特發(fā)性肺纖維化合并肺癌發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

劉春暉 何元兵

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）被定義為一種病因未明的慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎的特殊表現(xiàn)形式，主要發(fā)生于老年人，僅限于肺部發(fā)病。IPF的發(fā)病率隨年齡增長而增加，呈隱匿起病，組織病理學(xué)和/或影像學(xué)表現(xiàn)為普通間質(zhì)性肺炎。IPF預(yù)后較差，診斷后的中位生存期僅為2年-4年[1]，越來越多的研究表明，IPF患者肺癌的發(fā)病率較高，發(fā)展為肺癌的風(fēng)險(xiǎn)為正常人群的5倍，其發(fā)病率從3%-22%[2]，在一些案例中甚至超過了50%，其中IPF初次診斷時(shí)的年齡、吸煙指數(shù)以及IPF診斷后缺乏有效的治療與肺癌的發(fā)生顯著相關(guān)[3]。特發(fā)性肺纖維化合并肺癌（IPF with lung cancer, IPF-LC）顯著降低了患者的生活質(zhì)量，增加了患者的死亡率。據(jù)報(bào)道，IPF患者診斷為肺癌后的1年、3年、5年全因死亡率分別為53.5%、78.6%、92.9%[4]。目前的研究表明IPF和肺癌的并存絕不是一種巧合。下面將對IPF-LC的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 IPF與肺癌

IPF作為臨床上最常見的一種特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，其病因不明，治療上主要以延緩疾病進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量為目標(biāo)。目前臨床上越來越多地出現(xiàn)IPF-LC的病例，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為IPF本身是肺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，IPF與肺癌之間的緊密聯(lián)系表明IPF發(fā)病機(jī)制的潛在分子變化具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生的作用。在有遺傳易感性的個(gè)體中，原因不明的反復(fù)損傷導(dǎo)致成纖維細(xì)胞活化、細(xì)胞外基質(zhì)異常累積和肺泡上皮異常細(xì)支氣管化，從而介導(dǎo)蜂窩囊的形成。累積的基因改變、活化的間充質(zhì)細(xì)胞、化生的上皮細(xì)胞之間持續(xù)的相互作用促進(jìn)了癌癥的發(fā)生和發(fā)展[2]。若存在高齡、男性、吸煙史、IPF未治療、用力肺活量快速下降等危險(xiǎn)因素時(shí)，肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。Ozawa等[3]通過對103例初診IPF時(shí)未合并肺癌的患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究證實(shí)：年齡、吸煙指數(shù)及IPF診斷后缺乏治療與肺癌的發(fā)生有關(guān)，在調(diào)整了性別因素后，年齡是IPF患者發(fā)生肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。類似地，韓國一項(xiàng)納入938例初診IPF時(shí)未合并肺癌患者的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[5]證實(shí)：男性、吸煙以及用力肺活量（forced vital capacity, FVC）年下降率≥10%是IPF患者肺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于IPF-LC的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，因此當(dāng)IPF患者存在上述危險(xiǎn)因素時(shí)，我們應(yīng)當(dāng)警惕肺癌的發(fā)生。國內(nèi)研究[6]發(fā)現(xiàn)IPF患者肺癌的發(fā)生常常位于肺外周纖維化受累的區(qū)域，尤其多見于肺下葉，鱗癌與腺癌是最常見的類型，這與許多國外研究一致，同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)IPF-LC患者中胸痛和咯血癥狀的發(fā)生率以及血清腫瘤學(xué)標(biāo)志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）和糖類抗原（carbohydrate antigen 125,CA125）水平與單純IPF患者相比明顯升高，這可能對IPF患者早期癌變的診斷具有參考價(jià)值。

2 IPF-LC的發(fā)病機(jī)制

2.1 遺傳變異與IPF-LC 遺傳學(xué)是指基于基因序列改變所致基因表達(dá)水平的變化，如基因突變、基因雜合子丟失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等。大型全基因組關(guān)聯(lián)研究[7]表明，有1/3 IPF的發(fā)生可以用MUC5B、端粒酶、表面活性物質(zhì)相關(guān)基因的遺傳變異來解釋。

