自體肺移植治療中央型非小細胞肺癌的療效

莫益俊 林麗娜 李志新 鐘承華 顏峻 況軍 楊國雄 張建華

全肺切除術是胸外科治療中央型肺癌的常規(guī)術式，但因其手術并發(fā)癥和死亡率高，部分患者因肺功能差不能耐受全肺切除而喪失手術機會。隨著胸外科技術的發(fā)展，支氣管和肺動脈袖狀切除術[1,2]已在治療中央型肺癌上得到廣泛的應用，患者肺功能得到保留，生活質(zhì)量提高，已經(jīng)逐漸成為全肺切除術的可替代術式[3]。袖狀切除解決了肺功能差不能耐受全肺切除的限制，但部分患者因腫瘤侵犯支氣管、肺動脈范圍大，需要切除的支氣管、肺動脈長，導致不能拉攏吻合而不能完成雙袖狀切除，我們在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)這類患者可以進行自體肺移植[4,5]，手術過程概括為全肺切除，取出體外進行袖狀切除，吻合支氣管、肺動脈，將下肺靜脈吻合于上肺靜脈殘端。

1 資料與方法

1.1 袖狀切除后自體肺移植1例 患者，男，53歲，左肺上葉中央型肺癌，術前胸部強化計算機斷層掃描（computed tomography, CT）檢查見左主支氣管堵塞，左肺上葉肺不張，肺實變，左側(cè)胸腔縮?。▓D1A），腫瘤61 mm×53 mm×65 mm，腫瘤包繞左肺動脈干（圖1B、圖1C），三維重建顯示左主支氣管折斷（圖1D），支氣管鏡檢查見左肺上葉支氣管開口菜花狀腫物，活檢為鱗癌，術前肺功能檢查第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）0.96 L，極度阻塞性通氣功能障礙，動脈血氧分壓（partial pressure of artery, PaO2）57.7 mmHg，血氧飽和度（saturation oxygen, SO2）91.8%，術前診斷左肺上葉中央型鱗癌cT4N0M0 IIIa期。2016年12月12日開胸探查，見左肺上葉肺不張，肺實變，肺門呈凍結(jié)狀，腫瘤侵犯肺動脈干，實施左肺上葉雙袖狀切除，在主動脈弓下方切開縱隔胸膜，顯露左肺動脈主干，1 mg/kg肝素進行全身系統(tǒng)性抗凝，Romel在動脈韌帶上緣阻斷肺動脈近心端并切斷之，分離、切斷上肺靜脈，因肺動脈下切緣分離困難，Romel在近心房處阻斷下肺靜脈，打開斜裂，在下肺背段動脈上方0.5 cm處切斷肺動脈遠心端，在左肺上葉支氣管開口上緣切斷左主支氣管，在下肺支氣管開口上0.5 cm處切斷支氣管，將左肺上葉取出，4-0 PDS吻合支氣管，由于肺動脈切除長，肺動脈吻合口張力大，遂用吻合器切斷下肺靜脈，將下肺上移，肝素鹽水沖洗血管殘端，5-0 Prolene吻合肺動脈，切除下肺靜脈吻合釘，用4-0 Prolene將下肺靜脈與上肺靜脈殘端進行吻合，血管吻合最后一針暫不結(jié)扎，松開Romel待血液流出排氣后再收緊最后一針縫線。患者為姑息性切除，未清掃縱隔淋巴結(jié)。手術時間300 min，血流阻斷30 min，術中出血600 mL，輸紅細胞2 U。術后在重癥加強護理病房（intensive care unit, ICU）用呼吸機輔助呼吸2 d。術后第4天出現(xiàn)呼吸困難，支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)痰栓堵塞術側(cè)支氣管，經(jīng)吸痰后癥狀好轉(zhuǎn)，第14天康復出院，出院時血氣分析PaO2為66.2 mmHg，SO2為93.9%，氧分壓、氧飽和度較術前改善，術后病理為中分化鱗癌，支氣管殘端無癌組織殘留。術后DP方案（多西他賽+順鉑）輔助化療6個周期，術后13個月患者出現(xiàn)咯血，胸部CT檢查見吻合口周圍腫瘤復發(fā)，行放療，術后23個月磁共振檢查發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，術后總生存為24個月。

