葉酸代謝障礙聯(lián)合同型半胱氨酸檢測對不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床意義

丁嬌 楊琳 邵軍暉

[摘要] 目的 探討葉酸代謝障礙聯(lián)合同型半胱氨酸檢測對不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床意義，為臨床治療和預(yù)防提供參考依據(jù)。 方法 收集我院生殖中心自2018年1月～2020年1月收治的不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA）患者50例為研究對象，同期收集我院門診非孕期育齡婦女，且沒有不良妊娠史且至少有1次正常生育史的患者50例作為對照組，通過棉簽搔刮口腔黏膜組織檢測兩組葉酸代謝障礙，同時收集兩組人群的血清，檢測同型半胱氨酸（Hcy）水平并分析高Hcy與婦女發(fā)生URSA的相關(guān)性。 結(jié)果 觀察組葉酸代謝障礙遺傳檢驗示高度風(fēng)險15例（30%），中度風(fēng)險25例（50%），低度風(fēng)險3例（6%），未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險7例（14%）;對照組高度風(fēng)險5例（10%），中度風(fēng)險8例（16%），低度風(fēng)險10例（20%），未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險27例（54%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組血清Hcy水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組的Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗呈正相關(guān)（P<0.01），對照組Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗無相關(guān)性（P>0.05）。 結(jié)論 通過檢測葉酸代謝障礙及血清Hcy有助于URSA的診斷及預(yù)后的判斷，葉酸代謝障礙遺傳檢驗異常及高Hcy血癥均是導(dǎo)致URSA發(fā)生的重要危險因素，在臨床診治中要加以關(guān)注。

[關(guān)鍵詞] 葉酸代謝障礙;同型半胱氨酸;不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

[Abstract] Objective To explore the clinical significance of folic acid metabolism disorder combined with homocysteine detection in patients with unexplained recurrent abortion，and to provide reference for clinical treatment and prevention. Methods A total of 50 patients with unexplained recurrent spontaneous abortion（URSA） admitted in our hospital's reproductive center from January 2018 to January 2020 were collected as research subjects. Fifty non-pregnant women of childbearing age who had no history of bad pregnancy and had at least one normal fertility history were used as the control group. The folic acid metabolism disorder in two groups was detected by scratching the oral mucosa tissue with cotton swabs. At the same time， serum of two groups was collected. The homocysteine（Hcy） levels were detected. And the correlation of high Hcy with URSA in women analyzed. Results The genetic test of folic acid metabolism disorder in the observation group showed 15 cases（30%） with high risk， 25 cases（50%） with moderate risk， 3 cases（6%） with low risk， and 7 cases（14%） with no risk. There were 5 cases of high risk（10%），8 cases of moderate risk（16%）， 10 cases of low risk（20%）， and 27 cases of no risk in the control group（54%）. The difference was significant（P<0.05）. The serum Hcy level in the observation group was higher than that in the control group， and the difference was significant（P<0.05）. The Hcy level in the observation group was positively correlated with the genetic test for folate metabolism disorders（P<0.01）. The Hcy level in the control group was not related to the genetic test for folic acid metabolism disorders（P>0.05）. Conclusion The detection of folic acid metabolism disorder and serum Hcy can contribute to the diagnosis and prognosis judgment of URSA. Abnormality of genetic test for folic acid metabolism disorder and hyper Hcyemia are important risk factors leading to the occurrence of URSA，and should be paid attention to in clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Folic acid metabolism disorder; Homocysteine; Unexplained recurrent spontaneous abortion