2.1.1 MUC5B過表達(dá)可能是IPF-LC的危險(xiǎn)因素 MUC5B是一種主要由黏膜下腺合成的黏蛋白成分，在調(diào)節(jié)氣道炎癥、黏液纖毛清除功能、防御肺部感染等方面起著重要作用。在正常情況下終末細(xì)支氣管及肺泡內(nèi)并無MUC5B。而在病理情況下，認(rèn)為MUC5B異常積聚在終末細(xì)支氣管、肺泡及蜂窩組織內(nèi)損害了黏膜的宿主防御系統(tǒng)，影響了肺的清除能力以及肺泡的自我修復(fù)機(jī)制，從而引起肺損傷，最終導(dǎo)致肺纖維化。研究[8]表明黏蛋白MUC5B啟動(dòng)子rs35705950基因的變異使得MUC5B過表達(dá)，IPF患者中MUC5B的表達(dá)是非IPF患者的14.1倍，其過表達(dá)是發(fā)生IPF的重要危險(xiǎn)因素。而MUC5B的過表達(dá)既與肺腺癌患者的低分化，較高的病理TNM分期和不良預(yù)后顯著相關(guān)，又可以作為診斷肺腺癌的標(biāo)記物[9]，提示MUC5B的表達(dá)與肺腺癌之間存在著某種聯(lián)系。綜上所述，MUC5B的過表達(dá)與IPF及肺癌的發(fā)生發(fā)展存在密切聯(lián)系，因此考慮其異常表達(dá)也是促進(jìn)IPF-LC發(fā)病的重要機(jī)制。

2.1.2 端粒酶突變所致的端?？s短可能在IPF-LC發(fā)揮作用 端粒是染色體末端的特殊功能結(jié)構(gòu)，在維持基因的穩(wěn)定性和完整性方面起著重要的作用，端粒功能障礙會(huì)導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定及腫瘤的易感性增加。端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase,TERT）和端粒酶RNA基因（telomerase RNA gene,TERC）是端粒的兩個(gè)主要基因，在維持端粒DNA的長度、染色體穩(wěn)定性等方面發(fā)揮作用[10]。IPF的家族聚集性與TERT和TERC的突變相關(guān)，導(dǎo)致酶活性受損，端?？s短[11]。類似的，對國內(nèi)IPF患者的研究中也發(fā)現(xiàn)TERT和TERC的突變以及端?？s短，認(rèn)為端粒縮短限制了肺泡上皮受到反復(fù)損傷后的修復(fù)能力，導(dǎo)致瘢痕形成促進(jìn)了IPF的發(fā)展[12]，而端?？s短不僅僅是IPF的危險(xiǎn)因素，越來越多的觀點(diǎn)認(rèn)為端粒縮短與肺癌的發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān)，在一篇納入了21篇有關(guān)端?？s短與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的薈萃分析中得到了同樣的結(jié)果[13]，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究?？偠灾Y(jié)合上述研究，我們可以推測端粒酶相關(guān)的改變可能是IPF-LC的共同致病因素。

2.1.3 p53異?？赡軐?dǎo)致IPF-LC的風(fēng)險(xiǎn)增加p53基因是到目前為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因，在大約50%的惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)p53基因的突變，其作為一種抑癌基因，該基因的突變很可能是腫瘤發(fā)生的主要發(fā)病因素，其突變后患癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[14]，因?yàn)橐职┗蚝椭掳┗虻氖Ш鈱?dǎo)致了肺癌的發(fā)生。除此以外，抑制p53促使正常成纖維細(xì)胞向癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（carcinoma-associated fibroblast,CAF）轉(zhuǎn)變[15]，而CAF又是腫瘤基質(zhì)的重要組成成分，在腫瘤的發(fā)生、生長過程中起著一定的作用。抑制p53基因又與肺纖維化有關(guān)，最新的研究[16]表明p53與細(xì)胞程序性死亡配體1（programmed cell death 1 ligand, PD-L1）之間有著密切的聯(lián)系，p53基因可能與PD-L1之間存在一個(gè)負(fù)反饋環(huán)，抑制IPF成纖維細(xì)胞中的p53基因使得PD-L1的表達(dá)增加，PD-L1的表達(dá)增加進(jìn)一步促進(jìn)了IPF肺成纖維細(xì)胞的遷移和侵襲能力，而先進(jìn)的分子技術(shù)研究[17]發(fā)現(xiàn)p53在IPF-LC患者中顯著突變。綜上所述，推測p53的異常在IPF-LC的發(fā)生過程中扮演著一定的角色。

