內(nèi)膜的上皮細(xì)胞中弱表達(dá)。防御素β1(DEFB1)基因與COPD相關(guān),在COPD患者中,人DEFB1的表達(dá)上調(diào)會(huì)影響肺功能的下降[16]。CXCL2是一種趨化因子,炎癥介質(zhì),趨化因子在協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞向炎癥或損傷部位的協(xié)調(diào)募集中起作用[17]。比如其他趨化因子CCL2已被報(bào)道能夠負(fù)面調(diào)節(jié)管腔B乳腺癌細(xì)胞的過(guò)程,包括自噬和壞死[18]。有文獻(xiàn)證明CXCL2通過(guò)抑制ERK1/2信號(hào)傳導(dǎo)通路,減弱成骨細(xì)胞分化[19]。NMNAT2是維持健康軸突的重要生存因素[20]。

    總之,確定的10個(gè)乳腺癌的預(yù)后生物標(biāo)記物基因被證明具有高預(yù)測(cè)能力,且會(huì)隨著時(shí)間的推移保持穩(wěn)定研究結(jié)果有助于開(kāi)發(fā)更有效的預(yù)后工具,最終改善患者預(yù)后。得到的這些標(biāo)志性基因在其他文獻(xiàn)中雖然沒(méi)有顯示出與乳腺癌直接關(guān)聯(lián),但是這些基因與疾病相關(guān),說(shuō)明有致病影響,還需要作進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究,了解這些基因之間的相互作用,對(duì)臨床結(jié)果進(jìn)行預(yù)測(cè),制定治療方案,從而為高危乳腺癌患者提供更好的治療選擇,對(duì)低?;颊邷p少過(guò)度治療。此方法也可作為篩選其他癌癥預(yù)后標(biāo)志物的方法,結(jié)果有待進(jìn)一步測(cè)試驗(yàn)證。

    參考文獻(xiàn)/References:

    [1]?BRAY F, FERLAY J, SOERJOMATARAM I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018, 68(6):394-424.

    [2]?CHEN L, LINDEN H M, ANDERSON B O, et al. Trends in 5-year survival rates among breast cancer patients by hormone receptor status and stage[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2014, 147(3):609-616.

    [3]?SAADATMAND S, BRETVELD R, SIESLING S, et al. Influence of tumour stage at breast cancer detection on survival in modern times: Population based study in 173,797 patients[J]. Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde, 2016,160: A9800.

    [4]?BREWSTER A M, HORTOBAGYI G N, BROGLIO K R, et al. Residual risk of breast cancer recurrence 5 years after adjuvant therapy[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2008, 100(16):1179-1183.

    [5]?ADES F, TRYFONIDIS K, ZARDAVAS D. The past and future of breast cancer treatment from the papyrus to individualised treatment approaches[J]. Ecancer Medical Science, 2017.doi:10.3332/ecancer.2017.746.

    [6]?LIU L, CHEN Z, SHI W, et al. Breast cancer survival prediction using seven prognostic biomarker genes[J]. Oncology Letters, 2019, 18(3):2907-2916.

    [7]?BIERMANN J, NEMES S, PARRIS T Z, et al. A novel 18-marker panel predicting clinical outcome in breast cancer[J].Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers, 2017, 26(11): 1619-1628.

    [8]?MALLETT S, ROYSTON P, WATERS R, et al. Reporting performance of prognostic models in cancer: A review[J]. BMC Medicine, 2010, 8(1):21.

    [9]?HEAGERTY P J, LUMLEY T, PEPE M S. Time-dependent ROC curves for censored survival data and a diagnostic marker[J]. Biometrics, 2000, 56(2): 337-344.

    [10]閆麗娜, 覃婷, 王彤. LASSO 方法在 Cox 回歸模型中的應(yīng)用[J]. 中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì), 2012, 29(1):58-60.

