腙類化合物的合成及應(yīng)用研究*

韓 敏

（西安文理學(xué)院 化學(xué)工程學(xué)院，陜西 西安 710065）

席夫堿具有一定的藥理和生理活性,己發(fā)現(xiàn)具有抗結(jié)核、抗癌、抗菌等藥理作用，廣泛用于醫(yī)藥、生物合成（如脫梭、縮合、酞胺基轉(zhuǎn)移、外消旋作用）、分析試劑、催化、生物調(diào)節(jié)劑等方面[1]。腙類化合物分子屬于類氮甲堿，它區(qū)別于其他胺類（如：亞胺）是他含有兩個(gè)偶聯(lián)的氮原子[2]。作為一類重要的席夫堿，腙可由肼與含羰基的體系經(jīng)過(guò)溫和的偶聯(lián)反應(yīng)制得。因此，腙被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成化學(xué)中參與其他化合物的合成，分析化學(xué)中鑒別羰基化合物。

隨著科技的發(fā)展，人們對(duì)腙類結(jié)構(gòu)與靶標(biāo)物生理活性的關(guān)系有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。此后，腙類化合物的農(nóng)藥被廣泛的開(kāi)發(fā)并市場(chǎng)化。由于此類化合物合成相對(duì)簡(jiǎn)便，生物活性優(yōu)良，并因以前開(kāi)發(fā)相對(duì)較少，研究空間較大，所以國(guó)外很多大的農(nóng)藥公司對(duì)含有此類結(jié)構(gòu)的農(nóng)藥進(jìn)行大力開(kāi)發(fā)[3-5]。

因此，腙類化合物的合成依然受到合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注，本文綜述了近年來(lái)利用簡(jiǎn)單原料合成腙類化合物的重要方法進(jìn)展。

1 以肼或肼鹽酸鹽為原料合成腙

肼作為傳統(tǒng)的合成原料，在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域具有最重要的應(yīng)用價(jià)值，經(jīng)典的合成腙類化合物的方法是利用肼與醛、酮的縮合反應(yīng)，近年來(lái)隨著有機(jī)合成化學(xué)的快速發(fā)展，多個(gè)課題組對(duì)腙的合成進(jìn)行了深入研究，設(shè)計(jì)發(fā)展了條件溫和、效果優(yōu)良的反應(yīng)以得到更加豐富多樣的腙類化合物。

Michael課題組2000年報(bào)道了以取代的疊氮化合物與N,N-二甲基肼為為底物，F(xiàn)eCl3·6H2O為催化劑，在乙腈溶液中回流反應(yīng)，無(wú)論是供電子取代的還是吸電子基團(tuán)取代的疊氮化合物都能以很好的產(chǎn)率收到腙類化合物（Scheme 1）[6]。

Scheme 1

Matthias課題組2004年首次報(bào)道了由烯烴直接合成腙，作者發(fā)現(xiàn)在Rh（CO）2acac做催化劑，Iphos做試劑，在甲苯溶液中，CO有H2比例為1∶1時(shí)，在65℃下進(jìn)行反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率可以達(dá)到100%，而且可以以高的化學(xué)選擇性合區(qū)域選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。更有趣的是，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，向體系中加入ZnCl2就可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為吲哚類化合物，為吲哚類化合物的合成提供了一種新思路（Scheme 2）[7]。

Scheme 2

2007年Rajender課題組報(bào)道了芳基肼與醛或酮類化合物在微波作用下進(jìn)行反應(yīng)，該方法使用水作為反應(yīng)溶劑，實(shí)現(xiàn)了綠色化，經(jīng)濟(jì)化，便捷化的合成理念（Scheme 3a）[8]。2015 年 Uno M a eorg[9]課題組報(bào)道了雜環(huán)肼類衍生物與六種的縮合反應(yīng)，作者發(fā)現(xiàn)新形成的腙類化合物是一種核苷類似物，該化合物具有潛在的醫(yī)藥價(jià)值。（Scheme 3b）。

2017年Milstei課題組報(bào)道了全新的一步合成腙類化合物的方法，作者以醇與水合肼作為底物，金屬錳鹽做催化劑，在溫和的反應(yīng)條件下，以較好的收率得到了腙，該反應(yīng)的副產(chǎn)物只有氫氣和水（Scheme 3c）[10]。2018年Batra課題組使用含有α-亞甲基的化合物作為反應(yīng)底物，在有氧條件下合成腙類化合物，作者發(fā)現(xiàn)在加熱或藍(lán)光照射下都可以進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)經(jīng)歷了形成偶氮中間體的反應(yīng)歷程（Scheme 3d）[11]。

Scheme 3

以上的合成方法都是以酰肼作為底物，化學(xué)家們分別發(fā)展了疊氮，烯烴，醛，醇以及含有活潑亞甲基的化合物合成腙類化合物，展現(xiàn)了合成方法的多樣性以及腙類化合物的普適性，隨著有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展，更多的合成方法陸續(xù)被報(bào)道。

