體外膜氧合輔助9例危重型新型冠狀病毒肺炎患者療效分析

高 潔，李建朝，程兆云，秦秉玉，鞏紅巖，蘆乙濱，余 旭，張保全，錢曉亮，楊雷一，張 靜，程劍劍，邵換璋，孟凡偉，黑飛龍

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒所致的傳染性疾病，部分該病患者可在感染后一周發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respairatory distress syndrome，ARDS）、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒甚至死亡[1］。 當此類患者機械通氣仍無法維持氧合時，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技術作為挽救性治療手段之一，可以暫時替代心肺功能進行器官功能支持，避免發(fā)生機體缺氧導致器官損傷[2］。 但ECMO 操作難度大，危重型患者自身條件差、上機風險高，因此限制了ECMO 技術的廣泛開展[3］。 本文回顧性總結河南省人民醫(yī)院與合作醫(yī)院對危重癥COVID-19 患者施行ECMO輔助治療的臨床數據，以探討該項技術應用經驗，并分析療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2020年1月1日至2020年5月1日河南省人民醫(yī)院、新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院、信陽市中心醫(yī)院收治的9 名接受ECMO 治療的危重型COVID-19 患者的病歷資料進行回顧性分析。 本研究已獲醫(yī)學倫理委員會批準（20191104 v 1.0），并于患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 診斷參考《新型冠狀病毒診療方案（試行第七版）》[4］對確診病例及危重型患者定義。

流行病學史：①發(fā)病前2 周內有武漢及周邊地區(qū)旅居史，或接觸過武漢及周邊地區(qū)的發(fā)熱伴有呼吸道癥狀的患者；②有本地病例傳播地區(qū)的旅行史或居住史；③有聚集性發(fā)病或與新型冠狀病毒感染者有流行病學關聯。

臨床表現：①發(fā)熱；②具有COVID-19 胸部影像學表現；③發(fā)病早期白細胞總數正?；蚪档停蛄馨图毎嫈禍p少。

病原學及血清學：①熒光逆轉錄聚合酶鏈反應檢測新型冠狀病毒核酸陽性；②病毒基因測序與已知的新型冠狀病毒高度同源；③血清新型冠狀病毒特異性IgM 抗體和IgG 抗體陽性、IgG 抗體由陰性轉為陽性或恢復期較急性期4 倍及以上升高。

確診病例：符合流行病學史任何1 項、臨床表現任2 項及病原學或血清學證據任何1 項。

危重型：①呼吸衰竭且需要機械通氣；②休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU 監(jiān)護治療；三項其中之一。

1.3 資料收集 收集患者的病歷資料，包括：①性別、年齡、原發(fā)疾病、ECMO 支持模式；②ECMO 治療前及上機后24 h 時的血氣分析、血管活性藥物劑量、血乳酸（lactic acid，LAC）、氧合指數（oxygenation index，OI）和血管活性藥物評分（vasoactive-inotropic score，VIS）[5］等指標。 OI ＝平均氣道壓（mm Hg）×導管后動脈氧分壓（mm Hg）÷吸入氧濃度（%）；VIS（分）＝腎上腺素[μg／（kg·min）］×100+去甲腎上腺素[μg／（kg·min）］×100+米力農[μg／（kg·min）］×10+氨力農[μg／（kg·min）］×1+多巴胺[μg／（kg·min）］×1+多巴酚丁胺[μg／（kg·min）］×1；③并發(fā)癥發(fā)生情況；④ECMO 撤機及預后情況。

1.4 ECMO 適應證與禁忌證 針對COVID-19，ECMO 適應證為重型患者（定義為呼吸頻率≥30 次／min，靜息狀態(tài)下指氧飽和度≤93%，動脈血氧分壓／吸入氧濃度≤300 mm Hg；其中一條。）出現：①嚴重低氧血癥（定義為吸入氣中的氧濃度分數＞90%時，OI＜80 mm Hg，持續(xù)3 ～4 h 或以上）；②優(yōu)化機械通氣時存在呼吸性酸中毒（pH＜7.15）或機械功≥27 J／min；③肺保護性通氣時吸氣應力過高（平臺壓＞30 cmH2O）。

