國(guó)產(chǎn)心肌保護(hù)液與del Nido 停搏液在成人心臟手術(shù)中的心肌保護(hù)研究

林 飛，冼明海，彭華劍，張開天，曹 勇

心肌保護(hù)是心臟直視手術(shù)中重要的環(huán)節(jié)之一，其目標(biāo)是利用停搏液使心臟處于心電活動(dòng)停止?fàn)顟B(tài)，以最大限度減少心肌的能耗及缺血再灌注損傷。目前國(guó)內(nèi)外各心臟中心的心肌保護(hù)方案呈多樣化發(fā)展，但仍未有公認(rèn)統(tǒng)一的最優(yōu)方案。 HTK 液（Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate solution）是目前臨床比較廣泛使用的長(zhǎng)效心肌保護(hù)液之一，其為仿細(xì)胞內(nèi)液型停搏液的代表。 而del Nido 停搏液為高K+含血停搏液，同樣是單劑量設(shè)計(jì)的心肌保護(hù)方案，近年在成人心臟手術(shù)中的應(yīng)用才得到報(bào)道[1-5］。 本研究對(duì)比國(guó)產(chǎn)心肌保護(hù)液（HTK 液）和del Nido 停搏液在成人心臟直視手術(shù)中的心肌保護(hù)的效果，為臨床心肌保護(hù)方案的選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取收集2018年8月至2019年8月本院在心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass， CPB）下行瓣膜手術(shù)的60例成人患者納入研究。 按照使用不同的心肌保護(hù)液分成2 組，使用國(guó)產(chǎn)HTK 液為HTK 組（n ＝30）；使用del Nido 停搏液的為DN 組（n ＝30）。 排除標(biāo)準(zhǔn)：急診手術(shù)和合并嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病患者。 兩組間的年齡、性別、體重、心胸比值、左房徑、術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)（left vebtricular ejection fraction， LVEF）值、手術(shù)方式無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 HTK 組術(shù)前左室舒張末內(nèi)徑比、術(shù)前ICU停留者數(shù)組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。 兩組的一般資料見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（n＝30）

1.2 麻醉及手術(shù)方法 所有患者采用全身靜吸復(fù)合麻醉，術(shù)中以丙泊酚、阿曲庫(kù)銨、七氟烷等維持麻醉深度。 手術(shù)全部經(jīng)胸部正中切口入路，在全身肝素化活化凝血時(shí)間＞480 s 后，分別經(jīng)升主動(dòng)脈和上下腔靜脈／心房雙級(jí)插管建立CPB，在阻斷升主動(dòng)脈后，順行灌注心臟停搏液使心臟停搏。 完成手術(shù)操作后關(guān)閉心臟各切口，經(jīng)心臟充分排氣后開放阻斷鉗，經(jīng)后并行心率、血壓滿意后撤離CPB。 給予魚精蛋白中和肝素后，止血關(guān)胸送返ICU。

1.3 CPB 及心肌保護(hù) 使用德國(guó)史托克滾壓泵式人工心肺機(jī)和膜式氧合器。 使用醋酸鈉林格液進(jìn)行管路預(yù)充排氣，預(yù)充液中加入肝素4000 U，5%碳酸氫鈉50 ml，呋塞米10 mg。

本單位使用的del Nido 停搏液由灌注師于術(shù)前配置，使用醋酸根復(fù)方電解質(zhì)液（商品名：勃脈力A）為基礎(chǔ)液，詳細(xì)配方見表2。 心肌保護(hù)液均經(jīng)主動(dòng)脈根部或冠狀動(dòng)脈開口進(jìn)行順行灌注。 HTK 組：HTK 液初始灌注壓力為100～120 mm Hg，心電活動(dòng)停止后以50 ～70 mm Hg 壓力維持灌注時(shí)間5 ～8 min，首劑量為30 ～50 ml／kg，單次最大用量2000 ml，單次灌注維持180 min 心肌保護(hù)時(shí)間；需經(jīng)由左右冠脈口分別灌注時(shí)，管理方式相同，灌注總時(shí)間會(huì)相對(duì)延長(zhǎng)，約10 min；灌注量分配約為左∶右＝6 ∶4。 DN 組：del Nido 停搏液經(jīng)主動(dòng)脈根部灌注壓力為160～180 mm Hg，經(jīng)由左右冠脈口分別灌注時(shí)壓力為140～160 mm Hg，左右冠脈灌注量分配約為左∶右＝6 ∶4；首劑量為20 ml／kg，單次最大用量1000 ml，90 min 后根據(jù)需要加灌半量。

