右美托咪定對(duì)心肺轉(zhuǎn)流下瓣膜置換術(shù)后譫妄及認(rèn)知功能的影響

任 超，梁家立，張 勇，張 波，鄭德志

由于社會(huì)老齡化的不斷加快，我國(guó)心血管疾病的發(fā)病率持續(xù)上升，已經(jīng)成為我國(guó)死亡率最高的病種[1］。 體外循環(huán)又稱為心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass， CPB）下的外科手術(shù)是治療心臟瓣膜疾病的主要手段[2-3］。 CPB 容易引發(fā)譫妄和認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[4-6］，是術(shù)后恢復(fù)的重要關(guān)注點(diǎn)。右美托咪定是一種中樞α2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有神經(jīng)保護(hù)作用[7-8］。 在這里筆者對(duì)CPB 心臟瓣膜置換手術(shù)的患者進(jìn)行臨床隨機(jī)化對(duì)照研究，觀察并探討右美托咪定對(duì)其術(shù)后發(fā)生譫妄及認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究得到了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（審批號(hào)2018-50），所有患者均提供了書面知情同意書。 自2018年1月1日至2019年12月1日，在本院心臟外科對(duì)CPB 心臟瓣膜置換手術(shù)的患者被前瞻性地納入研究。 排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①術(shù)前有精神疾病、腦血管疾病或顱腦外傷的患者；②長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜藥物或酗酒的患者；③左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction， LVEF）小于35%的患者；④二次轉(zhuǎn)機(jī)、二次手術(shù)或圍手術(shù)期死亡的患者；⑤年齡小于45歲患者；⑥數(shù)據(jù)收集不完整的患者。符合要求的患者共120例。 其中二尖瓣置換53例，主動(dòng)脈瓣置換36例，雙瓣置換31例；男性86例，女性34例。 患者隨機(jī)分成右美托咪定組60人，對(duì)照組60人。

1.2 麻醉方法 采用標(biāo)準(zhǔn)麻醉技術(shù)：使用芬太尼、順阿曲庫(kù)銨、咪達(dá)唑侖、依托咪酯誘導(dǎo)麻醉，丙泊酚、順阿曲庫(kù)銨、芬太尼、七氟烷維持麻醉。

1.3 手術(shù)和CPB 方法 研究期間采取標(biāo)準(zhǔn)化胸骨正中切口手術(shù)及CPB 方法。 全身肝素化（3 mg／kg），并且維持CPB 期間全血凝固時(shí)間至少480 s。升主動(dòng)脈和上、下腔靜脈分別插管建立CPB。 灌注流量2.2～2.6 L／（m2·min），中低溫30 ～32℃，血細(xì)胞比容（hematocrit， HCT）＞0.20，平均動(dòng)脈壓50 ～70 mm Hg。 所有患者均在阻斷主動(dòng)脈后，經(jīng)主動(dòng)脈根部或冠狀動(dòng)脈開口順行灌注高鉀停搏液。 CPB 期間用α 穩(wěn)態(tài)處理酸堿血?dú)鉅顟B(tài)。 CPB 后魚精蛋白中和肝素，并使用多巴胺和硝普鈉維持循環(huán)穩(wěn)定。

1.4 藥物給予 在手術(shù)中過程中麻醉師和手術(shù)醫(yī)生對(duì)分組情況不知情。 右美托咪定組60例于麻醉誘導(dǎo)后開始給予1 μg／kg 鹽酸右美托咪定注射液（2 ml，200 μg 批號(hào)：190409BP 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），輸注10 min。 輸注后以0.5 μg／（kg·h）速率持續(xù)輸注至手術(shù)結(jié)束，并繼續(xù)持續(xù)輸注至撤除呼吸機(jī)，后改為每日21：00 至次日早6：00 輸注，直至搬出監(jiān)護(hù)病房。 對(duì)照組60例則接受同劑量生理鹽水處理。

