敏感驅(qū)動基因陽性非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移藥物治療的管理

陸志琴 蔡婧 曾治民 劉安文

1 前言

肺癌是全球發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1]，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌的85%[2]。腦膜轉(zhuǎn)移（leptomeningeal metastasis, LM）是晚期NSCLC嚴重并發(fā)癥之一，其發(fā)病率較低。NSCLC-LM的發(fā)生率約為3.8%，84%-96%為腺癌，約1/3的LM合并腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移[3]。驅(qū)動基因陽性的NSCLC占58.8%，其中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變占46.5%，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因融合占11.5%，c-ros癌基因1基因融合（ROS-1融合）占0.8%[4]，多項報道[3,5-8]提示驅(qū)動基因陽性NSCLC較野生型更容易發(fā)生LM。LM患者預(yù)后差，若不治療，生存期僅約6周-8周[9]，隨著分子靶向治療及免疫治療的突破性進展，NSCLC患者的生存期進一步延長，LM的發(fā)病率也逐年上升[8,10]。

2 臨床表現(xiàn)與診斷

LM患者臨床表現(xiàn)包括無癥狀性LM和有癥狀性LM。LM臨床上往往臨床表現(xiàn)比較嚴重，且與腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移難以鑒別。LM的主要臨床表現(xiàn)有：①腦實質(zhì)受累及腦膜刺激表現(xiàn)：頭痛、惡心嘔吐、頸項強直、腦膜刺激征、認知障礙、癲癇發(fā)作和肢體活動障礙等；②顱神經(jīng)受累表現(xiàn)：常見的受累腦神經(jīng)有視神經(jīng)、動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)等，表現(xiàn)為視力下降、復(fù)視、面部麻木、味覺和聽覺異常、吞咽和發(fā)音困難等；③顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)（頭痛、嘔吐、視乳頭水腫）和腦積水壓迫腦組織引起的進行性腦功能障礙表現(xiàn)（智力障礙、步行障礙、尿失禁）等；④如同時伴有脊膜播散則還可出現(xiàn)脊髓和脊神經(jīng)根刺激表現(xiàn)[11]。LM常呈多灶性，好發(fā)于顱腦基底池和小腦腦溝等部位[7,12]。LM診斷主要基于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、影像學(xué)證據(jù)和腦脊液資料的綜合評價，腦脊液細胞學(xué)檢查仍然是LM診斷的金標準。多次腦脊液檢測可提高細胞學(xué)檢查的陽性率，但若有明確的腫瘤病史、新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，再加上典型的顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）表現(xiàn)如腦膜及神經(jīng)根的強化、硬膜內(nèi)結(jié)節(jié)等，也可診斷為腦膜轉(zhuǎn)移[13,14]。

3 LM分類

LM根據(jù)其驅(qū)動基因可以分為EGFR突變NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移、ALK基因融合NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移、ROS-1融合NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移。根據(jù)是否接受過治療可以分為初治NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移、NSCLC治療期間出現(xiàn)LM。根據(jù)是否有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀分為無癥狀性LM和有癥狀性LM。驅(qū)動基因不同、初治或復(fù)治、有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，其治療策略也不同。

4 治療

LM治療的目的是改善或穩(wěn)定患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、改善生活質(zhì)量和提高生存率。一項研究[15]表明，LM經(jīng)積極治療可提高中位總生存時間（overall survival, OS）（中位OS 6.0個月vs1.9個月；P＜0.001）。LM治療后的中位生存時間為3個月-11個月[16-18]，1年生存率為19%[19,20]。LM與腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移稍有區(qū)別，LM預(yù)后更差，癥狀更重，目前沒有單純NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的共識。對于無癥狀腦膜轉(zhuǎn)移患者，針對其敏感驅(qū)動基因的不同、是否初治作進一步論述。對于有癥狀的LM患者，應(yīng)在進行局部控制后腦膜轉(zhuǎn)移癥狀穩(wěn)定或消失后，按以上分類進一步論述。