表2 del Nido 停搏液配方

1.4 圍手術(shù)期臨床資料的采集 心肌酶的時(shí)間點(diǎn)及指標(biāo)：對(duì)術(shù)前（T1）、返回ICU 時(shí)（T2）、術(shù)后24 h（T3）和72 h （T4）血液中肌酸激酶（creatine kinase，CK）、心肌型肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme MB， CKMB）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase， LDH）的濃度進(jìn)行收集記錄。 對(duì)術(shù)中的復(fù)跳情況進(jìn)行記錄。 對(duì)停止CPB 后的血管藥物使用情況進(jìn)行計(jì)數(shù)評(píng)分（評(píng)分＝多巴胺×1+腎上腺素×100+去甲腎上腺素×100）對(duì)比。 觀察患者術(shù)前及術(shù)后24 h 內(nèi)的心功能情況，記錄術(shù)后LVEF 值、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 停留時(shí)間及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率等情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析方法 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。 組間比較采用t檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 兩組在年齡構(gòu)成、性別、體重、心胸比值、病種構(gòu)成、術(shù)前LVEF 值等無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 兩組平均年齡均＞50歲。 HTK 組術(shù)前左室舒張末內(nèi)徑明顯更大，與DN 組比較有顯著差異（P＝0.003）。HTK 組因心衰而術(shù)前需要在ICU 停留的患者比率更高（P＝0.038）。 見表1。

2.2 圍手術(shù)期資料 兩組病例在CPB 時(shí)間、升主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、除顫率、停機(jī)后血管藥物評(píng)分、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 停留時(shí)間、術(shù)后LVEF 值、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均無出現(xiàn)術(shù)后低心排及臨床死亡的情況。 HTK 組的全部單次灌注完成手術(shù)，DN 組則復(fù)灌需求更多（P＝0.036），而在灌注液用量方面DN 組則較少（P＜0.001）。 見表3。

表3 兩組患者圍手術(shù)期資料比較（n＝30）

2.3 心肌損傷的血清學(xué)指標(biāo) 收集對(duì)比各時(shí)間點(diǎn)血液中心肌酶指標(biāo)，分析發(fā)現(xiàn)CK、CKMB、LDH 的濃度在T2、T3 時(shí)間段均增加，在T4 呈下降趨勢(shì)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果在四個(gè)時(shí)間點(diǎn)上未見明顯差異（P＞0.05）。 由于肌鈣蛋白的臨床數(shù)據(jù)欠缺完整性，故本研究主要體現(xiàn)心肌損傷的血清學(xué)指標(biāo)是CK、CKMB 和LDH。見表4。

表4 兩組患者CK、CKMB、LDH 值在各時(shí)間點(diǎn)的比較（n＝30，±s）

表4 兩組患者CK、CKMB、LDH 值在各時(shí)間點(diǎn)的比較（n＝30，±s）

時(shí)間點(diǎn)CK（μmol／L）HTK 組 DN 組 P 值CKMB（μmol／L）HTK 組 DN 組 P 值LDH（μmol／L）HTK 組 DN 組 P 值T1 1.47±0.80 1.25±0.55 0.206 0.28±0.07 0.43±0.09 0.472 4.66±1.834.22.0±1.31 0.298 T2 11.94±4.9311.36±4.95 0.649 1.34±0.63 1.40±0.56 0.702 9.22±2.45 9.89±2.86 0.335 T3 14.20±6.0512.55±6.03 0.294 0.97±0.47 0.87±0.29 0.357 9.66±2.65 8.90±2.75 0.348 T4 9.15±6.56 9.13±7.87 0.989 0.42±0.17 0.41±0.14 0.761 8.00±2.89 7.10±2.18 0.179

3 討 論

隨著心臟外科技術(shù)不斷的成熟及發(fā)展，心外科的治療也朝著危重及復(fù)雜的方向發(fā)展。 現(xiàn)在心臟病高齡患者越來越多，病情較重，心肌長(zhǎng)時(shí)間高負(fù)荷就存在不可逆的重構(gòu)和彌漫性病變，并且常常合并有不同程度的冠脈病變，種種因素對(duì)術(shù)中心肌保護(hù)提出了更高的要求。 選擇合適的心肌保護(hù)策略，提高心肌保護(hù)效果，是保證手術(shù)安全的重要因素之一。

HTK 液是目前臨床廣泛使用的冷晶體心臟停搏液之一，依靠與細(xì)胞內(nèi)液相近的成分發(fā)揮作用，其特點(diǎn)[6］為低Na+、低K+、低Ca2+配方，并含有強(qiáng)大的緩沖鹽系統(tǒng)及能量底物，在缺血期間保持心肌細(xì)胞內(nèi)酸堿平衡及ATP 水平，減輕心肌損傷[7］。 其優(yōu)越的心肌保護(hù)效果及長(zhǎng)達(dá)180 min 的心肌缺血保護(hù)時(shí)間，使其得到很多臨床醫(yī)師的青睞。