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent spontaneous abortion，RSA），是指2次或2次以上連續(xù)發(fā)生的自然流產(chǎn)，發(fā)生率為5%，排除染色體異常、內(nèi)分泌異常、免疫因素、感染因素和解剖因素等常見原因，仍有約50%RSA原因不明[1-2]。已有證據(jù)證明孕婦體內(nèi)葉酸水平與妊娠結(jié)局有密切關(guān)系，葉酸缺乏可使胎盤早剝、子癇前期、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、神經(jīng)管畸形等風(fēng)險升高[3-4]。葉酸是同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）代謝過程中必需的輔助因子，其缺乏可以引起Hcy的代謝和排出異常，使血液中Hcy濃度升高，引起高Hcy血癥[5]。高Hcy血癥可能引起絨毛膜絨毛血管化不良，造成胚胎死亡，導(dǎo)致流產(chǎn)，還可能由于胎盤組織亞甲基四氫葉酸還原酶（Methy-lenetetrah-ydrofolate redu-ctase，MTHFR）活力缺乏，致使作為甲基間接供體的5-甲基四氫葉酸生成障礙，進(jìn)一步影響嘧啶、嘌呤和核酸的代謝及脫氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DNA）甲基化，使得胎兒發(fā)育必需的生物成分包括DNA和蛋白質(zhì)的甲基化不足，從而導(dǎo)致流產(chǎn)[6-7]。隨著國家二孩政策放開，RSA患者人數(shù)急劇上升，不僅給患者帶來巨大的身心傷害，而且也是導(dǎo)致繼發(fā)不孕的重要原因。目前國內(nèi)外研究證明Hcy水平與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Unexplained recurent spontaneous abortion，URSA）發(fā)生有著密切關(guān)系，而葉酸等缺乏可導(dǎo)致血Hcy濃度增加[8]。因此，本研究通過檢測URSA患者葉酸代謝障礙及外周血Hcy，旨在探討上述指標(biāo)的檢測對于URSA患者的意義，為RSA病因?qū)W防治、臨床診斷和治療提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院生殖中心自2018年1月～2020年1月收治的URSA患者50例為研究對象，年齡22～45歲，平均（27.6±3.4）歲，觀察組患者排除RSA病因清楚，如夫婦染色體異常、生殖系統(tǒng)畸形、感染、血型不合、內(nèi)分泌失調(diào)、自身免疫疾病等;同期收集我院門診非孕期育齡婦女，且沒有不良妊娠史且至少有1次正常生育史的患者50例作為對照組，年齡23～45歲，平均（27.7±4.2）歲。所有研究對象均無全身性疾病，且肝腎功能正常。兩組的年齡比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：觀察組患者均為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者，自然流產(chǎn)2次及以上[9];有生育需求者。排除標(biāo)準(zhǔn)：不良妊娠史者;明確導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的其他因素者;內(nèi)分泌失調(diào)者;感染性疾病者[10];血栓前狀態(tài)者;自身免疫性疾病者。所有被檢測者均知情同意，簽署知情同意協(xié)議書。本研究經(jīng)我院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

所有的被研究者用檢測葉酸代謝障礙的專用材料搔刮口腔黏膜組織，同時采取外周靜脈血5 mL，離心后吸取血漿，置于20℃凍存，待檢。各項操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。Hcy測定采用全自動生化儀，Hcy正常值參考范圍為0～20.0 μmol/L。在本中心Hcy>7.8 μmol/L為高Hcy血癥[11]。

1.3 觀察指標(biāo)

檢測葉酸代謝障礙及Hcy水平并分析高Hcy與婦女發(fā)生URSA的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組葉酸代謝障礙遺傳檢驗、Hcy水平比較

觀察組葉酸代謝障礙遺傳檢驗示高度風(fēng)險15例（30%），中度風(fēng)險25例（50%），低度風(fēng)險3例（6%），未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險7例（14%）;對照組高度風(fēng)險5例（10%），中度風(fēng)險8例（16%），低度風(fēng)險10例（20%），未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險27例（54%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組血清Hcy水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 葉酸代謝障礙遺傳檢驗與Hcy水平的相關(guān)性

觀察組的Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗呈正相關(guān)（P<0.01），對照組 Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗無相關(guān)性（P>0.05），見表2。

