咳嗽變異性哮喘（CVA）患者支氣管肺泡灌洗液中炎癥因子IL-5、IL-13水平的研究

張雷

[摘要] 目的 研究咳嗽變異性哮喘（CVA）患者支氣管肺泡灌洗液中炎癥因子的水平。 方法 選取2018年4月～2019年10月在我院診治的CVA患者75例為觀察組，選取同期在我院診治的非CVA慢性咳嗽患者75例為對照組，收集兩組患者的支氣管肺泡灌洗液，檢測灌洗液中炎癥因子IL-5、IL-13水平。 結(jié)果 CVA組患者灌洗液中的炎癥因子IL-5、IL-13水平[（189.30±100.60） pg/L、（160.52±83.70） pg/L]明顯高于非CVA組[（65.80±25.60） pg/L、（40.63±23.50） pg/L]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 診斷不明的慢性咳嗽患者可以行支氣管肺泡灌洗液中炎癥因子IL-5、IL-13水平檢測以協(xié)助診斷。

[關(guān)鍵詞] 咳嗽變異性哮喘（CVA）;支氣管肺泡灌洗液;IL-5;IL-13

[Abstract] Objective To study the level of inflammatory factors in bronchoalveolar lavage fluid in the patients with cough variant asthma（CVA）. Methods A total of 75 patients with CVA who were diagnosed and treated in our outpatient clinic and inpatient ward in our hospital from April 2018 to October 2019 were randomly selected into the observation group. 75 patients with non-CVA chronic cough who were diagnosed and treated in the outpatient clinic and inpatient ward in our hospital during the same period were included in the control group. The bronchoalveolar lavage fluid was collected from both groups of patients， and the levels of IL-5 and IL-13 inflammatory factors in lavage fluid were tested. Results The levels of inflammatory factors IL-5 and IL-13 in the lavage fluid in the CVA group[（189.30±100.60） pg/L、（160.52±83.70） pg/L] were significantly higher than those in the non-CVA group[（65.80±25.60） pg/L、（40.63±23.50） pg/L]， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion Patients with unknown diagnosis of chronic cough can be given the detection of levels of inflammatory factors IL-5 and IL-13 in bronchoalveolar lavage fluid for assisted diagnosis.

[Key words] Cough variant asthma（CVA）; Bronchoalveolar lavage fluid; IL-5; IL-13

咳嗽變異性哮喘（Cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，又稱之為隱匿性哮喘，或咳嗽型哮喘，咳嗽是其主要的癥狀或其唯一的癥狀，是慢性咳嗽最常見的病因[1]，約占慢性咳嗽原因的33.3%[2]。近年來，隨著全球環(huán)境的變化，罹患慢性咳嗽的人群逐年遞增，CVA作為一種特殊類型的慢性咳嗽，在臨床醫(yī)師診治過程中常易被忽視或誤診，診斷為其他類型的咳嗽，以致失去最佳治療時間，故怎樣早期診斷和治療該疾病成為呼吸科臨床醫(yī)師面臨的一個重要課題。CVA雖然是一種特殊類型的哮喘，但其發(fā)病機制與哮喘相同，多與氣道內(nèi)的慢性炎癥有關(guān)，常由多種炎癥細胞、炎癥介質(zhì)和炎癥因子介導(dǎo)[3]，其中嗜酸性粒細胞被認為是主要的炎癥細胞[4]。長期慢性的氣道炎癥可促使毛細血管通透性增加，支氣管黏膜肥大細胞及嗜酸性粒細胞發(fā)生改變，導(dǎo)致上皮細胞脫落、壞死，加重肺組織損傷、壞死[5]。輔助免疫T細胞可分泌包括白細胞介素-5（IL-5）、白細胞介素-13（IL-13）在內(nèi)的多種炎癥因子，這種持續(xù)的炎癥因子浸潤使氣道敏感性增高，可致哮喘發(fā)作[6]。因此患者機體內(nèi)炎癥因子水平對CVA的診斷、治療與轉(zhuǎn)歸有非常重要的實際意義，本研究通過檢測我院門診及住院診治的150例慢性咳嗽患者支氣管肺泡灌洗液中的IL-5、IL-13水平，探討炎癥因子在CVA患者發(fā)病中可能的作用機制，為其臨床早期診斷和精準治療提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年4月～2019年10月門診及住院診治的CVA患者75例為觀察組，其中男45例，女30例;年齡16～60歲，平均（34.9±5.2）歲。選取同期在我院門診及住院診治的非CVA慢性咳嗽患者75例為對照組，其中男43例，女32例;年齡15～58歲，平均（34.2±6.1）歲。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準進行。