4.1 驅(qū)動基因陽性NSCLC初治合并LM 22.6%的EGFR突變NSCLC在初次診斷為轉(zhuǎn)移性NSCLC合并LM，22%的ALK基因融合NSCLC在初次診斷為轉(zhuǎn)移性NSCLC合并LM[3,21]。隨著酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）的廣泛應(yīng)用，驅(qū)動基因陽性NSCLC患者LM生存期明顯延長[3,21]。

腦脊液血藥濃度是影響TKIs治療LM的重要因素[22-24]，這些差異可能與血腦屏障（blood brain barrier, BBB）有關(guān)。不同TKIs治療藥物進入軟腦膜間隙主要取決于理化特性和藥理特性[25]，不同代TKIs或同一代不同藥物在腦脊液的濃度不同，不同代TKIs或同一代不同藥物在腦脊液的濃度不同[22,26]。

4.1.1EGFR突變NSCLC初治合并LM 目前，TKIs治療是EGFR突變NSCLC患者的一線治療方案。對于具有EGFR突變NSCLC伴腦（膜）轉(zhuǎn)移的患者，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology,ESMO）等各大指南均推薦首選TKIs治療。不同TKIs在腦脊液血藥濃度不同，其治療LM療效也不同。

吉非替尼、厄洛替尼、?？商婺崾墙?jīng)典的第一代EGFRTKIs。小鼠動物模型研究[27]表明厄洛替尼在腦脊液濃度高于吉非替尼。一項回顧性研究[28]表明，厄洛替尼比吉非替尼腦脊液濃度及滲透率更高，吉非替尼與厄洛替尼在腦脊液中的濃度［(8.2±4.3) nmol/Lvs(66.9±39.0) nmol/L,P=0.000,8］，腦滲透率［(1.13%±0.36%)vs(2.77%±0.45%),P＜0.000,1）］，厄洛替尼治療LM有效。另一項回顧性研究[29]顯示厄洛替尼對NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移控制率比吉非替尼好，其證據(jù)是厄洛替尼的腦脊液細胞學(xué)轉(zhuǎn)換率優(yōu)于吉非替尼（64.3%vs9.1%,P=0.012）。在一項I期研究[30]中，大劑量吉非替尼（每天750 mg或1,000 mg）致57%的NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到改善，顱內(nèi)中位無進展生存期（progression-free survival, PFS）為2.3個月（范圍：1.6個月-4.0個月）；中位OS為3.5個月（范圍：1.6個月-5.1個月）。上述多項研究提示：厄洛替尼在腦脊液濃度高于吉非替尼。因此，在僅一代EGFR-TKIs可及性的情況下，厄洛替尼優(yōu)于吉非替尼、?？商婺?，推薦厄洛替尼每日150 mg治療LM。

阿法替尼是第二代EGFR-TKI抑制劑，不可逆的ErbB家族［EGFR/ErbB1、人類表皮生長因子受體2（HER2;ErbB2）和ErbB4］阻滯劑。臨床前研究顯示阿法替尼在腦內(nèi)濃度較低，在臨床使用劑量中腦與血漿濃度比＜0.36。在III期臨床試驗LUX-Lung 3和LUX-Lung 6亞組分析結(jié)果顯示，與化療對比，對研究中包含的基線無癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤患者行亞組分析，均顯示出無進展生存率的改善趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[31-33]，故阿法替尼的中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)有待進一步研究。