1.5 評(píng)估譫妄 在本研究中，使用譫妄評(píng)估方法（confusion assessment method， CAM）于重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit， ICU）內(nèi)評(píng)估譫妄，此方法為國(guó)際常用的評(píng)分方法，有助于監(jiān)測(cè)譫妄的發(fā)展和消退[9］。 CAM 方法分為兩步，麻醉清醒后每4 h 使用1 次，直至患者離開ICU。 第一步，使用鎮(zhèn)靜程度評(píng)估表（Richmond agitation-sedation scale， RASS）評(píng)估患者意識(shí)，可以量化患者的躁動(dòng)或鎮(zhèn)靜水平[10］，見表1。 若患者的RASS 評(píng)分為-4 或者-5，則不納入譫妄評(píng)估，可下一時(shí)間段進(jìn)行評(píng)估。 若患者RASS評(píng)分為-3 至+4，則進(jìn)行第二步，使用CAM-ICU 評(píng)估譫妄[9］。 譫妄的標(biāo)準(zhǔn)包括以下特征：①意識(shí)狀態(tài)急性改變或波動(dòng)；②注意力障礙；③意識(shí)水平改變；④思維混亂。 譫妄的評(píng)估由受過訓(xùn)練的人員進(jìn)行。

表1 RASS 評(píng)估患者意識(shí)

1.6 評(píng)估認(rèn)知功能 目前國(guó)內(nèi)最常用來評(píng)估患者認(rèn)知功能的量表為簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（minimental state examination， MMSE）[11］。 評(píng)估患者認(rèn)知功能水平的時(shí)間點(diǎn)為拔出氣管插管后第12 h、24 h、48 h、72 h。 判定標(biāo)準(zhǔn)：最高得分為30 分，分?jǐn)?shù)在27～30 分為正常，分?jǐn)?shù)＜27 為認(rèn)知功能障礙[11］。

1.7 采集數(shù)據(jù) 為排除其他因素的干擾，采集與患者術(shù)后譫妄及認(rèn)知功能障礙有關(guān)的危險(xiǎn)因素信息。①術(shù)前采集：性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史。 ②術(shù)中采集：?jiǎn)伟辏p瓣置換、有／無三尖瓣成形、有／無房顫射頻消融術(shù)、有／無冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、CPB 時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間。 ③術(shù)后采集： ICU 持續(xù)時(shí)間、譫妄發(fā)生率、譫妄持續(xù)時(shí)間以及MMSE 評(píng)分。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。 計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料（率）采用X2檢驗(yàn)及Fisher 確切概率檢驗(yàn)，P＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2018年1月1日至2019年12月1日本科共有147 名接受CPB 心臟瓣膜置換的患者，其中腦中風(fēng)病史2人，LVEF 小于35% 12人，年齡小于45歲3人，二次轉(zhuǎn)機(jī)、二次開胸或行主動(dòng)脈球囊反搏術(shù)16人。 符合條件的患者共120人，隨機(jī)分成兩組后，研究未提示兩組患者在術(shù)前數(shù)據(jù)：性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史；術(shù)中數(shù)據(jù)：?jiǎn)伟辏p瓣置換、有／無三尖瓣成形、有／無房顫射頻消融術(shù)、有／無冠狀動(dòng)脈脈旁路移植術(shù)、CPB 時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間之間的比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

術(shù)后兩組患者采集各數(shù)據(jù)進(jìn)行比較（表3）。 右美托咪定組的患者其ICU 持續(xù)時(shí)間、譫妄發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間均明顯少于對(duì)照組（P＜0.05）；且其MMSE 評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組患者術(shù)前及術(shù)中各數(shù)據(jù)比較（n＝60）

表3 兩組患者術(shù)后各數(shù)據(jù)比較（n＝60）

3 討 論

心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄及認(rèn)知功能障礙是一種急性精神疾病，是CPB 術(shù)后常見、嚴(yán)重甚至致命的并發(fā)癥，可能導(dǎo)致患者無法耐受體腔引流管和氣管插管[12］，增加心血管病、肺炎和尿路感染等并發(fā)癥的發(fā)病率，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用[13-14］，致使患者痛苦，增加家屬及家庭負(fù)擔(dān)，甚至增加死亡率，具有極高的負(fù)面臨床影響，嚴(yán)重影響患者術(shù)后康復(fù)[15-16］。 長(zhǎng)期的認(rèn)知障礙，更有可能需要術(shù)后長(zhǎng)期的住院治療[17］。