納入標準：所有患者均符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015版）》中慢性咳嗽的診斷標準：（1）咳嗽總病程大于8周，有痰或無痰;（2）肺部聽診兩肺呼吸音清或增粗，或有散在干、濕啰音;（3）肺部X線片正?；虮憩F(xiàn)為肺紋理增粗;血常規(guī)示外周血白細胞總數(shù)及分類基本正常;（4）自愿接受治療，且簽署知情同意書。排除標準：（1）合并肺結(jié)核、糖尿病，心、腦、肝、腎或血液系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病;（2）精神疾病、明顯的認知功能障礙;（3）對檢查依從性差，不能耐受配合。

1.2 方法

1.2.1 標本收集? 所有納入研究的患者在行支氣管鏡檢查之前均不做常規(guī)治療，支氣管肺泡灌洗方法操作嚴格按照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會“支氣管肺泡灌洗液細胞學(xué)檢測技術(shù)規(guī)范草案”執(zhí)行[7]。所有患者術(shù)前常規(guī)檢查血常規(guī)、凝血功能、心電圖、乙肝表面抗原、胸部CT、肺功能，于早晨空腹時行支氣管鏡檢查。術(shù)前半小時口服阿普唑侖4 mg，隨后予口咽部及雙側(cè)鼻腔噴灑2%注射用鹽酸利多卡因（上海朝暉藥業(yè)H31021072）3次，10 min后用2%利多卡因行環(huán)甲膜穿刺麻醉，待患者口腔及舌體有麻木感后經(jīng)鼻腔插入支氣管鏡。常規(guī)檢查完畢后，用2%利多卡因1～2 mL表面麻醉待灌洗支氣管，將支氣管鏡嵌頓固定在右肺中葉支氣管內(nèi)，經(jīng)操作孔道分次、快速注入37℃滅菌生理鹽水總量120 mL，立即用合適的負壓吸引回收灌洗液，總回收率≥30%為宜，回收的灌洗液立即送檢。

1.2.2 標本處理? 將所收集的支氣管肺泡灌洗液標本裝入硅塑瓶，立即送往實驗室檢查支氣管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid，BALF），以1500 r/min離心10 min后，留取上清液儲存于-80℃冰箱中備測。

1.2.3 炎癥因子檢測? 通過放射免疫法測定IL-5，以酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-13，均采用ELISA試劑盒，所有檢測均于我院檢驗中心完成。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以（x±s）表示，符合正態(tài)分布的資料組內(nèi)比較采用t檢驗，組間比較采用單因素方差分析;不符合正態(tài)分布的資料，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗;等級資料采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者年齡分布比較

2.1.1 兩組患者年齡分布比較? 觀察組75例，平均年齡（34.9±5.2）歲;對照組75例，平均年齡（34.2±6.1）歲。由于患者年齡呈偏態(tài)分布，經(jīng)Kruskal-Wallis秩和檢驗，兩組患者的年齡組成比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.1.2 兩組患者的性別構(gòu)成比比較? 觀察組75例，其中男45例，女30例;對照組75例，其中男43例，女32例。兩組性別構(gòu)成比比較采用χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2 兩組患者支氣管肺泡灌洗液中炎癥因子比較

慢性咳嗽患者中，CVA患者的主要表現(xiàn)以氣道炎癥因子聚集浸潤為主，因此診斷不明的慢性咳嗽患者可以檢測支氣管肺泡灌洗液中炎癥因子IL-5、IL-13的水平以協(xié)助診斷。觀察組支氣管肺泡灌洗液中IL-5（189.30±100.60） pg/L高于對照組（65.80±25.60） pg/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組IL-13（160.52±83.70） pg/L高于對照組（40.63±23.50） pg/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