奧希替尼是第三代EGFR-TK I，它選擇性地抑制EGFR-TKI增敏和EGFRT790M抗性突變?；谟蠺790M突變的NSCLC設(shè)計的AURA系列（包括AURA擴展隊列、AURA2、AURA3和AURA17）研究總共納入22例T790M突變晚期NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果LM的OR R高達55%，DCR達91%。LM中位PFS為11.1個月，中位OS為18.8個月（95%CI: 6.3-NC），12個月生存率為65%（95%CI:40%-82%）[34]。臨床前、I期/II期臨床研究及AURA系列研究[35]表明，與一代、二代相比，奧希替尼有更高的腦滲透性，基于此開展了III期FLAURA研究，研究納入先前未治療的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者，結(jié)果表明：與第一代EGFR-TKIs相比，奧希替尼中位PFS達18.9個月，中位OS達38.6個月?；€合并腦轉(zhuǎn)移（包括LM）亞組中，奧希替尼組的中位PFS為15.2個月，奧希替尼明顯降低患者腦及腦膜轉(zhuǎn)移進展風(fēng)險[36]。因此，對于EGFR突變NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移初治患者，首選第三代的奧希替尼治療，有T790M突變，其療效更佳。

總之，第一代TKIs中，厄洛替尼優(yōu)于吉非替尼和?？商婺幔涣硗?，臨床前及臨床研究均提示奧希替尼在腦脊液中高于第一、二代TKIs，奧希替尼治療EGFR突變NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移優(yōu)于第一、二代。EGFR-TKIs治療的總客觀緩解率（objective response rate, ORR）高達30%-35%，總中位OS為3個月-12個月，大劑量優(yōu)于標準劑量，三代TKIs優(yōu)于一代、二代[3,22,30,37-43]。腦脊液血藥濃度是TKIs治療LM療效的重要因素。其他新型腦滲透率高的TKIs（如AZD3759和Tesevatinib）正在研發(fā)，有望提高腦及腦膜轉(zhuǎn)移患者的療效，期待進一步的臨床研究數(shù)據(jù)[44]。

4.1.2ALK融合基因及ROS-1陽性NSCLC初治合并LMALK融合基因陽性NSCLC患者診斷時大約30%有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）轉(zhuǎn)移，LM發(fā)生率為10.3%[45]，關(guān)于ALK陽性及ROS-1陽性LM治療的研究很少。

克唑替尼是針對ALK/MET/ROS1的競爭性ATP抑制劑[7,22,46]。一代ALK-TKI克唑替尼對血腦屏障的穿透率不高，僅0.26%左右[47]，大劑量克唑替尼（250 mg,bid）聯(lián)合鞘內(nèi)注射甲氨喋呤ALK融合基因陽性NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移有效[48]?？诉蛱婺嶂委烲M，療效差，聯(lián)合鞘內(nèi)化療治療LM可能有效。

色瑞替尼是第二代ALK/ROS1抑制劑，有報告[49]顯示，色瑞替尼治療ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移和軟腦膜轉(zhuǎn)移，顱腦控制時間達5個月。針對ALK陽性的有癥狀或進展期的NSCLC腦轉(zhuǎn)移和/或腦膜轉(zhuǎn)移的II期ASCEND-7研究（NCT02336451），總共納入156例腦及腦膜轉(zhuǎn)移患者，其整體ORR達30%-60%，其中18例LM的ORR高達20%。一項針對ALK陽性NSCLC色瑞替尼對比化療一線治療的III期ASCEND-4研究中，基線合并腦轉(zhuǎn)移47例，色瑞替尼750 mg的ORR達44%（95%CI: 24.4%-65.1%），中位OS達10.7個月（95%CI: 8.1-16.4）色瑞替尼750 mg對顱內(nèi)控制率高[50]。布加替尼是一種有效的二代ALK/ROS/EGFR抑制劑，在ALK陽性NSCLC患者中，顱內(nèi)反應(yīng)率達53%-67%，中位顱內(nèi)PFS超過12個月。布加替尼在軟腦膜轉(zhuǎn)移中的活性仍有待確定，包括無癥狀LM的患者III期ALTA-1L研究（NCT02737501）正在進行。阿來替尼是第二代ALK/RET抑制劑，具有高CNS滲透性。2019年ESMO更新的ALEX研究中，中位PFS高達38.6個月，4年OS率達64.5%，對于基線合并CNS轉(zhuǎn)移患者，阿來替尼和克唑替尼組的中位PFS分別為25.4個月和7.4個月（HR=0.37, 95%CI: 0.23-0.58），對于基線有CNS轉(zhuǎn)移的患者，阿來替尼組降低了40%的死亡風(fēng)險（HR=0.6, 95%CI: 0.34-1.05）。對于有ALK融合陽性NSCLC合并CNS轉(zhuǎn)移（包括腦膜）患者，二代優(yōu)于一代，阿來替尼優(yōu)于色瑞替尼、布加替尼、克唑替尼。