ECMO 禁忌證會導致不良事件發(fā)生率增加：①嚴重的基礎疾病，如中樞神經系統(tǒng)嚴重損傷、惡性腫瘤晚期等；②凝血功能障礙，如肝功能受損、凝血因子缺乏、腦出血活動期等；③高齡；④較高機械通氣設置條件下（吸入氧濃度分數（FiO2）＞0.9，平臺壓＞30 cmH2O），機械通氣≥7 d；⑤多器官功能障礙、內環(huán)境紊亂，pH 值＜6.8 或血乳酸水平＞15 mmo1／L；⑥周圍大血管解剖畸形或病變、截肢，無法建立ECMO通路等。

1.5 ECMO 治療方法

1.5.1 設備 ECMO 機器使用索林（Sorin）主機，股、動靜脈插管均由Edward 公司提供，動脈插管選用18 ～20 Fr 管道，靜脈插管選用20 ～22 Fr 管道。一次性耗材使用成人氧合器（D905）、離心泵頭、血管路均為膽堿涂層材料。

1.5.2 治療模式 9例患者分別采用靜脈-靜脈（veno-venous， V-V）ECMO、靜脈-動脈（veno-artery，V-A）ECMO 和靜脈-動脈-靜脈（V-A-V）ECMO模式。

1.5.3 ECMO 管理 9例患者均達到《危重型COVID-19 患者體外生命支持應用時機及模式選擇專家建議》[6］上機標準。 上機前均行心臟超聲。 給予100 U／kg 肝素抗凝后置管，由術者決定插管位置與型號。 轉流期間維持中心靜脈血氧飽和度大于60%；平均動脈壓65 ～70 mm Hg；靜脈血氧飽和度＞55%；LAC 水平在正常范圍內。 機械通氣遵循Karalinska 超保護性肺通氣原則，潮氣量設定2 ～4 ml／kg（kg 為理想體重），平臺壓＜25 cmH2O，呼吸頻率8 ～10 次／min；活化全血凝固時間維持在200 ～250 s。期間給予充分鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，加強液體及容量管理，預防及控制感染。 定期檢查機器運作情況，一旦出現并發(fā)癥及時處理。

1.5.4 撤機標準 肺部病變好轉、血流動力學穩(wěn)定、氧飽和度上升、心肺功能恢復，下調ECMO 流量、膜肺停止氧合，呼吸機FiO2≤60%，呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）≤10 cmH2O，觀察10 min，動脈氧飽和度（SaO2）＞92%，動脈二氧化碳分壓（PaCO2）＜50 mm Hg；靜態(tài)肺順應性≥0.5 ml／（cm·kg），混合靜脈血氧飽和度≥70%，心率、血壓、氧合指數波動小于20%，評估后可以考慮停止ECMO，上調呼吸機參數至完全呼吸支持模式，繼續(xù)觀察6～24 h 后，撤離ECMO。

1.5.5 并發(fā)癥的診斷 出血定義為穿刺部位或消化道出血，或血紅蛋白下降≥50 g／L。 感染定義為發(fā)生于ECMO 開始后與ECMO 停機72 h 內的院內感染。 下肢缺血及栓塞定義為下肢動脈搏動消失伴肢體疼痛、皮溫降低、肢體顏色改變、超聲可見動脈或靜脈血栓形成和栓塞。 多器官功能障礙（systemic multiple organ dysfunction， MODS）定義為多種原因導致機體同時或相繼出現2個或2個以上的器官或系統(tǒng)功能障礙或衰竭。 急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）[7］定義為48 h 內血清肌酐上升≥44 μmol／L（0.5 mg／dl）、或7 d 內血清肌酐上升大于基線值的1.5 倍、或尿量＜0.5 ml／（kg·h）且持續(xù)6 h。急性肝損傷定義為無慢性肝病的基礎上各種原因導致的以血清轉氨酶、膽紅素升高為表現肝細胞損傷。