CVA是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)以頑固性、持久性的劇烈干咳為主，痰不多或無痰，不伴有典型哮喘前期改變的喘息、胸悶表現(xiàn)，因而也被稱為隱匿性哮喘[8]?；颊叱Ｔ诮佑|冷空氣、刺激性氣體及變應(yīng)原后誘發(fā)咳嗽，且經(jīng)久不愈，常咳嗽、咽癢不能自控。呼吸道感染、接觸過敏源等誘因均可能會導(dǎo)致病情反復(fù)及加重。一項對慢性咳嗽患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CVA約占總患者的1/5，有哮喘家族史及過敏史患者所占比例居多，達70%以上[9]，因此對于CVA的早期識別及診斷顯得尤為重要。早期診斷及治療能有效控制及減緩病情進展，避免嚴重氣道痙攣、呼吸衰竭等多種并發(fā)癥的出現(xiàn)。

目前CVA其病理機制雖然尚不明確，但被認為與典型的支氣管哮喘發(fā)病機制有相似性，但總體各具有特征，略有差異。多數(shù)學(xué)者認為其病理改變除了與氣道慢性炎癥有關(guān)外，還與氣道高反應(yīng)、神經(jīng)源性炎癥、Th1/Th2免疫失衡等有關(guān)[10]，而過敏因素、遺傳學(xué)改變也在被進一步地探討及挖掘。（1）氣道炎癥。CVA是由多種炎癥細胞如淋巴細胞、嗜酸性粒細胞（EOS）、肥大細胞等參與的過敏反應(yīng)，其中嗜酸性粒細胞、肥大細胞是支氣管哮喘的主要效應(yīng)細胞。而EOS的增生、分化、成熟、向靶器官的遷移、浸潤并釋放各種炎癥是導(dǎo)致氣道慢性炎癥的主要病理進程[11]。王嬌莉等[12]研究發(fā)現(xiàn)，CVA患者氣道均存在不同程度的嗜酸性粒細胞浸潤，并與氣道內(nèi)各種細胞因子共同作用，誘發(fā)氣道炎癥及導(dǎo)致氣道痙攣。有研究表明，哮喘的嚴重程度與嗜酸性粒細胞在支氣管黏膜及肺泡灌洗液中的活化程度和數(shù)量有關(guān)[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒氣道炎癥水平與癥狀緩解時間長短無明顯相關(guān)性，但在激發(fā)試驗中其小氣道指標基礎(chǔ)值及下降率均與氣道反應(yīng)性增高相關(guān)，可通過減輕氣道高反應(yīng)達到控制哮喘的目的[14]。（2）氣道高反應(yīng)。氣道高反應(yīng)又稱為支氣管高反應(yīng)性，指氣道對多種刺激物呈異常高敏感的反應(yīng)，表現(xiàn)為支氣管較正常人更易出現(xiàn)痙攣、高黏液分泌、高炎反應(yīng)及氣道高阻力。經(jīng)單因素分析研究發(fā)現(xiàn)，支氣管高反應(yīng)性、外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)和未使用激素治療均可作為哮喘的預(yù)測因素[15]，但支氣管高反應(yīng)性只有在多變量分析時才可作為顯著的預(yù)測因子，因而認為氣道高反應(yīng)性可能是咳嗽變異性哮喘典型哮喘發(fā)病風(fēng)險的重要預(yù)測因子。（3）免疫失衡。以輔助性T淋巴細胞（T helper cell，Th）為主的兩種功能亞群Th1、Th2及其分泌的各種細胞因子相互作用于支氣管[16]，哮喘患者多存在Thl/Th2平衡失調(diào)，導(dǎo)致Th0過度分化為Th2，其中Th2分泌的細胞因子IL-4、IL-13可促進過敏源與EOS的親和力增加，導(dǎo)致支氣管黏膜內(nèi)釋放大量炎性介質(zhì)，誘發(fā)哮喘[17]。黃敬青等[18]認為雖然CVA的臨床癥狀較典型哮喘較輕，但其發(fā)病機制中仍有Th1/Th2免疫失調(diào)、Th2分泌過度亢進，因此可提前干預(yù)Th0向Th2的分化過程作為臨床治療的一個參考。（4）神經(jīng)源性反應(yīng)。CVA的發(fā)病是一系列病理反應(yīng)的過程，但總的特點是氣道炎癥，其中包括神經(jīng)源性介質(zhì)誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)。神經(jīng)源性炎癥主要是指長期氣道慢性炎癥，損傷氣道上皮細胞及神經(jīng)末梢，使得氣道咳嗽的敏感性增加，血管通透性升高再次作用于氣道上皮細胞，導(dǎo)致惡性循環(huán)[19]。其中廣泛分布于支氣管黏膜的交感、副交感神經(jīng)可分布神經(jīng)肽等多種神經(jīng)源性介質(zhì)，其中神經(jīng)肽被認為是非常重要的炎性介質(zhì)及致咳物質(zhì)，與氣道炎癥、黏液高分泌及氣道痙攣等密切相關(guān)[20]。有關(guān)研究顯示，分別對62例正常人及咳嗽變異性哮喘患者進行其血漿性可溶性P選擇素（sP-selectin），血漿纖維連接素（Fn）水平檢測，結(jié)果顯示CVA患者在氣道高反應(yīng)狀態(tài)下，其血漿sP-selectin、Fn水平明顯升高，表明神經(jīng)源性的氣道炎癥在CVA的進展過程中占重要地位[21]。