3 由烯烴、炔烴與重氮化合物合成腙

近年來(lái)重氮化合物作為重要的合成砌塊應(yīng)用于有機(jī)合成，許多課題組設(shè)計(jì)發(fā)展了以重氮甲烷作為底物，與炔烴或烯烴合成更加豐富多樣的腙類化合物分子。

Laurent Micouin課題組2014年報(bào)道了二甲基炔基鋁與三甲基硅基重氮甲烷的新反應(yīng)，作者發(fā)現(xiàn)合成的甲硅烷基化的炔基腙可以是炔基腙，吡唑和α-苯甲酰基炔丙基硅烷的有用前體（Scheme 4）[12]。

Scheme 4

2016年崔孫良課題組報(bào)道了烯烴的氫化胺化反應(yīng)，作者使用 Fe（acac）3作催化劑，PhSiH3作還原劑在是室溫下以較好的收率得到腙類化合物，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證該反應(yīng)經(jīng)歷了自由基過(guò)程（Scheme 5a）[13]。2018年高文超課題組報(bào)道了烯烴的氧化、磺?；?二氮烯基化反應(yīng)，作者使用O2作為氧化劑，無(wú)水和硫酸銅作為催化劑一鍋法合成了多取代的腙類化合物（Scheme 5b）[14]。

Scheme 5

4 由含氮雜環(huán)化合物開(kāi)環(huán)合成腙

含氮雜環(huán)化合物的開(kāi)環(huán)反應(yīng)在有機(jī)合成中具有重要的應(yīng)用，化學(xué)家在利用雜環(huán)化合物與胺類化合物合成腙方面也做了一些工作。2012年Vidal課題組首次合成了甲硅烷基氧氮雜環(huán)丙烷，作者將其作為一種氨化試劑與胺類化合物反應(yīng)成功合成了腙，作者發(fā)現(xiàn)該方法不需要任何添加劑，在室溫下就可以高產(chǎn)率的合成腙類化合物（Scheme 6）[15]。

Scheme 6

2016年Nuno Maulide課題組報(bào)道了以重氮鹽取代的苯甲酰胺與取代肼為底物，在乙腈溶液中進(jìn)行反應(yīng)，以較高的產(chǎn)率得到腙類化合物，反應(yīng)廣普性研究表明供電子的取代肼都能以較高的產(chǎn)率收到目標(biāo)產(chǎn)物，而吸電子的取代肼只能收到中等產(chǎn)率，作者發(fā)現(xiàn)肼及作為反應(yīng)底物也作為還原劑（Scheme 7）[16]。

Scheme 7

5 多取代腙類化合物的合成

5.1 腙的不對(duì)稱合成

2007年Lassaletta課題組報(bào)道了簡(jiǎn)單腙類化合物碳?xì)浠罨磻?yīng)，作者以硫脲作為手性配體，成功實(shí)現(xiàn)了N,N-二烷基腙的不對(duì)稱合成，腙可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為 β,γ-不飽和的 α 酮酸酯（Scheme 8）[17]。

Scheme 8

2012年Vicario課題組報(bào)道了腙與α,β-不飽和醛進(jìn)行反應(yīng)，作者普氨酸類衍生物作為手性催化劑，甲苯作溶液，室溫下進(jìn)行反應(yīng)得到中間體，然后再叔丁醇與水的混合溶劑中2-甲基-2-丁烯與磷酸二氫鉀作用下被亞氯酸鈉氧化為羧酸取代的腙。廣普性實(shí)驗(yàn)表明各種取代基的腙與醛均能以很好的收率，dr值以及很高的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物（Scheme 9）[18]。

Scheme 9

5.2 簡(jiǎn)單腙與含雜原子化合物的反應(yīng)

2016年Zhu課題組報(bào)道了腙類化合物的氧化磷酸化反應(yīng)，作者以取代腙與磷酸作為底物，成功的構(gòu)筑了碳膦鍵，該方法簡(jiǎn)單高效，提供了一種通過(guò)氨基自由基構(gòu)建碳膦鍵的新方法（Scheme 10）[19]。

Scheme 10

2016年Yu課題組首次報(bào)道了在可見(jiàn)光作用下，光氧化還原催化腙的C（sp2）-H發(fā)生酰胺化反應(yīng)。溫和的反應(yīng)條件，優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性是該方法的亮點(diǎn)（Scheme 11）[20]。

Scheme 11

上述工作以簡(jiǎn)單的醛腙作為底物，實(shí)現(xiàn)了腙類化合物的官能團(tuán)化，豐富了腙類化合物的多樣性，為雜環(huán)化學(xué)提供了更加豐富的合成中間體。

6 總結(jié)與展望

本文從3種合成腙類化合物的原料出發(fā)，綜述了近年來(lái)在腙類化合物的合成方法上的重要成果，分析合成方法的優(yōu)點(diǎn)及適用范圍。從中可以看出，合成腙類化合物方法的多樣性，隨著合成方法學(xué)的不斷成熟，腙類化合物在醫(yī)藥，農(nóng)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用也將愈發(fā)增多與重要。此外，腙類化合物作為一種合成砌塊，在含氮雜環(huán)類化合物的合成方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值，并將進(jìn)一步推動(dòng)雜環(huán)化學(xué)的發(fā)展。