    YAN Lina, QIN Ting, WANG Tong. The application of LASSO in the Cox model[J]. Chinese Journal of Health Stats, 2012, 29(1):58-60.

    [11]線云開(kāi), 孫明立, 于兆進(jìn), 等. 基于TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)篩選乳腺癌不良預(yù)后相關(guān)mi RNAs及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[J]. 解剖科學(xué)進(jìn)展, 2019, 25(1):38-40.

    [12]孫景波, 陳嘉煒, 王植治, 等. NUF2 基因在乳腺癌中的表達(dá)及臨床意義[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2019, 39(5): 591-597.

    SUN Jingbo, CHEN Jiawei, WANG Zhizhi, et al. Expression of NUF2 in breast cancer and its clinical significance[J]. Journal of Southern Medical University, 2019,39(5): 591-597.

    [13]SHI H J, ZHANG L, QU Y J, et al. Prognostic genes of breast cancer revealed by gene coexpression networkanalysis[J]. Oncology Letters, 2017,14(4): 4535-4542.

    [14]YANG J, FERREIRA T, MORRIS A P, et al. Conditional and joint multiple-SNP analysis of GWAS summary statistics identifies additional variants influencing complex traits[J]. Nature Genetics, 2012, 44(4):369-375.

    [15]CH O, WILLIAM C S. Molecular diagnostics for monitoring and predicting therapeutic effect in cancer[J]. Expert Review of Molecular Diagnostics, 2011, 11(1):9-12.

    [16]ELLEN A, GNTHER G, BULLWINKEL J, et al. Increased expression of beta-defensin 1(DEFB1) in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Plos One, 2011. doi:10.1371/journal.pone.0021898.

    [17]BORO M, BALAJI K N. CXCL1 and CXCL2 regulate NLRP3 inflammasome activation via G-protein-coupled receptor CXCR2[J]. The Journal of Immunology, 2017, 199(5):1660-1671.

    [18]FANG W B, YAO M, JOKAR I, et al. The CCL2 chemokine is a negative regulator of autophagy and necrosis in luminal B breast cancer cells[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2015, 150(2):309-320.

    [19]YANG Y, ZHOU X Y, LI Y J, et al. CXCL2 attenuates osteoblast differentiation by inhibiting the ERK1/2 signaling pathway[J]. Journal of Cell Science, 2019, 132(16): jcs230490.

    [20]GILLEY J, COLEMAN M P, BARRES B A. Endogenous Nmnat2 is an essential survival factor for maintenance of healthy axons[J]. Plos Biology, 2010, 8(1): e1000300.