白細胞介素是由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞的一類細胞因子，目前已發(fā)現(xiàn)40多種白介素[22-23]，其分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能已基本明確，具有重要調(diào)節(jié)作用而統(tǒng)一命名的細胞因子，白細胞介素傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細胞，介導(dǎo)T、B細胞激活、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中作用重大，關(guān)系免疫反應(yīng)的表達和調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)來源于淋巴細胞或巨噬細胞等的多種因子參與，炎癥細胞可以分泌IL-4、IL-5、IL-13等多種炎癥因子及炎癥介質(zhì)[24-25]。當(dāng)外界物質(zhì)進入體內(nèi)可以刺激炎癥細胞增加其活躍度，從而產(chǎn)生較多炎癥因子，介導(dǎo)機體產(chǎn)生過敏反應(yīng)及慢性炎癥反應(yīng)，炎癥因子也可以凝聚在氣管支氣管黏膜內(nèi)導(dǎo)致氣道黏膜反應(yīng)性增高，外界物質(zhì)對呼吸道稍有刺激即可出現(xiàn)咳嗽等癥狀[26]。炎癥因子IL-5是一種特殊蛋白質(zhì)，含有N-乙酰半乳糖胺，以前又稱之為嗜酸性粒細胞集落刺激因子，主要由活化的Th2細胞和肥大細胞分泌，對嗜酸性粒細胞的產(chǎn)生、活化及分布起著調(diào)節(jié)作用，它產(chǎn)生后進入血液，促進IgE合成，從而促使過敏反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致氣道炎癥反應(yīng)[27]。

IL-13是淋巴細胞中輔助性T淋巴細胞產(chǎn)生的炎癥因子，具有多效性，可刺激B細胞的增殖及IgE的合成，參與機體多種慢性炎癥反應(yīng)，也可能與呼吸道多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)促進IgE產(chǎn)生[28]，也參與過敏反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致氣道內(nèi)反應(yīng)性增高[29-30]。兩種炎癥因子均可參與機體的變態(tài)反應(yīng)，增加氣道黏膜慢性炎癥，增高氣道黏膜高反應(yīng)性，從而促使慢性咳嗽的發(fā)生[31-33]。此外，研究發(fā)現(xiàn)EOS主要是由IL-5、IL-13以及粒-巨噬細胞集落刺激因子誘導(dǎo)（GM-CSF）產(chǎn)生，因此，檢測支氣管肺泡灌洗液及痰液中IL-5、IL-13數(shù)量及活化程度，能有效評估氣道炎癥的嚴重程度，作為臨床治療及評估的有效指標[34]。EOS的吞噬作用在形成氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性過程中占重要作用。有研究表明，EOS可反映氣道炎癥變化，痰中EOS數(shù)量與哮喘的嚴重程度，也可能在CVA發(fā)病中發(fā)揮重要作用[4]。