1.2 全肺切除后自體肺移植2例 病例1，男，53歲，左肺上葉中央型肺癌，術前強化CT檢查顯示腫瘤包繞左肺動脈干（圖2A、圖2B），腫瘤43 mm×37 mm×25 mm，支氣管鏡檢查見腫瘤位于左肺固有上葉，堵塞管腔，活檢為鱗癌。予DP方案化療2個周期，療效部分緩解（partial response, PR），術前診斷左肺上葉中央型鱗癌cT4N0M0 IIIa期。2018年8月13日開胸探查，左肺門固定，腫瘤侵犯肺動脈達葉間裂，需要切除的肺動脈長，切除后不能拉攏吻合，遂先實施左全肺切除再進行左肺下葉自體肺移植，Romel分別阻斷肺動脈干及上肺靜脈后切斷之，用吻合器切斷下肺靜脈，在左肺上葉支氣管開口上緣切斷左主支氣管，將左全肺取出體外并置于4oC生理鹽水中，在左肺下葉背段動脈上方0.5 cm處切斷肺動脈，在下肺支氣管開口上方0.5 cm處切斷支氣管，對左肺下葉支氣管進行插管，麻醉呼吸機進行輔助通氣，潮氣量200 mL，生理鹽水對肺血管進行順行灌洗，直到從肺靜脈流出來的液體變清，同時修剪支氣管、肺動靜脈切緣，然后將左肺下葉重置胸腔進行自體肺移植，在術野周圍放置單層冰進行保護，依次吻合支氣管、肺動脈、肺靜脈（下肺靜脈與上肺靜脈殘端吻合），手術時間415 min，血流阻斷97 min，術中出血300 mL。術后病理為中-低分化鱗狀細胞癌，侵犯支氣管及周圍軟骨，支氣管殘端無癌組織殘留，第5組淋巴結(jié)無癌轉(zhuǎn)移（0/3），術后第21天步行出院，此后繼續(xù)予DP方案化療4個周期，隨訪18個月，腫瘤無復發(fā)轉(zhuǎn)移，生活狀態(tài)良好。

圖 1 胸部增強CT檢查。A：肺窗，左主支氣管堵塞，左肺上葉肺不張，肺實變，左側(cè)胸腔縮??；B：縱隔窗，腫瘤包繞左肺動脈干，腫瘤61 mm×53 mm×65 mm；C：矢狀面重建顯示腫瘤侵犯肺動脈達斜裂水平（白色箭頭所示）；D：三維重建顯示左主支氣管折斷（白色箭頭所示）。Fig 1 Thoracic enhanced CT scanning.A: Pulmonary window: The left upper lobe atelectasis and consolidation, the left thoracic cavity reduction, because the left main bronchus blocked by tumor; B: Mediastinal window: The tumor surrounds the left pulmonary trunk.The tumor size is 53 mm×61 mm×65 mm; C: The sagittal reconstruction of the lung showed that the tumor invades the left pulmonary artery (as indicated by the white arrow); D:CT 3D reconstruction shows the left main bronchus broken (as indicated by the white arrow).CT: computed tomography.

圖 2 胸部增強CT檢查。A：肺窗，左肺上葉中央型肺癌，腫瘤包繞肺動脈干（白色箭頭所示）；B：縱隔窗，腫瘤呈分葉狀，包繞肺動脈干，腫瘤43 mm×37 mm×25 mm（白色箭頭所示）。Fig 2 Thoracic enhanced CT scanning.A: pulmonary window: The tumor is located in the center of the left upper lobe (as indicated by the white arrow); B: mediastinal window: The tumor was lobulated and invades the the left pulmonary artery (as indicated by the white arrow).The tumor size is 43 mm×37 mm×25 mm.

圖 3 胸部增強CT檢查。A：肺窗，左肺上葉中央型肺癌（白色箭頭所示）；B：縱隔窗，腫瘤侵犯肺動脈干，腫瘤35 mm×21 mm×15 mm（白色箭頭所示）。Fig 3 Thoracic enhanced CT scanning.A: pulmonary window: The tumor is located in the center of the left upper lobe (as indicated by the white arrow); B: Mediastinal window: The tumor invades the the left pulmonary artery, the tumor size is 35 mm×21 mm×15 mm (as indicated by the white arrow).