    猜你喜歡
    乳腺癌
    絕經(jīng)了,是否就離乳腺癌越來(lái)越遠(yuǎn)呢?
    中老年保健(2022年6期)2022-08-19 01:41:48
    中醫(yī)治療乳腺癌的研究進(jìn)展
    乳腺癌的認(rèn)知及保健
    甘肅科技(2020年20期)2020-04-13 00:30:42
    乳腺癌是吃出來(lái)的嗎
    胸大更容易得乳腺癌嗎
    男人也得乳腺癌
    防治乳腺癌吃什么:禽比獸好
    幸福家庭(2019年14期)2019-01-06 09:15:38
    別逗了,乳腺癌可不分男女老少!
    祝您健康(2018年5期)2018-05-16 17:10:16
    PI3K在復(fù)發(fā)乳腺癌中的表達(dá)及意義
    CD47與乳腺癌相關(guān)性的研究進(jìn)展
    国产精品电影一区二区三区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 成人三级做爰电影| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 亚洲中文字幕日韩| 在线视频色国产色| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产有黄有色有爽视频| 日本一区二区免费在线视频| 国产激情久久老熟女| 亚洲 欧美一区二区三区| 制服人妻中文乱码| 国产熟女xx| 色播在线永久视频| 妹子高潮喷水视频| 国产xxxxx性猛交| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| a级毛片在线看网站| 日本vs欧美在线观看视频| 久久国产精品人妻蜜桃| 欧美精品啪啪一区二区三区| 18禁观看日本| 亚洲精品一二三| 9热在线视频观看99| 国产成人av激情在线播放| 手机成人av网站| 好男人电影高清在线观看| 亚洲,欧美精品.| 日韩av在线大香蕉| 美女 人体艺术 gogo| 精品第一国产精品| 欧美国产精品va在线观看不卡| 欧美日韩黄片免| 久久久国产欧美日韩av| 五月开心婷婷网| 国产精华一区二区三区| 欧美一级毛片孕妇| 精品高清国产在线一区| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 成人三级黄色视频| 免费高清视频大片| a级毛片在线看网站| 国产成人欧美在线观看| 中文字幕av电影在线播放| 一级a爱视频在线免费观看| 亚洲美女黄片视频| 亚洲熟妇熟女久久| 色精品久久人妻99蜜桃| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 激情在线观看视频在线高清| 嫩草影视91久久| 久久中文看片网| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 女人精品久久久久毛片| 亚洲av片天天在线观看| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲国产看品久久| 久久中文字幕人妻熟女| 午夜老司机福利片| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲成人免费电影在线观看| 国产一区在线观看成人免费| 日韩欧美免费精品| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 一级a爱片免费观看的视频| 精品久久久久久久毛片微露脸| 超色免费av| 多毛熟女@视频| 欧美人与性动交α欧美软件| 亚洲专区中文字幕在线| 日本精品一区二区三区蜜桃| 久久精品成人免费网站| 精品久久久久久成人av| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 精品人妻1区二区| 国产精品日韩av在线免费观看 | 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 黑人操中国人逼视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 他把我摸到了高潮在线观看| 69av精品久久久久久| 成年女人毛片免费观看观看9| 91在线观看av| 伊人久久大香线蕉亚洲五| www.999成人在线观看| 免费看十八禁软件| 色尼玛亚洲综合影院| 9热在线视频观看99| 久久国产乱子伦精品免费另类| 视频区欧美日本亚洲| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲情色 制服丝袜| 国产精品一区二区精品视频观看| 精品一区二区三卡| 日日干狠狠操夜夜爽| 成人国语在线视频| 香蕉久久夜色| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 午夜福利免费观看在线| 麻豆国产av国片精品| 久久久久久久久免费视频了| 在线观看免费视频日本深夜| 久久精品国产清高在天天线| 免费看十八禁软件| av天堂久久9| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 欧美午夜高清在线| 中亚洲国语对白在线视频| 高清在线国产一区| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产xxxxx性猛交| 亚洲av熟女| 色综合欧美亚洲国产小说| 不卡av一区二区三区| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 男女之事视频高清在线观看| 国产成人欧美在线观看| 不卡av一区二区三区| 精品一区二区三卡| 亚洲av第一区精品v没综合| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 热re99久久国产66热| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 88av欧美| 两性夫妻黄色片| 日韩大尺度精品在线看网址 | 久久狼人影院| 久久久久久久久久久久大奶| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 69av精品久久久久久| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 美女国产高潮福利片在线看| 在线视频色国产色| 高清黄色对白视频在线免费看| 