1.6 統(tǒng)計學方法 所有數據采用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，否則以中位數和范圍值表示。 采用配對t檢驗對ECMO 運行前后不同時間點的指標進行比較，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 9例患者中男性6例，女性3例，年齡43～74歲，平均年齡（60.89±9.61）歲；8例患者有慢性基礎病史，其中高血壓6例，糖尿病5例，冠心病4例，腎功能不全2例，陳舊性心肌梗死2例，支氣管哮喘1例。 行V-V ECMO 6例，V-A ECMO 1例，V-A-V ECMO 2例；ECMO 輔助中位時間為216 h（89～696 h），住院中位時長為35 d（17～56 d）。 最終5例成功撤機后康復出院；4例搶救無效死亡；總撤機成功率55.6%，生存出院率55.6%。 見表1。

2.2 ECMO 輔助前后觀察指標 9例患者ECMO 上機前均存在不同程度呼吸功能障礙，均行氣管插管輔助機械通氣（輔助壓力控制模式，壓力8 cmH2O，PEEP 12 cmH2O，氧濃度100%）。 所有患者ECMO上機前均使用血管活性藥物，包括腎上腺素和（或）去甲腎上腺素0.1～1.2 μg／（kg·min），多巴胺10 ～18 μg／（kg·min），使用劑量在ECMO 輔助后均可逐漸下調。 較前相比，ECMO 治療24 h 后9例患者OI 上升，VIS 評分和血乳酸值下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表2。

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況及預后 ECMO 治療過程中9例患者均出現并發(fā)癥。 其中，7例（77.8%）患者出現AKI，5例（55.6%）感染，5例（55.6%）肝功能損傷，4例（44.4%）出血，3例（33.3%）血栓形成。 其中，2例患者由于嚴重血流感染并發(fā)感染性休克，導致循環(huán)衰竭死亡；2例患者由于呼吸衰竭合并粒細胞減少、雙下肢深靜脈血栓等全身MODS 死亡。

3 討 論

ECMO 作為短期呼吸循環(huán)替代的機械輔助裝置，其驅動泵可將患者體內靜脈血引出體外，經氧合器氧合并排除二氧化碳后重新泵回患者體內，從而為患者提供呼吸循環(huán)支持，可應用于危重型COVID-19 患者的挽救性治療中[8］。 主要模式有三種：VV ECMO、V-A ECMO、V-A-V ECMO。

COVID-19 患者循環(huán)功能相對穩(wěn)定時，V-V ECMO 為呼吸支持首選模式。 V-V ECMO 僅提供氣體交換，機體灌注仍然依靠患者心臟的泵功能。 故輔助時應嚴密監(jiān)測心功能，心功能不全時可改為VA ECMO；若心功能恢復，僅需呼吸支持，也可由V-A ECMO 改為V-V ECMO。

病例2 患者行V-A ECMO 后心功能較前明顯改善。 下調ECMO 血流量及氣流量至1 L／min，5 h后SaO2下降、PaCO2升高、OI 低，復查影像學提示肺部炎癥無明顯改善，故仍需ECMO 維持氧合；患者治療過程中有出血事件發(fā)生，V-A ECMO 所需抗凝劑量大，會增加出血風險。 故更換為V-V ECMO 模式繼續(xù)輔助，待肺功能恢復后成功撤機。

表2 ECMO 治療前后部分指標比較（n＝9）

患者以V-V ECMO 模式運行期間，當出現各種因素引起的藥物無法糾正的心功能不全[定義為：心臟指數＜2 L／（m2·min）持續(xù)3 h 以上；代謝性酸中毒，BE 值＞-5 mmol，LAC＞5 mmol／L 持續(xù)3 h 以上；大劑量血管活性藥物維持下，平均動脈壓50 ～60 mm Hg，尿量＜0.5 ml／（kg·h）］時，也可改為V-A-V ECMO 模式輔助。 即在V-V ECMO 系統(tǒng)基礎上另外增加一條通向動脈系統(tǒng)的插管，將一部分氧合過的血液逆行送回動脈系統(tǒng)，實現心臟輔助（V-A ECMO）的作用，此種改良可有效地提供氧供和血流動力學，促進血液回流，更好地對冠狀動脈和腦循環(huán)的血流進行補充。