2.2 信號(hào)通路的異?；罨cIPF-LC

2.2.1 PD-L1/細(xì)胞程序性死亡受體1（programmed death protein 1, PD-1）通路激活引起免疫逃逸導(dǎo)致IPF-LC PD-L1與IPF存在著密切的聯(lián)系，在IPF中發(fā)現(xiàn)了PD-L1的上調(diào)，Geng等[16]的研究證實(shí)，IPF肺成纖維細(xì)胞表達(dá)的PD-L1高于健康對照組，而PD-L1的激活顯著促進(jìn)了IPF肺纖維化以及成纖維細(xì)胞的侵襲，且可能為侵襲性成纖維細(xì)胞表型所必須，借助PD-L1的過表達(dá)，侵襲性成纖維細(xì)胞驅(qū)動(dòng)進(jìn)行性纖維化，促進(jìn)了纖維化的發(fā)展，而抑制PD-L1減輕了實(shí)驗(yàn)性肺纖維化。同樣的，Celada等[18]的研究表明PD-1在IPF淋巴細(xì)胞上上調(diào)，CD4+T細(xì)胞的PD1高表達(dá)經(jīng)由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增加了白細(xì)胞介素17A和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-beta 1,TGF-β1）的表達(dá)從而促進(jìn)了肺纖維化。此外，PD-L1在多種腫瘤細(xì)胞中均表達(dá)上調(diào)，它與PD-1結(jié)合，激活PD-L1/PD-1通路（一條重要的免疫檢查點(diǎn)通路），抑制T細(xì)胞的增殖和活化，使T細(xì)胞處于失活狀態(tài)，最終被腫瘤細(xì)胞用來免疫逃逸[19]。PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑均可阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，上調(diào)T細(xì)胞的生長和增殖，激活其攻擊和殺傷作用，通過調(diào)動(dòng)人體的免疫功能實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用，目前已在臨床上廣泛應(yīng)用。因此，PD-L1/PD-1通路在促進(jìn)肺纖維化的同時(shí)，腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，形成了一個(gè)有利于腫瘤發(fā)生和生長的微環(huán)境，提示該通路似乎是IPF-LC潛在的共同致病機(jī)制。

2.2.2 TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常在IPF和肺癌發(fā)生中的作用 轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-beta, TGF-β）作為一種多效性因子，在胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、器官形成及免疫應(yīng)答等多種生物過程中發(fā)揮調(diào)控作用[20]。TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常在上皮和間充質(zhì)等變化中均扮演著關(guān)鍵角色，已被證實(shí)是肺纖維化和肺癌進(jìn)展的中心環(huán)節(jié)[21]。目前主要發(fā)現(xiàn)3種TGF-β亞型，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中TGF-β1在纖維化及肺癌相關(guān)病理改變中發(fā)揮主要作用，而TGF-β/Smad通路是TGF-β發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的主要通路。研究[22]表明，TGF-β1經(jīng)由TGF-β1/Smad2通路誘導(dǎo)A549肺泡上皮細(xì)胞（一種保留了肺泡II型上皮細(xì)胞的重要特征的細(xì)胞，被大量用來探索肺泡上皮DNA損傷等研究）發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition, EMT），即上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變，表現(xiàn)為E-鈣黏蛋白的表達(dá)減少，細(xì)胞連接蛋白被抑制、上皮細(xì)胞的完整性和極性被破壞，而這些病理過程又與IPF纖維化和癌變過程相關(guān)。此外，TGF-β1也是腫瘤基質(zhì)發(fā)展的核心，因?yàn)門GF-β1也激活了CAF、促進(jìn)了細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）的產(chǎn)生，而CAF和ECM又是腫瘤基質(zhì)的重要組成部分，這形成了有利于腫瘤生長的微環(huán)境[23]。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為TGF-β在癌癥發(fā)病機(jī)理的早期主要作為一種抑制因子抑制細(xì)胞的生長，延緩腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生，然而在腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)后，TGF-β通過促進(jìn)EMT、CAF、ECM的病理過程推動(dòng)了腫瘤的發(fā)展[24]。

3 IPF-LC患者的潛在治療前景

目前對于IPF-LC的治療缺乏共識(shí)，無論手術(shù)、放療、化療都可能誘發(fā)IPF的急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis, AEIPF），從而增加患者的死亡率。隨著對IPF和肺癌致病機(jī)制的不斷了解，尤其是對兩者共同致病機(jī)制的深入研究，越來越多的臨床研究著重于試驗(yàn)具有潛在抗癌、抗纖維化的多效應(yīng)藥物以及傳統(tǒng)抗纖維化加抗癌藥物的組合在IPF-LC患者中的治療前景。此外，對早期IPF-LC患者手術(shù)術(shù)式的合理選擇以及術(shù)后致死性并發(fā)癥的預(yù)防也是一個(gè)值得探討的話題。