欧美黄色淫秽网站| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 久久人人97超碰香蕉20202| 淫秽高清视频在线观看| 极品人妻少妇av视频| 丝袜美足系列| 欧美日本亚洲视频在线播放| 黄频高清免费视频| 99久久综合精品五月天人人| 国产精品国产高清国产av| 欧美黑人精品巨大| 18美女黄网站色大片免费观看| 级片在线观看| 午夜两性在线视频| 99国产精品免费福利视频| 99在线视频只有这里精品首页| 国产1区2区3区精品| 日韩精品青青久久久久久| 俄罗斯特黄特色一大片| 老司机午夜福利在线观看视频| 欧美不卡视频在线免费观看 | 精品久久久久久电影网| 国产熟女xx| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 夜夜爽天天搞| 国产人伦9x9x在线观看| 久久久久久免费高清国产稀缺| 99在线人妻在线中文字幕| 一进一出抽搐动态| 韩国av一区二区三区四区| 波多野结衣av一区二区av| 妹子高潮喷水视频| 黄片小视频在线播放| 后天国语完整版免费观看| 日日爽夜夜爽网站| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产精品日韩av在线免费观看 | 久久午夜综合久久蜜桃| 久久精品91蜜桃| 久久精品影院6| 精品国产一区二区久久| 午夜91福利影院| 在线观看一区二区三区激情| 天堂中文最新版在线下载| 国产亚洲欧美精品永久| 国产亚洲av高清不卡| 一二三四社区在线视频社区8| 免费在线观看黄色视频的| 9191精品国产免费久久| 国产又爽黄色视频| 这个男人来自地球电影免费观看| 一级毛片女人18水好多| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产成人精品在线电影| 狂野欧美激情性xxxx| 国产精品99久久99久久久不卡| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产熟女xx| 国产高清激情床上av| 黄片大片在线免费观看| 窝窝影院91人妻| 国产三级在线视频| 免费人成视频x8x8入口观看| 色尼玛亚洲综合影院| 欧美乱色亚洲激情| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲av第一区精品v没综合| 男女高潮啪啪啪动态图| 欧美日韩黄片免| 亚洲中文av在线| 操美女的视频在线观看| 757午夜福利合集在线观看| 另类亚洲欧美激情| 精品熟女少妇八av免费久了| 99国产精品一区二区三区| 久久天堂一区二区三区四区| 女警被强在线播放| 老司机亚洲免费影院| 岛国视频午夜一区免费看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| netflix在线观看网站| 一区福利在线观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 亚洲人成77777在线视频| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 一级黄色大片毛片| 国产精品日韩av在线免费观看 | 久久国产亚洲av麻豆专区| 欧美av亚洲av综合av国产av| 久久精品成人免费网站| 久久 成人 亚洲| 久久国产乱子伦精品免费另类| 又大又爽又粗| 9191精品国产免费久久| 两个人免费观看高清视频| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 精品高清国产在线一区| 在线观看一区二区三区| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 麻豆国产av国片精品| 又黄又粗又硬又大视频| 国产av一区二区精品久久| 一级作爱视频免费观看| 中文字幕精品免费在线观看视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 免费在线观看黄色视频的| a级毛片黄视频| 日韩三级视频一区二区三区| 在线av久久热| 午夜两性在线视频| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 日韩欧美三级三区| 日本vs欧美在线观看视频| 少妇 在线观看| 国产精品九九99| 美女扒开内裤让男人捅视频| 身体一侧抽搐| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 正在播放国产对白刺激| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 人成视频在线观看免费观看| 一级毛片女人18水好多| 免费少妇av软件| 桃红色精品国产亚洲av| 搡老熟女国产l中国老女人| 两个人免费观看高清视频| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 亚洲精华国产精华精| 99精品在免费线老司机午夜| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 日日夜夜操网爽| 日韩成人在线观看一区二区三区| 亚洲一区二区三区欧美精品| 美女福利国产在线| 在线观看免费视频网站a站| 制服诱惑二区| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 免费在线观看完整版高清| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产黄a三级三级三级人| 欧美黄色淫秽网站| 日本黄色视频三级网站网址| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲成人久久性| cao死你这个sao货| 99精品在免费线老司机午夜| 在线观看免费视频网站a站| 欧美日韩福利视频一区二区| 老司机深夜福利视频在线观看| 免费高清视频大片| 一级片'在线观看视频| 悠悠久久av| 男女之事视频高清在线观看| 91老司机精品| 国产在线观看jvid| 国产欧美日韩一区二区精品| 欧美性长视频在线观看| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 亚洲成国产人片在线观看| 国产一区二区三区视频了| 久久中文字幕人妻熟女| 久久热在线av| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产真人三级小视频在线观看| 