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    基于條件關(guān)聯(lián)互補(bǔ)基因的乳腺癌預(yù)后分析

    2020-09-10 12:29:38張屹閆雙雙張成王冠方黃海云韓珊珊
    關(guān)鍵詞:乳腺癌

    張屹 閆雙雙 張成 王冠方 黃海云 韓珊珊

    摘 要:為了提高乳腺癌患者的生存率,改善病人的臨床治療效果,從分子機(jī)制上研究了乳腺癌的致病基因。首先對(duì)113個(gè)正常組織和1 109個(gè)癌癥組織的表達(dá)量進(jìn)行差異分析,然后對(duì)差異表達(dá)的基因采用條件聯(lián)合分析方式對(duì)互補(bǔ)基因進(jìn)行分組,并用逐步Cox回歸挑選出一組基因擬合預(yù)后模型。研究結(jié)果顯示:VWCE,SPDYC,CRYBG3,DEFB1,SEL1L2,NMNAT2 6個(gè)基因?qū)颊呱媛适怯泻Φ?,AMZ1,GJB2,CXCL2,ALDOC 4個(gè)基因?qū)颊呱媛适怯欣?,最終確定10個(gè)基因的預(yù)后模型能夠顯著地將樣本分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組,并且對(duì)乳腺癌患者5年和10年的生存率進(jìn)行了預(yù)測(cè),依賴時(shí)間的AUC值均可達(dá)0.7以上。所提方法能夠利用基因與基因之間的關(guān)聯(lián)性,很好地對(duì)高維數(shù)據(jù)進(jìn)行降維,消除基因與基因之間的共線性問(wèn)題,10個(gè)基因的預(yù)后模型可以對(duì)患者的臨床預(yù)測(cè)提供幫助。

    關(guān)鍵詞:生物數(shù)學(xué);乳腺癌;條件關(guān)聯(lián)基因;預(yù)后模型;臨床預(yù)測(cè)

    中圖分類(lèi)號(hào):Q786?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

    文章編號(hào):1008-1542(2020)04-0349-07

    doi:10.7535/hbkd.2020yx04008

    乳腺癌是女性常見(jiàn)的一種癌癥,對(duì)女性身心健康有非常嚴(yán)重的影響。世界癌癥研究基金會(huì)數(shù)據(jù)顯示,2018年,全球有超過(guò)200萬(wàn)新增乳腺癌患者[1]。其中有研究表明被診斷為Ⅰ期和Ⅱ期(腫瘤比較小,或只見(jiàn)局部擴(kuò)散)的乳腺癌患者,5年的生存率大約為80%以上;但對(duì)于Ⅲ和Ⅳ期的晚期乳腺癌患者,5年的存活率僅有20%左右[2-3]??梢?jiàn),對(duì)乳腺癌患者的治療效果還有待提高。手術(shù)和藥物治療對(duì)乳腺癌患者的治療有所改善,但是近一半的乳腺癌患者仍會(huì)復(fù)發(fā),并因復(fù)發(fā)而導(dǎo)致死亡[4-5]。傳統(tǒng)治療是通過(guò)腫瘤大小、分期等風(fēng)險(xiǎn)因素作為乳腺癌患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和確定治療計(jì)劃的依據(jù)。但是這些臨床病理風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o法將高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌患者區(qū)分開(kāi),亦無(wú)法預(yù)測(cè)哪類(lèi)患者更能受益于化療的治療方案。