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床比較常見，其病因復(fù)雜，臨床上超過半數(shù)的患者并沒有明確的流產(chǎn)原因，Hcy是近年來發(fā)現(xiàn)的一個可能參與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的因子。Hcy是甲硫氨酸代謝的一種中間體，參與甲基化及硫化等機(jī)體的多個代謝過程[12]。由于Hcy的代謝需要葉酸、維生素B6、B12等參與，葉酸、維生素類等營養(yǎng)物質(zhì)是Hcy代謝的必需輔助因子，葉酸等缺乏可導(dǎo)致血液中Hcy濃度增加。葉酸代謝相關(guān)基因多態(tài)性影響葉酸代謝相關(guān)酶的合成及活性，使體內(nèi)葉酸水平低下，Hcy濃度增加。高濃度Hcy具有損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管平滑肌增生、影響脂質(zhì)代謝、破壞機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)平衡、影響甲基化反應(yīng)、影響細(xì)胞發(fā)育分化功能等多種作用，從而導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[13]。通過檢測葉酸代謝障礙及Hcy，研究葉酸代謝障礙及Hcy水平與URSA的相關(guān)性，可以為臨床URSA的病因?qū)W預(yù)防及治療提供科學(xué)依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組葉酸代謝障礙遺傳檢驗示高度風(fēng)險15例（30%），中度風(fēng)險25例（50%），低度風(fēng)險3例（6%），未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險7例（14%）;對照組高度風(fēng)險5例（10%），中度風(fēng)險8例（16%），低度風(fēng)險10例（20%），未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險27例（54%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組血清Hcy水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組的Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗呈正相關(guān)（P<0.01），對照組 Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗無相關(guān)性（P>0.05）?？梢奤RSA患者，其Hcy水平、葉酸水平和正常孕婦有一定差異?；颊呖梢赃M(jìn)行正規(guī)葉酸干預(yù)，以改善分娩結(jié)局，從而提高預(yù)后。葉酸是現(xiàn)階段廣泛認(rèn)可的治療高Hcy的有效藥物，經(jīng)葉酸干預(yù)后，能夠降低血漿Hcy濃度，還可以影響機(jī)體的趨化因子-1、白細(xì)胞介素-8水平，從而達(dá)到治療的效果[14]。白詩雨等[15]研究復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診療方案，從多個角度進(jìn)行該病癥的發(fā)病診斷分析。馬麗等[16]研究原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者相關(guān)基因的表達(dá)，從基因的角度對原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究。熊雯等[17]探討了復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者同型半胱氨酸（Hcy）、葉酸水平及葉酸干預(yù)對妊娠的影響，結(jié)果表明，這類患者體內(nèi)的血清同型半胱氨酸水平較高，而葉酸水平較低，葉酸代謝相關(guān)基因異常率較高，可以通過改善葉酸的水平，改善分娩妊娠結(jié)局。本研究則從檢測葉酸代謝障礙及血清Hcy方面進(jìn)行分析，從而更好的為患者做出積極的診斷和治療。

在備孕期間，服用0.4 mg葉酸，能夠預(yù)防神經(jīng)管畸形情況的發(fā)生，這也是多個國家廣泛應(yīng)用和借鑒的方法。孕婦缺乏葉酸，會引發(fā)胎兒神經(jīng)管畸形，造成出生缺陷。葉酸代謝障礙對機(jī)體的影響較大，積極的干預(yù)十分必要。對于新生兒而言，胎兒的生長發(fā)育的重要標(biāo)志是體重，可以反映胎兒的生長狀況和營養(yǎng)狀況，也決定了胎兒出生后的生長和發(fā)育情況以及嬰兒的健康情況。營養(yǎng)過多、營養(yǎng)不足均會引發(fā)巨大兒、低體重兒的發(fā)生。對于存在葉酸代謝障礙風(fēng)險的孕婦，通過葉酸干預(yù)，有利于改善其妊娠結(jié)局。孕婦在妊娠早期，體內(nèi)葉酸水平過低，會引發(fā)低體重兒情況的發(fā)生，而且有效的葉酸干預(yù)可以改善妊娠母嬰結(jié)局。