真人一进一出gif抽搐免费| 高清欧美精品videossex| 成年人免费黄色播放视频| 校园春色视频在线观看| 黄色 视频免费看| 国产伦人伦偷精品视频| 中文字幕最新亚洲高清| 日韩精品青青久久久久久| 中亚洲国语对白在线视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 国产一区在线观看成人免费| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产乱人伦免费视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 精品久久久久久成人av| 好男人电影高清在线观看| av超薄肉色丝袜交足视频| 中文字幕高清在线视频| 久热这里只有精品99| 人人妻人人澡人人看| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 十八禁网站免费在线| 大码成人一级视频| 久久婷婷成人综合色麻豆| 亚洲七黄色美女视频| 欧美最黄视频在线播放免费 | 国产精品偷伦视频观看了| 高清欧美精品videossex| 天堂动漫精品| 老司机福利观看| 久久久久久免费高清国产稀缺| 51午夜福利影视在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3 | 国产成人欧美在线观看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产午夜精品久久久久久| www国产在线视频色| 亚洲一区二区三区色噜噜 | svipshipincom国产片| 久久久久亚洲av毛片大全| 日韩大码丰满熟妇| 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲中文av在线| 欧美大码av| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 麻豆国产av国片精品| 精品福利观看| 极品教师在线免费播放| 99精品在免费线老司机午夜| 在线永久观看黄色视频| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| а√天堂www在线а√下载| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 他把我摸到了高潮在线观看| 成人亚洲精品av一区二区 | 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 国产精品一区二区在线不卡| 欧美av亚洲av综合av国产av| 麻豆国产av国片精品| 久久香蕉精品热| 满18在线观看网站| 亚洲av成人一区二区三| 免费在线观看完整版高清| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲精品在线观看二区| 久久午夜亚洲精品久久| 岛国在线观看网站| 亚洲中文av在线| 久久热在线av| 一区二区日韩欧美中文字幕| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲国产欧美日韩在线播放| www.www免费av| 岛国在线观看网站| 露出奶头的视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 亚洲自拍偷在线| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产99白浆流出| 久久久久国内视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产有黄有色有爽视频| 美女福利国产在线| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 中文字幕最新亚洲高清| 日韩精品免费视频一区二区三区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 18禁观看日本| 久久性视频一级片| 手机成人av网站| 国产伦人伦偷精品视频| 搡老熟女国产l中国老女人| 欧美激情极品国产一区二区三区| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 午夜福利欧美成人| 首页视频小说图片口味搜索| www.自偷自拍.com| 男人操女人黄网站| 在线观看免费视频日本深夜| 日韩av在线大香蕉| 欧美性长视频在线观看| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 亚洲情色 制服丝袜| 日本 av在线| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 精品欧美一区二区三区在线| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲成人免费电影在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 色老头精品视频在线观看| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲av成人一区二区三| 国产黄a三级三级三级人| xxx96com| 国产精品国产av在线观看| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲精品一区av在线观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 12—13女人毛片做爰片一| www.www免费av| 9热在线视频观看99| 黄频高清免费视频| netflix在线观看网站| 成人亚洲精品一区在线观看| 国产精品野战在线观看 | 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲男人天堂网一区| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 欧美激情久久久久久爽电影 | 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲中文字幕日韩| 欧美乱妇无乱码| 精品国产亚洲在线| 久久精品91无色码中文字幕| 老司机在亚洲福利影院| 交换朋友夫妻互换小说| 国产麻豆69| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 