病例3 患者行V-V ECMO 輔助后，手指末端氧飽和度95%以上、氧分壓60 ～100 mm Hg、LAC 大致正常，但胸片透亮度持續(xù)性變差，超聲示心臟舒張功能減退、肺壓增加，考慮為肺部滲出。 為減少肺部滲出，降低肺毛細血管肺壓，減少肺循環(huán)容量，故改為V-A-V ECMO。 為解決V-A-V ECMO 動靜脈血流分配較難目標性調整問題，實施了雙臺ECMO 模式：右股靜脈-右頸內靜脈V-V ECMO 使用成人膜肺，血流量2.68～3.5 L／min，離心泵轉速3240～3525 r／min，氣流量6～7 L／min，氧濃度100%；左股靜脈-右股動脈V-A ECMO 使用兒童膜肺，血流量1.45 ～2.26 L／min，轉速2659 ～3231 r／min，氣流量2.5 ～3.5 L／min，供氧濃度100%，即為V-V ECMO+V-A ECMO 模式。 該患者輔助后心肺功能逐漸恢復，但由于嚴重血液感染并發(fā)感染性休克，最終因循環(huán)衰竭死亡。

COVID-19 患者輔助失敗的原因受多種因素影響[9］。 其中，最主要的原因即為疾病發(fā)展為不可逆的MODS，且發(fā)生率與患者原本的呼吸循環(huán)狀況相關。 根據臨床觀察和尸體解剖結果發(fā)現，COVID-19患者肺泡腔內可見大量滲出及透明膜形成，肺泡隔血管充血、水腫；部分肺泡腔滲出物機化和肺間質纖維化；肺內支氣管黏膜部分上皮脫落，腔內可見黏液及黏液栓形成。 以上病理改變可嚴重影響肺泡換氣功能，導致患者出現難治性低氧血癥。 除此之外，Zhou 等[10］的研究表明，高齡、序貫器官衰竭估計評分、D-二聚體水平＞1 μg／L 等指標都能顯著增加患者死亡率。 各地區(qū)ECMO 技術開展情況、耗材供給是否充足、治療時機選擇等多方面因素也可影響患者死亡率。 危重型患者病情變化快，且疾病尚處于研究中，治療方案也有所改變，故隨著對疾病認識逐漸加深，診療方案不斷完善，死亡率也會出現降低趨勢。

經ECMO 輔助患者在治療期間可能發(fā)生多種并發(fā)癥。 研究表明[11］，成人ECMO 最常見的并發(fā)癥為腎功能不全、感染所致的膿毒血癥及出血。 本研究中9例患者均出現并發(fā)癥，其中以腎功能不全（77.8%）發(fā)生率最高，原因可能與患者病情危重、嚴重低心排導致的腎臟低灌注有關，也可能與長時間ECMO 導致的機械性溶血、腎血管栓塞、全身炎癥反應等因素相關[12-13］，一旦發(fā)生應調整腎臟代謝藥物濃度、停止使用腎毒性藥物或采用持續(xù)腎替代治療或腹膜透析治療。 感染（55.6%）的發(fā)生多與深部動、靜脈置管、輔助時間過長及操作不當有關，ECMO氧合器中空纖維膜也可被微生物定植，成為潛在的感染源。 此外，患者機體應激狀態(tài)、免疫力低下、應用廣譜抗生素等因素都可引起輔助過程中并發(fā)癥發(fā)生風險升高。

總而言之，ECMO 輔助治療危重型COVID-19患者療效顯著，能挽救部分患者生命，但存在多種并發(fā)癥風險[11，14］。 故應嚴格掌握上機指征、明確介入時機，通過超聲等評估手段積極預防并發(fā)癥、一旦發(fā)生及時處理，將患者風險降到最低。