    隨著高通量技術(shù)的不斷提高,開(kāi)始采用測(cè)序和基因芯片的數(shù)據(jù)來(lái)查找致癌基因或確立疾病的生物標(biāo)志物。這種數(shù)據(jù)的格式為在n個(gè)樣本中測(cè)得m個(gè)基因的基因表達(dá)量,結(jié)果應(yīng)為n×m維的矩陣,xij表示第i個(gè)樣本中測(cè)的第j個(gè)基因的值。針對(duì)同一基因在n個(gè)樣本中的測(cè)量數(shù)據(jù)所組成的向量稱為該基因的基因表達(dá)向量,可以表示為xi=[x1i,x2i,…,xni]?;虮磉_(dá)數(shù)據(jù)最明顯的特性就是樣本少而基因(特征)多,這種高維度的基因表達(dá)數(shù)據(jù)增加了鑒定出與癌癥相關(guān)基因的挑戰(zhàn)難度,嚴(yán)重影響了對(duì)疾病的正確預(yù)測(cè)。而且基因與基因之間也有著復(fù)雜的聯(lián)系,不同基因之間的關(guān)聯(lián)有可能會(huì)影響病人的生存期。國(guó)內(nèi)外對(duì)如何從眾多基因中挑選出與癌癥預(yù)后相關(guān)的基因一直都有研究。LIU等[6]對(duì)差異表達(dá)的基因,先使用單變量Cox比例回歸模型選出與預(yù)后顯著相關(guān)的,再使用逐步多元Cox回歸確立了最終的7個(gè)基因的預(yù)后模型。BIERMANN等[7]在單變量Cox回歸顯著基因的基礎(chǔ)上,將貝葉斯迭代模型平均應(yīng)用于多變量Cox回歸模型,確定了最終18個(gè)基因的預(yù)后模型。SHI等[8]通過(guò)構(gòu)建基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)和挖掘與生存相關(guān)的模塊來(lái)鑒定可作為乳腺癌預(yù)后標(biāo)志物的基因。關(guān)于最后的預(yù)后模型的建立,通常采用基于基本的統(tǒng)計(jì)方法Cox回歸來(lái)選擇最后的基因,采用一致性指數(shù)(C-Index)來(lái)評(píng)估模型擬合,用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(線性預(yù)測(cè)因子)將不同風(fēng)險(xiǎn)組的患者分開(kāi),最后通過(guò)ROC曲線函數(shù)下的時(shí)間依賴區(qū)域AUC對(duì)臨床預(yù)測(cè)能力進(jìn)行驗(yàn)證[9]。

    目前已發(fā)現(xiàn)與乳腺癌相關(guān)的某些分子標(biāo)記,多個(gè)基因生物標(biāo)記物對(duì)于癌癥的預(yù)后比單個(gè)生物標(biāo)記物更為準(zhǔn)確[10-13],但當(dāng)前臨床預(yù)測(cè)和治療的結(jié)果仍不能令人滿意。主要的難點(diǎn)在于發(fā)現(xiàn)基因與基因之間復(fù)雜的聯(lián)系并有效地減少基因個(gè)數(shù),為建立良好的預(yù)后模型奠定基礎(chǔ)。因此,本文借鑒了YANG 等[14]研究SNP對(duì)復(fù)雜性狀影響中采用的條件聯(lián)合多SNP分析的部分方法,先尋找互補(bǔ)基因,再對(duì)互補(bǔ)基因進(jìn)行Cox回歸,選擇與乳腺癌預(yù)后相關(guān)的基因,確定模型能夠很好地將樣本分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組,通過(guò)了對(duì)秩數(shù)的檢驗(yàn),并對(duì)乳腺

    癌患者5年和10年的生存率進(jìn)行了預(yù)測(cè),檢驗(yàn)了此預(yù)后模型的準(zhǔn)確性。這種從分子機(jī)制上確定疾病的分子標(biāo)志物對(duì)病人治療的臨床結(jié)果有了很大改善,研發(fā)分子診斷標(biāo)記物來(lái)監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)各種癌癥的療效是有實(shí)際意義的[15]。

    通過(guò)確立出的生物標(biāo)志物能夠很好地將不同風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體區(qū)分開(kāi),采取不同的治療方案,改善治療效果,減少病痛,延長(zhǎng)患者壽命。

    1?材料及方法

    針對(duì)基因表達(dá)量的數(shù)據(jù)特點(diǎn),提出了基于條件篩選互補(bǔ)基因并進(jìn)行Cox回歸擬合的預(yù)后模型,對(duì)確定的預(yù)后模型進(jìn)行測(cè)試驗(yàn)證,算法過(guò)程如圖1所示。