勞拉替尼是第三代ALK/ROS1抑制劑，動物模型勞拉替尼血腦屏障滲透率達31%-96%。II期臨床研究結(jié)果顯示勞拉替尼治療ALK陽性NSCLC的顱內(nèi)客觀應(yīng)答率高達73%[51]，Gafer等[52]報道了2例勞拉替尼治療ALK基因融合NSCLC腦及腦膜轉(zhuǎn)移的患者，提示勞拉替尼治療快速進展性腦和LM患者有效。

總之，對于有ALK融合陽性NSCLC伴腦及腦膜轉(zhuǎn)移患者，阿來替尼優(yōu)于勞拉替尼、色瑞替尼，勞拉替尼優(yōu)于色瑞替尼，二代ALK-TKIs顱內(nèi)PFS均優(yōu)于克唑替尼[53,54]。其他新型ALK-TKIs entrectinib和ensartinib（NCT02568267、NCT01625234）對LM療效的研究正在進行當中。

4.2 驅(qū)動基因陽性NSCLC TKIs治療后出現(xiàn)LM的管理 大約9%-10%具有EGFR基因突變的NSCLC患者在TKIs治療后產(chǎn)生耐藥而出現(xiàn)LM[3]，其中，EGFR中含有L858R突變的患者比EGFR外顯子19缺失的患者更有可能發(fā)生LM（10.7%vs3.4%,P=0.006）[15]。LM通常是NSCLC的晚期事件，52%（范圍：9%-76%）有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[55]。60.9%患者在診斷LM之前至少接受了一種EGFR-TKIs方案治療[3]，TKIs治療后出現(xiàn)LM的治療是臨床上較為棘手問題之一，尚缺乏最佳治療策略。

TKIs治療耐藥后出現(xiàn)LM，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較重，可考慮聯(lián)合局部和/或全身治療。然而，是TKIs劑量加強或更換TKIs還是TKIs聯(lián)合抗血管生成，抑或是TKIs聯(lián)合放療或TKIs聯(lián)合鞘內(nèi)化療，目前尚無共識。如何最佳運用全身系統(tǒng)聯(lián)合局部治療的多學(xué)科思維模式，讓LM患者最大獲益，需要大量臨床數(shù)據(jù)。結(jié)合顱內(nèi)外腫瘤控制情況，LM的治療策略也不同。

4.2.1 顱內(nèi)進展 TKIs治療后出現(xiàn)LM，并且顱外病灶控制情況良好，以中樞及腦膜轉(zhuǎn)移為主，可考慮以下治療策略；以下主要針對EGFR突變NSCLC TKIs治療后出現(xiàn)LM的治療模式的選擇。