總之，通過檢測葉酸代謝障礙及血清Hcy有助于URSA的診斷及預(yù)后的判斷，葉酸代謝障礙遺傳檢驗異常及高Hcy血癥均是導(dǎo)致URSA發(fā)生的重要危險因素，在臨床診治中要加以關(guān)注。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 李樹梅. 血清同型半胱氨酸和抗心磷脂抗體水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系分析[J]. 吉林醫(yī)學(xué)，2019，40（6）：1253-1254.

[2] 劉志輝，馮書梅，周艷荷，等. 同型半胱氨酸與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)性及中藥干預(yù)效果的研究[J]. 海峽藥學(xué)，2019，31（3）：76-78.

[3] 李孟蘭，林寧，石慧，等. 血漿同型半胱氨酸與先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及繼發(fā)性不孕的關(guān)系[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2018，15（33）：64-67.

[4] 周艷荷，劉志輝，馮書梅，等. 血清同型半胱氨酸水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的相關(guān)性研究[J]. 中國醫(yī)藥科學(xué)，2018， 8（22）：75-77.

[5] 何全利，劉偉，楊思偉，等. 不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦檢測狼瘡抗凝物質(zhì)和同型半胱氨酸的意義[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2018，28（27）：94-97.

[6] 高學(xué)娟，閆紹穎，段志芳. 中西醫(yī)結(jié)合治療對原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血清同型半胱氨酸（Hcy）、抗心磷脂抗體（ACA）水平的影響[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2018，36（8）：2045-2048.

[7] 孫萍，宋佳卉，張文莉，等. 葉酸干預(yù)對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者血清同型半胱氨酸水平及妊娠結(jié)局的影響[J]. 寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2017，39（10）：1207-1209.

[8] 趙宗霞，高燕，張建華，等. 同型半胱氨酸及抗凝血酶Ⅲ與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)性[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志，2017， 25（10）：60-61.

[9] 朱瑩瑩，鄧福珠，黃基偉. 同型半胱氨酸與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)性研究[J]. 中國實用醫(yī)藥，2017，12（8）：105-106.

[10] 馬麗，謝偉晗，劉夢雪. 女性不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)環(huán)境因素研究[J]. 實用婦科內(nèi)分泌電子雜志，2019，6（23）：109-110.

[11] 王小杰，任紅玲. 同型半胱氨酸及D-二聚體與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系[J]. 國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2016，37（14）：2007-2008.

[12] 李玲，余發(fā)瓊，廖蓉. 葉酸干預(yù)對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者同型半胱氨酸及葉酸水平的影響探討[J]. 基層醫(yī)學(xué)論壇，2016， 20（14）：1891-1892.

[13] 陸竹梅，孟曉紅，邱小菊. 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血清同型半胱氨酸和抗心磷脂抗體水平的檢測及臨床意義[J]. 廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，33（3）：296-298.

[14] 陳躍. 亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性檢測對先兆流產(chǎn)孕婦的臨床價值[J]. 浙江實用醫(yī)學(xué)，2019，24（5）：333-334，350.

[15] 白詩雨，陳慧. 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診療[J]. 中國醫(yī)刊，2020， 55（3）：233-235，228.

[16] 馬麗，張玉翠，龐慧賢. 原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者絨毛組織中脂氧素A4受體、脂聯(lián)素受體的表達(dá)及意義[J]. 中國病案，2020，21（2）：90-93.

[17] 熊雯，謝聰，黃娟，等. 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者葉酸代謝水平及葉酸干預(yù)對妊娠的影響研究[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志，2016，24（1）：77-80.

（收稿日期：2020-02-24）