在线观看免费午夜福利视频| 999久久久精品免费观看国产| 99riav亚洲国产免费| 九色亚洲精品在线播放| 国产亚洲精品久久久久5区| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 日本三级黄在线观看| 久久亚洲精品不卡| 久久伊人香网站| 亚洲激情在线av| 中文字幕最新亚洲高清| 免费av毛片视频| 国产片内射在线| 欧美黑人精品巨大| 美女扒开内裤让男人捅视频| 一区福利在线观看| 亚洲avbb在线观看| av欧美777| 精品日产1卡2卡| 国产真人三级小视频在线观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 在线观看一区二区三区激情| 久久久国产成人精品二区 | 精品久久久久久成人av| 亚洲国产看品久久| 欧美另类亚洲清纯唯美| 欧美在线黄色| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 天天影视国产精品| av网站在线播放免费| 国产不卡一卡二| 一级片'在线观看视频| 国产一区在线观看成人免费| 精品欧美一区二区三区在线| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 精品日产1卡2卡| av欧美777| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 久久狼人影院| 精品久久久久久成人av| 一区二区日韩欧美中文字幕| 欧美大码av| 精品人妻在线不人妻| 成年女人毛片免费观看观看9| 欧美亚洲日本最大视频资源| 超色免费av| 超碰97精品在线观看| 欧美乱妇无乱码| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 99久久久亚洲精品蜜臀av| 香蕉国产在线看| 老司机靠b影院| 久久久国产成人免费| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 女警被强在线播放| 乱人伦中国视频| 免费在线观看亚洲国产| 国产野战对白在线观看| aaaaa片日本免费| 国产av在哪里看| 欧美丝袜亚洲另类 | 黄色a级毛片大全视频| 亚洲久久久国产精品| 黄色怎么调成土黄色| 午夜福利免费观看在线| 9191精品国产免费久久| 精品国产乱码久久久久久男人| 美国免费a级毛片| 18禁美女被吸乳视频| 热99国产精品久久久久久7| 色精品久久人妻99蜜桃| 又紧又爽又黄一区二区| 久久精品亚洲av国产电影网| 老司机靠b影院| 人人妻人人澡人人看| 在线视频色国产色| 一级片'在线观看视频| 黄色女人牲交| 亚洲在线自拍视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 一本综合久久免费| 性色av乱码一区二区三区2| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 天堂中文最新版在线下载| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| www日本在线高清视频| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲中文字幕日韩| 久久久国产成人免费| 韩国精品一区二区三区| 成年女人毛片免费观看观看9| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲男人的天堂狠狠| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 精品第一国产精品| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 欧美乱色亚洲激情| 亚洲黑人精品在线| 亚洲中文字幕日韩| 99香蕉大伊视频| 91成人精品电影| 久久久国产成人精品二区 | 国产av一区在线观看免费| 日韩欧美三级三区| 丁香六月欧美| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲国产精品合色在线| 国产精品 国内视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲第一av免费看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 久久中文看片网| 看片在线看免费视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 97人妻天天添夜夜摸| 中文欧美无线码| 91字幕亚洲| 成人国语在线视频| av在线播放免费不卡| 国产成人av激情在线播放| 久久久久久大精品| 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产成人av教育| 精品久久久久久,| 多毛熟女@视频| 亚洲av成人av| 无限看片的www在线观看| 午夜福利在线观看吧| 身体一侧抽搐| 女人精品久久久久毛片| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 午夜免费鲁丝| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲av五月六月丁香网| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲精品一区av在线观看| 久久伊人香网站| 一二三四社区在线视频社区8| 亚洲av成人一区二区三| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 两性夫妻黄色片| 乱人伦中国视频| 精品久久久久久成人av| 天堂动漫精品| 美国免费a级毛片| 18美女黄网站色大片免费观看| 欧美亚洲日本最大视频资源| 久久这里只有精品19| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 一级毛片女人18水好多| 叶爱在线成人免费视频播放| 欧美日韩av久久| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 免费少妇av软件| 9色porny在线观看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 波多野结衣av一区二区av|