發(fā)生術(shù)后譫妄及認(rèn)知功能障礙與CPB 腦損傷密切相關(guān)[18］。 其因素主要有：①栓子脫落：CPB 過程中，可能因?yàn)橹鲃?dòng)脈插管導(dǎo)致斑塊脫落、心內(nèi)吸引產(chǎn)生的氣栓等微栓子進(jìn)入大腦循環(huán)，導(dǎo)致局限性缺血缺氧性腦損傷[19］；②非生理灌注：CPB 期間，腦灌注壓力發(fā)生變化，可能會(huì)導(dǎo)致腦組織中血流分配異常，改變腦組織正常灌注，影響腦細(xì)胞[19-20］；③氧氣供需：CPB 時(shí)，人體血液稀釋，導(dǎo)致血液中氧氣攜帶能力下降，導(dǎo)致腦組織攝氧量減少引起供氧失衡[20-21］；④炎癥反應(yīng)：人工管道內(nèi)血液流動(dòng)、組織缺血再灌注損傷、手術(shù)創(chuàng)傷、體溫低等均會(huì)引起組織器官的炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生的炎性因子會(huì)對(duì)腦組織有不同程度的損害[22-23］；⑤術(shù)后疼痛、陌生的監(jiān)護(hù)室環(huán)境等因素。

右美托咪定是一種具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、催眠、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)的α-2 腎上腺能受體激動(dòng)劑[7］。筆者將右美托咪定用于麻醉后心肺轉(zhuǎn)流及ICU 恢復(fù)期間，是根據(jù)其藥理學(xué)作用指定用藥方案：①右美托咪定可以在心臟手術(shù)中CPB 腦損傷過程中，通過阻斷腦干中α 受體來抑制中樞交感神經(jīng)，從而抑制突觸前神經(jīng)元釋放去甲腎上腺素，進(jìn)一步抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸后神經(jīng)元，產(chǎn)生其中樞神經(jīng)保護(hù)作用[24-25］；②疼痛是譫妄發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26-27］，術(shù)后應(yīng)用右美托咪定可以抑制外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感性，減輕并改善患者疼痛癥狀[28］，增加患者的舒適程度；③右美托咪定誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜狀態(tài)的神經(jīng)生理學(xué)和行為特征類似于非快速眼睛運(yùn)動(dòng)睡覺[29-31］，可能模擬自然的睡眠結(jié)構(gòu)，促進(jìn)自然睡眠-覺醒周期，夜間給予右美托咪定有利于患者與其自然晝夜節(jié)律保持一致，從而促進(jìn)更多的安寧和恢復(fù)性睡眠，降低譫妄或認(rèn)知障礙的發(fā)生[32］；④右美托咪定具有減輕氧化應(yīng)激，抑制炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡等作用[33-37］，通過多種途徑保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能。

在本次研究中，引起譫妄及認(rèn)知功能障礙的術(shù)前、術(shù)中獨(dú)立危險(xiǎn)因素本研究均進(jìn)行兩組對(duì)比，未見顯著性差異（均P＞0.05）。 右美托咪定組的譫妄發(fā)生率、譫妄持續(xù)時(shí)間顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。在認(rèn)知功能評(píng)分方面，也同樣觀察到右美托咪定組的MMSE 評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），進(jìn)一步提示了右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)作用。

需要注意的是，本研究還存在一定的局限性。首先，因心臟瓣膜病的發(fā)病率相對(duì)低，樣本量受到一定的限制。 其次，因個(gè)體情況差異，研究中存在使用其他藥物：咪達(dá)唑侖、嗎啡、丙泊酚、氨酚羥考酮、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、阿司匹林等。例如苯二氮卓類或阿片類藥物等藥物均對(duì)認(rèn)知功能障礙及譫妄發(fā)展有一定作用[24，38］。 由于術(shù)后用藥的復(fù)雜性（單一或者聯(lián)合用藥），未進(jìn)行兩組之間的對(duì)照研究。 理論上對(duì)照組使用其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物量的增大會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。

目前，本研究有充分的證據(jù)支持CPB 手術(shù)過程中和之后的使用右美托咪定可以顯著降低譫妄的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和認(rèn)知功能障礙，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。