3.1 手術(shù)治療 手術(shù)是治療早期肺癌的主要方式，但I(xiàn)PF-LC患者肺切除術(shù)后發(fā)生AEIPF和死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高，Omori等[25]報(bào)道了IPF-LC組肺癌病理分期為Ia期-IIIa期的以肺葉切除術(shù)為主的46例患者中有4例（8.7%）在術(shù)后發(fā)生了AEIPF，4例患者中的3例（75%）因呼吸衰竭死亡，與對照組相比，IPF-LC組死亡率高，生存率低，術(shù)后患者的中位生存期為3.09年，3年和5年總生存率分別為50.9%和22.1%。該研究支持了術(shù)后AEIPF的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著切除肺組織體積的增大而增加的觀點(diǎn)，經(jīng)過肺楔形切除術(shù)和胸腔鏡手術(shù)治療的IPF-LC患者術(shù)后未發(fā)生AEIPF。同樣的，Sato等[26]的大樣本多中心研究證實(shí)，與肺段切除術(shù)、肺葉切除術(shù)、雙肺葉切除術(shù)和全肺切除術(shù)相比，肺楔形切除術(shù)術(shù)后間質(zhì)性肺病急性加重的風(fēng)險(xiǎn)大大降低。此外，在術(shù)前的1周-2周口服吡非尼酮600 mg/d，在接下來的1周-2周內(nèi)，劑量增加到1,200 mg/d被證實(shí)可有效預(yù)防IPF-LC患者術(shù)后AEIPF的發(fā)生率[27]?？偟膩碚f，手術(shù)治療IPF-LC患者，考慮到肺切除的面積，對早期IPF-LC患者似乎是比較可行的辦法，因?yàn)橄嚓P(guān)研究也報(bào)道了28例IPF-LC的Ia期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后5年生存率為54.2%[28]，但仍需綜合考慮患者的病情，評估術(shù)后AEIPF的風(fēng)險(xiǎn)（如：年齡、AEIPF史、吸煙史、類固醇藥物和免疫抑制劑使用史、血清涎液化糖鏈抗原-6水平、肺功能等）[26]、術(shù)后肺癌的復(fù)發(fā)率，恰當(dāng)?shù)剡x擇合適的術(shù)式。

3.2 尼達(dá)尼布 尼達(dá)尼布是一種靶向血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體和成纖維細(xì)胞生長因子受體的多重酪氨酸激酶抑制劑，目前已經(jīng)在臨床上廣泛用于IPF患者的治療。而在腫瘤治療方面，國內(nèi)多中心II期研究[29]報(bào)道了尼達(dá)尼布在一線鉑類藥物化療失敗的中國晚期（IIIb期以上）的非小細(xì)胞肺癌患者中單用尼達(dá)尼布的有效性及安全性，結(jié)果證實(shí)，與厄洛替尼、培美曲塞、多西他賽相比，尼達(dá)尼布達(dá)到了相似的無進(jìn)展生存期且耐受性良好。該藥還被批準(zhǔn)與多西他賽聯(lián)合使用，尼達(dá)尼布200 mg每日2次聯(lián)合多西他賽75 mg/m2與安慰劑聯(lián)合多西他賽組相比，肺腺癌患者的無進(jìn)展生存期明顯改善，中位生存期從10.3個(gè)月延長至12.6個(gè)月[30]。綜上所述，尼達(dá)尼布在IPF和肺癌治療中均起到了良好的效果，目前仍然缺乏尼達(dá)尼布在IPF-LC患者中的相關(guān)研究，但基于尼達(dá)尼布在IPF和LC治療中的多效應(yīng)，期待未來有關(guān)尼達(dá)尼布治療IPF-LC患者的相關(guān)研究。

表 1 IPF和肺癌治療的相關(guān)研究Tab 1 Research on IPF and LC related treatment

3.3 化療 由于化療可誘發(fā)間質(zhì)性肺疾病的急性加重，因此在化療藥物的選擇上應(yīng)當(dāng)十分謹(jǐn)慎，盡量選擇致間質(zhì)纖維化作用小的藥物，比如卡鉑。在18例晚期非小細(xì)胞肺癌合并特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的治療中，卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療的有效性及安全性得到了證實(shí)[31]。2017年在日本開始的為期3年的大樣本多中心隨機(jī)對照研究用于驗(yàn)證尼達(dá)尼布聯(lián)合卡鉑以及白蛋白結(jié)合型紫杉醇在IPF合并晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的有效性及安全性，其結(jié)果值得期待[32]。見表1。

4 總結(jié)

目前的研究表明，IPF-LC的疾病組合在臨床上并不是罕見病例，IPF-LC嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量以及生存時(shí)間。對于IPF患者，在規(guī)律正確的抗纖維化治療的同時(shí)要注意定期隨訪以便早期觀察到肺癌的發(fā)生?？偠灾?，盡管目前對這種疾病組合的治療缺乏有效的辦法，但是通過對其致病機(jī)制的深入了解，針對其共同致病機(jī)制開發(fā)特異性藥物或是聯(lián)合用藥可能會(huì)是未來有效治療此疾病的策略之一。