總而言之，在CVA的發(fā)病機制中，雖不是單一病理、生理改變，但其免疫-炎癥反應(yīng)機制與哮喘的相似性已被多數(shù)學(xué)者廣泛認可[35]，而氣道慢性炎性反應(yīng)作為主要的病理特點近年來已成為研究熱點和焦點。嗜酸性粒細胞浸潤在氣道慢性炎性改變過程中參與重要一環(huán)，因此對各種炎性標志物的研究或可為醫(yī)護在治療過程中帶來幫助，能有效地早期識別CVA并及時進行干預(yù)。

隨著工業(yè)的發(fā)展和大氣污染的加重，從而導(dǎo)致呼吸道疾病發(fā)病率增加，咳嗽患者逐年增加，患者的常規(guī)檢查如血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、PCT、胸部影像學(xué)檢查、feNO呼氣試驗、肺功能、支氣管舒張試驗、痰找抗酸桿菌、PPD試驗等均可能正常，有的患者且多次檢查均正常，常規(guī)的治療予以止咳化痰藥物及抗感染治療均無效，以至于咳嗽遷延不愈，影響患者的日常生活與學(xué)習(xí)。慢性咳嗽原因早期難以明確，延誤診斷及治療。本研究中CVA組灌洗液中炎癥因子IL-5、IL-13水平均明顯高于對照組，表明IL-5及IL-13均參與了氣道慢性炎性反應(yīng)的過程，因此在臨床診斷及鑒別診斷困難時，可以行支氣管鏡下收集肺泡灌洗液，檢測灌洗液中炎癥因子IL-5、IL-13以輔助診斷CVA，以便及時診斷慢性咳嗽的原因及精準治療，但本研究尚有不足之處，此次資料僅研究本院150例患者，樣本量局限性較大，未作大樣本、多中心研究，說服力欠佳，且僅收集了一次患者的支氣管肺泡灌洗液中的IL-5、IL-13兩種指標，未作動態(tài)監(jiān)測觀察，應(yīng)當(dāng)在未來的研究中豐富采集指標的多樣性，以作為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且應(yīng)在治療過程中多次行支氣管肺泡灌洗，前后比較分析數(shù)據(jù)以克服研究中存在的不足之處。

[參考文獻]

[1] 周明婭.咳嗽變異性哮喘的臨床診治體會[J].醫(yī)藥前沿，2018，8（23）：100-101.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.咳嗽的診斷與治療指南（2015）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2016，39（5）：323-354.

[3] 趙一菊，肖正倫.咳嗽變異性哮喘的研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，7（18）：2067-2069.

[4] Liu M，Liu K，Zhu N，et al.Inflammatory mediators in induced sputum and airway hyperresponsiveness in cough variant asthma during long-term inhaled corticosteroid treatment[J].Mediators of Inflammation，2012，2012（12）：403868.

[5] Shimoda T，Obase Y，Kishikawa R，et al.Comparison of central and peripheral airway inflammation between cough variant asthma and mild asthma by examination of hypertonic saline inhalation-induced sputum[J].Journal of Allergy&Clinical Immunology，2006，11：493.

[6] 潘豐滿，杜亞明.止哮平喘方對哮喘大鼠血清IgE、IL-5、IL-13的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2012，23（7）：1711-1712.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.支氣管肺泡灌洗液細胞學(xué)檢測技術(shù)規(guī)范草案[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2002，25（7）：390-391.

[8] 朱懷平.蘇黃止咳膠囊聯(lián)合阿奇霉素對咳嗽變異性哮喘患者氣道內(nèi)白細胞介素及中性粒細胞的影響[J].中國醫(yī)藥指南，2018，16（10）：196-197.

[9] 朱元記，羅偉冰，彭迎.咳嗽變異性哮喘在不明原因慢性咳嗽中的患病率及相關(guān)因素分析[J].中國臨床研究，2012，25（7）：658-659.

[10] Matsuoka H，Niimi A，Matsumoto H，et al.Inflammatory subtypes in cough-variant asthma：association with maintenance doses of inhaled corticosteroids[J].Chest，2010， 138（6）：1418-1425.

[11] 趙雅婷，張煥萍.痰嗜酸粒細胞在支氣管哮喘氣道炎癥中作用的研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2019，25（10）：1889-1893.

[12] 王嬌莉，任振義，夏俊波，等.嗜酸粒細胞性支氣管炎與咳嗽變異性哮喘患者的氣道炎癥特征的研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2011，34（6）：433-437.