    1.1?數(shù)據(jù)的下載與預(yù)處理

    從TCGA(the cancer genome atlas)數(shù)據(jù)庫(kù)中下載乳腺癌的基因表達(dá)量數(shù)據(jù)和對(duì)應(yīng)的臨床數(shù)據(jù),由于乳腺癌的基因表達(dá)量數(shù)據(jù)包含1 222個(gè)樣本(其中正常組織樣本113個(gè),癌癥組織樣本1 109個(gè)),樣本量較大,不能從網(wǎng)頁(yè)直接下載基因表達(dá)量的數(shù)據(jù),需下載官方下載工具gdc-client并在終端命令行中下載。將下載后的每個(gè)樣本中的各個(gè)基因的表達(dá)量數(shù)據(jù)進(jìn)行合并,合并后的基因表達(dá)量數(shù)據(jù)為矩陣形式,行代表的是1 222個(gè)樣本,列代表的是5萬(wàn)多個(gè)基因,基因表達(dá)量數(shù)據(jù)有3種格式,本文中用的是counts值格式的數(shù)據(jù)。對(duì)ENSEMBL格式的基因名字進(jìn)行轉(zhuǎn)換,轉(zhuǎn)換成只對(duì)人類(lèi)基因命名的Official Gene Symbol格式,并對(duì)樣本中80%以上表達(dá)量為0的低質(zhì)量基因進(jìn)行剔除,減少基因個(gè)數(shù)。整理好基因表達(dá)量數(shù)據(jù)后,對(duì)113個(gè)正常組織和1 109個(gè)癌癥組織的表達(dá)量進(jìn)行差異分析。首先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化,然后創(chuàng)建分組矩陣和設(shè)計(jì)矩陣,查看上調(diào)基因和下調(diào)基因,篩選出與癌癥顯著相關(guān)的基因,降低維數(shù),以利于下一步模型的計(jì)算與構(gòu)建。其中差異表達(dá)基因的篩選標(biāo)準(zhǔn)為log FC>2和FDR<0.05,將滿足條件的基因與臨床數(shù)據(jù)合并,其中的臨床數(shù)據(jù)包括生存時(shí)間、生存狀態(tài)、年齡、組織學(xué)亞型等。

    1.2?尋找多組關(guān)聯(lián)互補(bǔ)基因

    對(duì)已有的高維基因表達(dá)量數(shù)據(jù)進(jìn)行差異分析,雖然很大程度降低了維數(shù),但是并不能直接對(duì)此時(shí)的差異基因進(jìn)行預(yù)后模型估計(jì),此時(shí)的基因不能滿足Cox回歸模型的前提假設(shè),存在多重共線性問(wèn)題。因此提出了一種新的方式尋找多組互補(bǔ)關(guān)聯(lián)基因。

    假設(shè)有多個(gè)基因?qū)ι鏁r(shí)間有線性影響,采用式(1)來(lái)表示此模型:

    1.3?Cox回歸

    對(duì)篩選出來(lái)的每一組基因分別進(jìn)行多元Cox回歸時(shí),并不是一組里的每個(gè)基因都是有用的。因此,將數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集,在訓(xùn)練集中對(duì)每一組數(shù)據(jù)進(jìn)行逐步Cox回歸,逐步Cox回歸采取AIC信息準(zhǔn)則作為衡量模型擬合的優(yōu)劣,AIC越小,說(shuō)明模型擬合得越好,多個(gè)基因的Cox回歸模型如式(18)所示:

    其中h(t,X)表示的是在時(shí)刻t時(shí),m個(gè)基因影響下的危險(xiǎn)率,h0(t)稱為基準(zhǔn)危險(xiǎn)率。w1是自變量的偏回歸系數(shù),一般取RRj=exp(wj)為相對(duì)危險(xiǎn)度,通過(guò)相對(duì)危險(xiǎn)度來(lái)直觀地解釋Xj的取值是否對(duì)h(t,X)的取值產(chǎn)生影響。如果RRj>1,說(shuō)明第j個(gè)基因?qū)Π┌Y樣本有著危害影響;如果RRj<1,說(shuō)明第j個(gè)基因?qū)Π┌Y樣本有著保護(hù)影響;如果RRj=1,說(shuō)明第j個(gè)基因基本不會(huì)對(duì)癌癥樣本產(chǎn)生影響。因此,可以通過(guò)擬合好的模型提取對(duì)乳腺癌病人生存時(shí)間有著主要影響的基因。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型一般采用一致性指數(shù)即C-Index來(lái)評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)能力,一致性指數(shù)越接近于1,說(shuō)明模型的預(yù)測(cè)能力越強(qiáng),預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率越高。

    1.4?風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及預(yù)后分析

    對(duì)訓(xùn)練集和測(cè)試集的基因表達(dá)數(shù)據(jù)利用確定好的多個(gè)基因的Cox回歸模型對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)行預(yù)測(cè),風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表達(dá)式如式(19)所示:

    預(yù)測(cè)出的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的中位數(shù)為閾值,將每個(gè)樣本的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與閾值進(jìn)行比較,大于閾值的樣本為高風(fēng)險(xiǎn)組,小于樣本閾值的為低風(fēng)險(xiǎn)組。對(duì)訓(xùn)練集、測(cè)試集和整個(gè)數(shù)據(jù)集分別繪制K-M生存曲線,并用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn),檢驗(yàn)兩組患者的風(fēng)險(xiǎn)是否有顯著區(qū)別,如果檢驗(yàn)的p值<0.05,說(shuō)明通過(guò)了顯著性檢驗(yàn),選出來(lái)的基因確定的Cox回歸預(yù)測(cè)模型能夠很好地預(yù)測(cè)患者的風(fēng)險(xiǎn)。然后再對(duì)患者5年和10年的臨床預(yù)測(cè)能力繪制ROC,并計(jì)算出AUC值,越接近于1,說(shuō)明臨床預(yù)測(cè)能力越強(qiáng),準(zhǔn)確率越高。

    2?實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析

    2.1?差異分析結(jié)果

    下載后的基因表達(dá)量完成數(shù)據(jù)的預(yù)處理后為1 222個(gè)樣本和21 487個(gè)基因,對(duì)113個(gè)正常組織和1 109個(gè)癌癥組織進(jìn)行差異分析,使用R語(yǔ)言的limma包,將閾值設(shè)定為log FC>2和FDR<0.05,對(duì)2個(gè)條件同時(shí)滿足的差異表達(dá)基因繪制火山圖,如圖2所示,差異基因中有278個(gè)上調(diào)基因和868個(gè)下調(diào)基因。

    2.2?預(yù)后基因的確定

    1)將差異分析后得到的顯著基因與臨床數(shù)據(jù)合并,分別進(jìn)行單基因Cox回歸和單基因的一元線性回歸分析,選出與乳腺癌患者總生存期之間顯著的基因,檢驗(yàn)每個(gè)基因回歸系數(shù)值,2個(gè)回歸中以p<0.05作為閾值,篩選顯著基因并進(jìn)行合并,其中線性回歸中顯著基因有211個(gè),Cox回歸中顯著基因有438個(gè),對(duì)2種單基因回歸分析中顯著基因取并集后的612個(gè)基因按關(guān)聯(lián)互補(bǔ)方式選擇開(kāi)始進(jìn)行分組。

    2)提取單基因的一元線性回歸系數(shù)及顯著性檢驗(yàn)的p值, p值最小的一個(gè)作為第一組的第一個(gè)入選基因,剩下的基因叫做備選組,計(jì)算在入選基因組的基礎(chǔ)上再?gòu)膫溥x組中選擇一個(gè)基因加入的條件閾值,如果有p<0.05,選擇最小的p值加入,以此類(lèi)推,加入下一個(gè)基因,直至沒(méi)有p值小于0.05,這樣就選出了第一組基因,共4個(gè)。

    3)重復(fù)步驟2),至所有的基因都分了組,共分47個(gè)組。通過(guò)驗(yàn)證證明了組中基因個(gè)數(shù)小于15,進(jìn)行擬合Cox回歸,C-Index均小于0.7,所以將組中基因個(gè)數(shù)小于15的組刪掉,剩下15個(gè)組。

    4)完成數(shù)據(jù)分組后,對(duì)935個(gè)樣本數(shù)據(jù)集采用計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)數(shù)的方式劃分訓(xùn)練集735個(gè)樣本和測(cè)試集200個(gè)樣本,對(duì)每一組基因分別進(jìn)行逐步Cox回歸,最終選出了第8組的10個(gè)基因作為乳腺癌的預(yù)后基因。 通過(guò)這10個(gè)基因確定了乳腺癌的預(yù)后模型,Cox回歸結(jié)果如表1所示。

    最終多變量Cox回歸模型的10個(gè)基因中有6個(gè)基因(VWCE,SPDYC,CRYBG3,DEFB1,SEL1L2,NMNAT2)的風(fēng)險(xiǎn)比值均大于1,說(shuō)明對(duì)乳腺癌患者的生存率有著危害的影響,剩下的4個(gè)基因(AMZ1,GJB2,CXCL2,ALDOC)的風(fēng)險(xiǎn)比值均小于1,說(shuō)明對(duì)乳腺癌患者的生存率有著有利的影響。對(duì)10個(gè)基因的回歸系數(shù)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn),8個(gè)p值均小于0.05,剩下2個(gè)p值小于0.1,由于對(duì)多變量模型的預(yù)測(cè)能力強(qiáng)而被保留在模型中。

    2.3?預(yù)后模型的測(cè)試

    通過(guò)10個(gè)基因在訓(xùn)練集中估算乳腺癌患者的生存風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分:

    最終的計(jì)算結(jié)果表明,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的中位數(shù)為1.013,平均數(shù)為1.473,最小值為0.052,最大值為26.788。采用訓(xùn)練集中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的中位數(shù)將訓(xùn)練集、測(cè)試集和整個(gè)數(shù)據(jù)集中的乳腺癌患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組,繪制生存風(fēng)險(xiǎn)曲線。訓(xùn)練集中高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組中樣本個(gè)數(shù)分別為367個(gè)和368個(gè),測(cè)試集中高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組中樣本個(gè)數(shù)分別為88個(gè)和112個(gè)。K-M分析顯示這2組的生存曲線顯著不同,與低風(fēng)險(xiǎn)組相比,高風(fēng)險(xiǎn)組的患者表現(xiàn)出更短的生存時(shí)間,且通過(guò)了對(duì)秩數(shù)檢驗(yàn),p值都分別小于0.05,如圖3所示。

    為了評(píng)估這10個(gè)基因預(yù)后模型的準(zhǔn)確率,分別對(duì)訓(xùn)練集、測(cè)試集和整個(gè)數(shù)據(jù)集繪制了時(shí)間依賴性的ROC曲線,

    如圖4所示,在訓(xùn)練集中,5年和10年的AUC值分別為 0.75和0.81。

    如圖5所示,在測(cè)試集中,5年和10年的AUC值分別為0.77和0.78。以上這些結(jié)果表明,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是乳腺癌患者臨床結(jié)果的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。

    3?結(jié)?論

    研究并設(shè)計(jì)出能夠區(qū)分基因與基因之間復(fù)雜關(guān)系、更好地降低維數(shù)、更為簡(jiǎn)單高效的癌癥預(yù)后模型,具有十分重要的理論意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究使用了一種新的方式來(lái)尋找關(guān)聯(lián)互補(bǔ)基因,對(duì)每組基因分別進(jìn)行Cox回歸,得到了一組穩(wěn)健的預(yù)后模型,并分別通過(guò)了訓(xùn)練集和測(cè)試集的驗(yàn)證,通過(guò)10個(gè)預(yù)后基因,可以將高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組顯著分開(kāi)。

    通過(guò)在GeneCard上查找已經(jīng)選擇出來(lái)的基因的分子功能,發(fā)現(xiàn)VWCE是β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的調(diào)控元件,也是化學(xué)預(yù)防細(xì)胞癌的靶標(biāo)。SPDYC通過(guò)結(jié)合和激活CDK1與CDK2,能夠促進(jìn)整個(gè)細(xì)胞周期的進(jìn)展。GJB2表達(dá)于耳蝸,在表皮的上基底層和乳腺及子宮內(nèi)膜的上皮細(xì)胞中弱表達(dá)。防御素β1(DEFB1)基因與COPD相關(guān),在COPD患者中,人DEFB1的表達(dá)上調(diào)會(huì)影響肺功能的下降[16]。CXCL2是一種趨化因子,炎癥介質(zhì),趨化因子在協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞向炎癥或損傷部位的協(xié)調(diào)募集中起作用[17]。比如其他趨化因子CCL2已被報(bào)道能夠負(fù)面調(diào)節(jié)管腔B乳腺癌細(xì)胞的過(guò)程,包括自噬和壞死[18]。有文獻(xiàn)證明CXCL2通過(guò)抑制ERK1/2信號(hào)傳導(dǎo)通路,減弱成骨細(xì)胞分化[19]。NMNAT2是維持健康軸突的重要生存因素[20]。

    總之,確定的10個(gè)乳腺癌的預(yù)后生物標(biāo)記物基因被證明具有高預(yù)測(cè)能力,且會(huì)隨著時(shí)間的推移保持穩(wěn)定研究結(jié)果有助于開(kāi)發(fā)更有效的預(yù)后工具,最終改善患者預(yù)后。得到的這些標(biāo)志性基因在其他文獻(xiàn)中雖然沒(méi)有顯示出與乳腺癌直接關(guān)聯(lián),但是這些基因與疾病相關(guān),說(shuō)明有致病影響,還需要作進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究,了解這些基因之間的相互作用,對(duì)臨床結(jié)果進(jìn)行預(yù)測(cè),制定治療方案,從而為高危乳腺癌患者提供更好的治療選擇,對(duì)低?;颊邷p少過(guò)度治療。此方法也可作為篩選其他癌癥預(yù)后標(biāo)志物的方法,結(jié)果有待進(jìn)一步測(cè)試驗(yàn)證。

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