4.2.1.1 TKIs劑量加強或更換TKIs TKIs耐藥后出現(xiàn)包括腦膜轉(zhuǎn)移在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展是臨床的常見問題。倘若顱外病灶控制良好的情況下，中樞也許在高劑量及換代情況下仍有效，可考慮TKIs劑量加強或者更換奧希替尼治療。Flippot教授[56]的一項多中心回顧性研究中，總共納入92例患者，LM診斷后的中位OS為6.1個月（95%CI: 4.2-7.6），87例TKIs治療失敗后再次接受TKIs治療的患者（n=50）的中位LM OS為7.6個月（95%CI: 5.7-10.9），而未接受進一步治療的患者為4.2個月（95%CI: 1.6-6.7），60%再次接受TKIs挑戰(zhàn)的患者臨床受益，在阿法替尼或吉非替尼之后用厄洛替尼治療的患者中有11/20（55%）報告了臨床獲益，得出結(jié)論TKIs耐藥后NSCLC-LM再挑戰(zhàn)TKIs，包括劑量加強，臨床可獲益。一項35例大劑量厄洛替尼治療標準劑量EGFRTKIs治療失敗的難治性LM，12例接受了大劑量的厄洛替尼（每2天200 mg或300 mg，或每3天300 mg或450 mg，或每4天600 mg）治療，23例僅接受了標準劑量的EGFR-TKIs。在接受大劑量厄洛替尼的患者中，3例（30%）證實了影像學(xué)有效。大劑量厄洛替尼患者診斷LM后的中位OS為6.2個月（95%CI: 2.5-8.5），沒有≥3級毒性、間質(zhì)性肺疾病或治療相關(guān)的死亡，得出結(jié)論大劑量厄洛替尼是標準劑量EGFR-TKI失效后的難治性LM的潛在治療選擇[57]。一項9例回顧性分析脈沖式大劑量厄洛替尼（每周1,500 mg）治療EGFR突變型NSCLC的腦及LM，顱腦影像學(xué)反應(yīng)部分為67%（6/9，包括2例LM），中位顱腦PFS達2.7個月（范圍：0.8個月-14.5個月），中位OS為12個月[39]。厄洛替尼可以克服吉非替尼治療過程中出現(xiàn)的LM[58]。因此，對于TKIs治療期間出現(xiàn)的LM，可選擇TKIs劑量加強（包括脈沖式給藥或大劑量給藥）或者更換奧希替尼治療。

4.2.1.2 TKIs聯(lián)合放療 對于NSCLC的LM患者，TKIs耐藥后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯，全腦放療是否是一種有益的治療？一項小樣本研究[15]提示TKIs聯(lián)合全腦放療的患者的生存時間明顯長于未接受全腦放療（whole brain radiation therapy, WBRT）的患者（6.0個月vs3.9個月，P=0.048），全腦放療良好的預(yù)后因素。Liao等[3]的一項關(guān)于184例LM治療的回顧性分析，128例（60.4%）患者在診斷為LM后接受全腦放療，中位OS為4.5個月（95%CI: 3.5-7.3）。多因素分析表明全腦放療是長期生存的獨立預(yù)測因素。Yan等[59]回顧性研究了51例EGFR突變NSCLC-LM患者，全腦放療組26例與非全腦放療組25例的顱內(nèi)PFS沒有差異（中位3.9個月vs2.8個月；HR=0.506，P=0.052），得出結(jié)論EGFR突變陽性的NSCLC-LM，全腦放療在統(tǒng)計學(xué)上并未改善顱內(nèi)治療反應(yīng)和生存率。ESCO推薦全腦放療用于廣泛結(jié)節(jié)狀或有癥狀的線性LM，對于局限性LM，特別是有癥狀的病變，應(yīng)考慮局灶性放療[7]。

4.2.1.3 TKIs聯(lián)合抗血管生成 貝伐珠單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的單克隆抗體。動物研究和尸檢標本表明VEGF在LM中起著重要作用[60]。Ariyasu等[61]報道的2例厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療EGFR突變NSCLC-LM有效。2019年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）-Abstract No9086奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗作為EGFR突變陽性肺癌患者初始治療的I期/II期研究，其總緩解率為80%，中位PFS為18.4個月，1年P(guān)FS率為76%，1年OS率為91%，奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療是安全的。最近的研究表明，與單獨使用EGFR-TKIs相比，EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗延長了EGFR突變NSCLC和多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者的PFS和OS[62,63]。然而，奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR突變NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移有待進一步大樣本臨床研究進一步驗證。因此，TKIs聯(lián)合貝伐珠單抗是潛在的選擇。