[13] 張永明，林江濤，蘇楠，等.支氣管哮喘患者氣道炎癥表型研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2015，38（5）：348-351.

[14] 黃彩虹，閆凡.緩解期哮喘患兒的小氣道功能和氣道高反應(yīng)性的相關(guān)性研究[J].臨床肺科雜志，2017，22（6）：1067-1070.

[15] Fujimura M，Nishizawa Y，Nishitsuji M，et al.Predictors for typical asthma onset from cough variant asthma[J].Journal of Asthma，2005，42（2）：107-111.

[16] 陳優(yōu)琴，金文君.氣管哮喘患者嗜酸性粒細胞、IL-5、IL-10與氣道炎癥的關(guān)系[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2017，12：1592-1593.

[17] Tantisira KG，Hwang ES，Raby BA，et al.TBX21：A functional variant predicts improvement in asthma with the use of inhaled corticosteroids[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2004，101（52）：18099-18104.

[18] 黃敬青，李向楠，劉秋亮，等.咳嗽變異性哮喘患者Th1/Th2相關(guān)上游轉(zhuǎn)錄因子及細胞因子的表達[J].鄭州大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2009，44（4）：824-826.

[19] 李才元.自擬加味二陳湯調(diào)控咳嗽變異性哮喘患者氣道神經(jīng)源性炎癥的作用機制研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，27（8）：837-840.

[20] Nakade Y，F(xiàn)ujimura M，Ohkura N，et al.Reversibility of the pulmonary function based on the partial flow-volume curve predicts the efficacy of bronchodilator therapy for treating chronic cough[J].Internal Medicine，2013，52（18）：2017-2023.

[21] 于化鵬，劉蘭平，鄧火金.咳嗽變異性哮喘與神經(jīng)源性氣道炎癥的關(guān)系[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2000，23（4）：220.

[22] 袁仙麗，李明才，李燕，等，白介素-38及其相關(guān)因子在炎癥中的作用[J].中國細胞生物學(xué)學(xué)報，2013，35（8）：1232-1237.

[23] 陳新穎，張正平.以白介素家族不同成員為靶點的藥物研究進展[J].藥學(xué)進展，2017，12（25）：896-901.

[24] 張媛莉，何建猷，梁標，等.哮喘患者白介素13的變化及臨床意義[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2003，21（3）：235.

[25] 張鐵栓，忽新剛.哮喘患者痰中IL-5和IL-13表達的檢測及臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48（2）：12-13.

[26] 葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：28-36.

[27] 齊麗，王燕.白介素5與支氣管哮喘[J].國際呼吸雜志，2007，27（24）：1889-1891.

[28] 徐萌，李健強.白介素-13和哮喘發(fā)病的研究進展[J].國際呼吸雜志，2007，（9）：703-705.

[29] 徐勤枝，丁新民.IL-13與支氣管哮喘[J].國外醫(yī)學(xué)免疫學(xué)分冊，2001，24（3）：156.

[30] 王建春，程青梅.哮喘患兒血漿白介素5及白介素13水平與體液免疫的相關(guān)性研究[J].中國冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2000，（4）：229-230.

[31] 劉笑然，朱敏麗，葉玉林，等.咳嗽變異性哮喘患者激發(fā)試驗后白介素水平的變化[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2007，7（12）：2198.

[32] 潘麗娟，毛毅敏，孫瑜霞.多項血清白介素水平在哮喘中的變化研究[J].中國實驗診斷學(xué)，2010，14（8）：1292-1293.

[33] 馮海燕，譚建新.IL-4、IL-5和IL-13與哮喘發(fā)生發(fā)展的關(guān)系[J].心理醫(yī)生，2017，23（3）：119-120.

[34] 李克明，唐漢慶，竇錫彬，等.哮喘患者痰液TSLP、IL-4、IL-5、IL-13及血清中IgE水平的相關(guān)性研究[J].右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，36（1）：12-14.

[35] Cooper PJ，Kwablah A，Ottesen EA，et al.Eosinophil sequestration and activation are associated with the onset and severity of systemic adverse reactions following the treatment of onchocerciasis with ivermectin[J]. Journal of Infectious Diseases，1999，179（3）：738-742.

（收稿日期：2019-12-10）