病例2，男，63歲，左肺上葉中央型肺癌，術前強化CT檢查顯示腫瘤侵犯左肺動脈干（圖3A、圖3B），腫瘤35 mm×21 mm×15 mm，支氣管鏡檢查見腫瘤堵塞左肺固有上葉支氣管，活檢為鱗癌，予GP方案（吉西他濱+順鉑）化療1個周期，療效部分緩解（partial response,PR），患者拒絕繼續(xù)化療，迫切要求手術切除，術前診斷左肺上葉中央型鱗癌cT4N0M0 IIIa期。2018年8月24日開胸探查，術前規(guī)劃實施左肺上葉雙袖狀切除，術中分離肺動脈下切緣困難，可能損傷下葉基底干，另外需要切除的肺動脈長，吻合口張力大，根據(jù)我們以上兩例自體肺移植的成功經(jīng)驗，決定實施左全肺切除，在體外分離肺動脈下切緣，然后再移植左肺下葉，手術過程同上例，手術時間285 min，血流阻斷67 min，術中出血450 mL，術后病理為中分化鱗狀細胞癌，支氣管殘端無癌組織殘留，淋巴結(jié)無癌轉(zhuǎn)移（4L組：0/3，5組：0/2，7組：0/2，9組：0/2，10組：0/2），術后第21天康復出院，術后2個月復查CT見4R組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，予GP方案輔助化療2周期，療效疾病進展（progressive disease, PD），改TP方案（紫杉醇+順鉑）化療4個周期，療效疾病穩(wěn)定（stable disease, SD），隨訪18個月，生活質(zhì)量佳。

1.3 統(tǒng)計分析 使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對統(tǒng)計結(jié)果進行分析。收集患者圍手術期資料，記錄腫瘤大小、病理診斷、腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期，手術時間、血流阻斷時間、出血量、隨訪時間。

2 結(jié)果

平均手術時間333 min，平均血流阻斷65 min，平均出血量450 mL，平均住院日18.7 d；圍手術期出現(xiàn)痰栓堵塞支氣管1例，經(jīng)支纖鏡吸痰后好轉(zhuǎn)；平均隨訪時間20個月，癌癥死亡1例，術后吻合口復發(fā)及腦轉(zhuǎn)移1例，4R淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例（經(jīng)化療后病情穩(wěn)定），無復發(fā)生存1例。

3 討論

肺癌是當今威脅人類健康的第一大惡性腫瘤，手術切除是目前治療非小細胞肺癌最有效的手段之一。對中央型肺癌，全肺切除因并發(fā)癥及死亡率高，術后患者生活質(zhì)量差，已在臨床謹慎使用，局部進展期非小細胞肺癌是支氣管、肺動脈袖狀切除的明確適應證，袖狀切除可以保留肺功能，其死亡率、生存率與肺葉切除相似[6,7]，比全肺切除安全而療效相當[8]，甚至優(yōu)于全肺切除[9]，目前已在臨床中廣泛應用[10]。但我們在臨床中發(fā)現(xiàn)部分中央型肺癌侵犯范圍大，切除更長的支氣管、肺動脈后不能吻合，在這種情況下可以融合全肺切除與袖狀切除兩種外科技術完成手術，手術過程概括為全肺切除，取出體外進行袖狀切除，吻合支氣管、肺動脈，下肺靜脈吻合于上肺靜脈殘端，我們把這項技術稱為自體肺移植[11,12]。

自體肺保存溫度、保存液的研究尚不明確。本研究中3例患者中2例離體肺置于4oC生理鹽水中保存并進行肺血管灌洗，1例未離體及灌洗，3例均移植成功。張國良等[11]4例自體肺移植，其中2例用室溫肝素生理鹽水（12,500 U/500 mL）保存、灌洗，移植成功，而使用8oC肝素生理鹽水的2例移植失敗。Shiono等[13]使用20oC肝素生理鹽水（12,500 U/500 mL）保存6例成功，1例失敗。移植失敗的原因不一定與保存液的溫度有關，但說明使用室溫肝素鹽水保存、灌洗移植肺是可以移植成功的。Oto等[4]應用磷酸鹽緩沖液EP-TU保存灌洗移植肺獲得成功，部分研究[12,13]顯示移植前未使用溶液進行保存、灌洗亦取得移植成功。肺冷缺血的上限還不明確，冷缺血時間＜6 h相對安全，在異體肺移植手術中研究發(fā)現(xiàn)冷缺血時間＞6 h組原發(fā)性移植物失功發(fā)生率要高于冷缺血時間＜6 h組[14]。多倫多肺移植中心[15]研究發(fā)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)供肺的冷缺血時間超過12 h后移植仍然能夠獲得滿意結(jié)果，但對邊緣供肺仍把缺血時間限制在8 h以內(nèi)。這些研究表明自體肺移植從血管吻合到血液再通的時間是充足的。