del Nido 停搏液最初是由匹茲堡大學(xué)開發(fā)的，為保護(hù)未成熟心肌而設(shè)計(jì)的配方，已應(yīng)用于臨床多年，近年被應(yīng)用于成人心臟外科手術(shù)。 del Nido 停搏液的血晶比為1 ∶4 配比的高K+含血冷停搏液，以醋酸鈉林格液為基礎(chǔ)液，混合20%自體含氧血液；醋酸根及自體血的緩沖鹽形成了良好的緩沖系統(tǒng)，使其具有良好的心肌保護(hù)能力[8］。 其含血量較經(jīng)典的St.Thomas 含血停搏液（4 份血1 份晶體）低，黏稠度更低，理論上更加有利于灌注液均勻分布于心肌。 del Nido 停搏液建議的復(fù)灌時(shí)間為90 ～120 min[2］，同樣為長(zhǎng)效的單劑量心肌保護(hù)方案，有較多報(bào)道將其與經(jīng)典的Buckberg 停搏液進(jìn)行對(duì)比[9-11］，顯示了其有同樣優(yōu)秀的心肌保護(hù)效果，并且在管理上有優(yōu)越性，有替代傳統(tǒng)Buckberg 停搏液的趨勢(shì)。 國(guó)內(nèi)專家也聯(lián)合制定了del Nido 停搏液在成人心肌保護(hù)的應(yīng)用常規(guī)[4］，對(duì)臨床很有指導(dǎo)意義，但其對(duì)成人的心肌保護(hù)仍存在爭(zhēng)議性，包括應(yīng)用的范圍及保護(hù)時(shí)限，復(fù)灌時(shí)機(jī)，對(duì)缺血心肌的保護(hù)等等，其安全性仍然缺乏大量的循證依據(jù)[12-13］。

血清中CK、CKMB 是反映心肌損傷的敏感指標(biāo)。 本研究數(shù)據(jù)顯示CK、CKMB 在術(shù)后均明顯的升高，提示了手術(shù)中心肌有缺血再灌注損傷。 觀察兩組圍手術(shù)期心肌酶數(shù)據(jù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示了兩種保護(hù)液的心肌保護(hù)效果相近，這也反映在短期的預(yù)后情況上：血管活性藥物用量、術(shù)后EF 值、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 停留時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥情況等無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 心臟超聲結(jié)果也顯示了兩種停搏液均很好的保存了患者（90%以上）的射血分?jǐn)?shù)。 一篇國(guó)內(nèi)Meta分析[14］對(duì)比了HTK 液與高K+停搏液的心肌保護(hù)效果，結(jié)果顯示兩者在心肌酶的指標(biāo)沒有顯著差異，與本研究結(jié)果相近，另外一份隨機(jī)對(duì)照研究[15］也得到相似的結(jié)論。 本研究雖然從心肌酶指標(biāo)、術(shù)后短期的預(yù)后情況上兩組未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在基線資料中顯示，HTK 組在術(shù)前的舒張末內(nèi)徑明顯較DN 組大（P＜0.05），術(shù)前發(fā)生心衰并在ICU 停留的比率明顯更高（P＜0.05），術(shù)前EF 值相對(duì)較低，從側(cè)面反應(yīng)了HTK組患者總體的病情更為危重，不過兩組得到的臨床預(yù)后結(jié)果卻非常相近，從一定程度上顯示了HTK 液具有更好的心肌保護(hù)效果。 有研究者[16］在重癥瓣膜病患者中展開隨機(jī)對(duì)照分析，分為3 組每組24例，4 ∶1 血晶冷停搏液組、St.ThomasⅡ液組及HTK 液組，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后心功能恢復(fù)、心肌酶數(shù)據(jù)等方面HTK 液組有明顯的優(yōu)越性。 辛梅[17］等的研究顯示，HTK 組的心肌酶指標(biāo)下降更加顯著，但最終臨床轉(zhuǎn)歸包括30 d 死亡率并無顯著差異。 筆者認(rèn)為，HTK 液在成人心臟手術(shù)患者的應(yīng)用仍然值得進(jìn)一步探索。

在本研究中，HTK 組全部單次灌注完成手術(shù)，復(fù)灌需求更少（P＜0.05）；del Nido 組中77%的病例實(shí)施了單次灌注。 HTK 的單次灌注對(duì)術(shù)者而言仍然具有很大的吸引力，它能簡(jiǎn)化管理，又可避免重復(fù)灌注帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 但是值得注意的是HTK 組的灌注總量更大，需要注意排除多余的灌注液，避免大量吸回CPB 中，引起血液稀釋及電解質(zhì)紊亂。 由于HTK 液為成品配方，使用方便，而在國(guó)內(nèi)del Nido 停搏液則一般為人工配制，存在一定的配制質(zhì)量控制的風(fēng)險(xiǎn)，這是臨床使用需要考慮的因素。

本研究存在一些局限性。 一是回顧性分析的固有性局限，且樣本量比較小，病種組成較為復(fù)雜。 二是本研究資料不可避免存在組間資料的數(shù)據(jù)偏倚。此外，因?yàn)閲g(shù)期血清肌鈣蛋白數(shù)據(jù)不完整，沒有納入本研究來評(píng)估心肌的損傷程度。 未來需要更大的樣本量進(jìn)一步開展前瞻性研究。

通過回顧分析，本研究顯示了在成人換瓣手術(shù)中應(yīng)用HTK 液及del Nido 停搏液都具有良好的心肌保護(hù)效果，而在病情更為危重的情況下HTK 液仍然顯示出一定的優(yōu)越性，在單次灌注上也有潛在的優(yōu)勢(shì)。