4.2.1.4 TKIs聯(lián)合鞘內(nèi)化療 甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）、阿糖胞苷（cytarabine, Ara C）及硫代三乙烯磷胺（triethylene thiophosphoramide, thio TEPA）是LM患者鞘內(nèi)治療的三種常用藥物[7,64]。鞘內(nèi)聯(lián)合化療也并不優(yōu)于單一藥物治療。Ommaya囊內(nèi)給藥優(yōu)于腰椎穿刺給藥[64,65]。潘振宇教授[66]一項關(guān)于鞘內(nèi)注射培美曲塞治療NSCLC復(fù)發(fā)性LM的安全性及可行性的前瞻性單臂I期臨床試驗（NCT03101579），疾病控制率高達54%（7/13），提示培美曲塞10 mg鞘內(nèi)注射治療LM療效好，毒性可控。鞘內(nèi)注射貝伐珠單抗治療LM的動物模型為貝伐珠單抗鞘內(nèi)注射治療LM提供了安全性數(shù)據(jù)，以允許在治療難治性LM的人類中進行I期/II期研究。ESMO專家共識推薦鞘內(nèi)化療應(yīng)該推薦用于大部分結(jié)節(jié)腦脊液陽性結(jié)節(jié)型或線型（IA/C型）、CSF中腫瘤細胞負荷較大的LM患者，Ommaya囊內(nèi)給藥優(yōu)于腰椎穿刺給藥，培美曲塞是新的選擇。

4.2.2 顱內(nèi)合并顱外進展 顱內(nèi)顱外均有進展，全身治療是必然的，可同時兼顧全身及顱內(nèi)中樞病灶的治療。因預(yù)期生存期短，可選擇更換TKIs、系統(tǒng)化療、聯(lián)合化療或免疫治療。

4.2.2.1 更換TKIs 顱內(nèi)顱外均進展，可考慮行二次活檢。若組織或血液二代測序提示有EGFR突變陽性，更換第三代奧希替尼治療[36]；若ALK融合陽性或ROS-1陽性可更換阿來替尼或者勞拉替尼[51,52]。

4.2.2.2 抗血管生成聯(lián)合化療 全身化療是TKI耐藥后產(chǎn)生中樞轉(zhuǎn)移的生存預(yù)后良好因素，對顱內(nèi)合并顱外進展，化療聯(lián)合抗血管生成可能有效。Soria等[67]發(fā)表了一篇關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合一線含鉑為基礎(chǔ)治療晚期NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的隨機臨床II期/III期試驗的meta分析和系統(tǒng)評價，總共納入2,194例患者（1,313例貝伐珠單抗組、881例對照組），與單純化療組相比，加入貝伐珠單抗組的OS明顯延長（HR=0.90, 95%CI: 0.81-0.99,P=0.03）和PFS（HR=0.72, 95%CI: 0.66-0.79,P＜0.001）。一項50例NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的研究分析顯示，診斷LM后進行系統(tǒng)化療與未進行系統(tǒng)治療比較，中位OS差異明顯（11.5個月vs1.4個月，P＜0.000,1）。系統(tǒng)化療是生存預(yù)后良好因素。顱內(nèi)顱外均有進展，可考慮全身化療，推薦培美曲塞鉑聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療。