吻合技術是影響自體肺移植成敗的重要因素，縫合前需要選擇合適的縫線，我們對支氣管、肺動靜脈進行連續(xù)吻合，支氣管吻合使用4-0 PDS，肺動脈使用5-0 Prolene，肺靜脈使用4-0 Prolene，血管吻合完成即可建立血液循環(huán)，但支氣管吻合在術后仍有發(fā)生支氣管胸膜瘺可能，張國良等[11]研究中4例自體肺移植，其中2例失敗均與支氣管胸膜瘺有關，支氣管胸膜瘺是嚴重的術后并發(fā)癥，一旦發(fā)生需要切除移植肺，故支氣管吻合要更為細致，縫合的間距、厚度合理，縫合完畢用神經(jīng)拉鉤逐條收緊縫線，膨肺試漏，吻合口應能耐受30 mmH2O的壓力而不漏氣，否則需要加固縫合，對支氣管近端、遠端直徑差別較大的，可以采用望遠鏡式支氣管吻合法[16]。支氣管、血管吻合完畢可以用帶蒂的肋間肌、胸膜組織、主動脈外膜、大網(wǎng)膜[14]包繞在吻合口周圍。

我們在離斷肺動脈前使用肝素進行系統(tǒng)性抗凝，術后未抗凝治療，沒有患者出現(xiàn)肺栓塞，但術中或術后是可能產(chǎn)生血栓的，多項研究[12,13]在術前使用肝素（1 mg/kg）進行系統(tǒng)性抗凝，術后肺靜脈栓塞的主要原因可能是離體肺血管灌洗不當、靜脈吻合口狹窄、血管扭曲或受壓、抗凝不充分、離體肺再灌注損傷等[11]。張國良等[11]術后應用肝素50 mg/24 h，連續(xù)5 d，F(xiàn)ilosso等[15]在術后抗凝治療1個月，Shiono等[13]在術后使用低分子肝素鈣2,850 IU/d，連續(xù)7 d。綜上所述，建議自體肺移植術前術后進行充分的抗凝治療，術后抗凝治療需警惕出血風險，監(jiān)測凝血功能。

移植肺在體外插管，呼吸機輔助通氣，可以使塌陷的肺泡重新復張，肺的舒縮運動有助于灌洗液將肺內(nèi)的殘血徹底清除。術后保留氣管插管，在ICU使用呼吸機輔助呼吸有助于預防術后肺不張，結(jié)合使用支氣管鏡對加強呼吸道的管理有重要作用。

支氣管鏡在自體肺移植術前、術后的使用具有重要的意義。術前支氣管鏡檢查可以取活檢明確診斷，評估切除范圍，術后可以直觀了解吻合口愈合情況，還可以清除氣道分泌物、血凝塊，解除呼吸道梗阻，避免肺不張及肺部感染的發(fā)生，取深部痰進行細菌培養(yǎng)及藥敏試驗，為抗生素使用提供依據(jù)。支氣管鏡檢查在喉罩全麻下進行可以減輕患者痛苦。

系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃可以了解肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，對于明確肺癌的分期、指導術后綜合治療以及判斷預后都有著重要意義，未進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃是本研究存在的不足之處。另外，本研究樣本量小，自體肺移植的并發(fā)癥、療效等還需要進一步的探討。

綜上所述，自體肺移植適用于腫瘤侵犯廣泛，不能進行雙袖切除或不能耐受全肺切除的中央型非小細胞肺癌患者。自體肺移植技術的優(yōu)點：①在完全切除腫瘤基礎上能最大限度地保留肺功能，提高術后生存質(zhì)量；②體外切除腫瘤使手術變得更從容，減少術中出血量及縮短手術時間；③冷保存移植肺及生理鹽水灌洗條件容易獲得；④不需要人工材料；⑤自體肺移植手術過程與異體肺移植相似，在自體肺移植積累的經(jīng)驗有助于開展異體肺移植手術。

Author contributions

Mo YJ, Zhang JH conceived and designed the study.Zhong CH, Yan J, Kuang J performed the experiments.Li ZX analyzed the data.Yang GX contributed analysis tools.Lin LN provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study.All the authors had access to the data.All authors read and approved the final manuscript as submitted.