4.2.2.3 TKIs聯(lián)合化療 楊海虹等[68]回顧性分析了6例培美曲塞/順鉑化療期間間插厄洛替尼治療吉非替尼耐藥后EGFR突變NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者，給藥方式為培美曲塞500 mg/m2，d1，順鉑30 mg d1-d2厄洛替尼150 mg，d3-d20，21 d為1個周期，至少接受4個周期的化療，4例患者表現(xiàn)出良好的反應(yīng)（完全和部分反應(yīng)），2例患者有顱內(nèi)腫瘤方面的穩(wěn)定疾病，所有患者的表現(xiàn)和轉(zhuǎn)移相關(guān)的神經(jīng)癥狀都得到了改善，OS為8個月-15個月（中位9個月），最常見不良反應(yīng)為皮疹、口腔黏膜炎或甲溝炎，總體耐受性良好。對EGFR突變NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移，厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞/順鉑可獲得良好的局部應(yīng)答率。一項培美曲塞治療LM的回顧性分析[69]提示，LM后使用培美曲塞的患者與不使用的中位OS（13.7個月vs4.0個月，P=0.008），多變量分析顯示LM后使用培美曲塞與生存有關(guān)（HR=3.1, 95%CI: 5-6.3,P=0.002）。顱外進展，可考慮聯(lián)合培美曲塞單藥或含培美曲塞化療。

4.2.2.4 免疫治療 目前，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治療是局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線標準治療[70,71]。由于多數(shù)的臨床試驗基本排除了LM的患者，所以ICIs治療LM數(shù)據(jù)不多。個案報道提示Nivolumab對NSCLC CNS轉(zhuǎn)移患者可能具有顱內(nèi)活性和良好的安全性[72,73]，II期研究Pembrolizumab對LM的療效正在進行（NCT03091478）。Hendriks等[74]回顧性分析了19例ICIs治療NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者，其中3例有EGFR突變，1例ALK融合基因陽性，用Pembrolizumab/Nivolumab治療，ICIs中位PFS為2.0個月（95%CI: 1.8-2.2），NCCN預(yù)后良好組的6個月PFS率為40%，中位OS為3.7個月（95%CI: 0.9-6.6），6個月OS率為36.8%，12個月OS率為21.1%，NCCN LM預(yù)后良好組可從ICIs治療中臨床獲益。ICIs治療起效相對緩慢，但一旦有效，維持時間相對較長，更多ICIs治療LM的療效有待進一步研究。

4.3 非TKIs治療后復(fù)發(fā)出現(xiàn)的LM 非TKIs治療后復(fù)發(fā)出現(xiàn)的LM指無TKIs治療史的LM患者，如初始行手術(shù)治療和/或放療和或化療后出現(xiàn)腦膜復(fù)發(fā)進展者。復(fù)發(fā)后將進行基因檢測，依據(jù)基因檢測結(jié)果進行后續(xù)治療。對于非TKIs治療復(fù)發(fā)出現(xiàn)的LM，無癥狀或者臨床癥狀較輕的患者，可根據(jù)其相應(yīng)驅(qū)動基因，選擇相應(yīng)藥物，如EGFR突變陽性的LM患者，首選第三代的奧希替尼靶向治療[36]；有ALK融合/ROS-1陽性，可考慮行阿來替尼或勞拉替尼靶向治療[51,52]。對于臨床癥狀較重的患者，應(yīng)進行局部控制LM相關(guān)癥狀，TKIs治療的同時聯(lián)合全腦放療、鞘內(nèi)化療或抗血管生成治療。對于無驅(qū)動基因突變的患者，積極對癥治療的同時根據(jù)其Karnofsky體能狀態(tài)（Karnofsky performance status,KPS）評分可選擇培美曲賽化療聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗[67]或免疫治療[72-74]。

5 預(yù)后

診斷明確后對LM進行預(yù)后評估，及時發(fā)現(xiàn)預(yù)后良好的亞群并及時給予準確的臨床干預(yù)。目前NCCN指南指出RPA、molGPA是預(yù)測實體瘤腦/中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的經(jīng)典預(yù)測模型。RPA、molGPA主要基于KPS評分、顱外轉(zhuǎn)移（extracranial metastasis, ECM）、基因狀態(tài)和癥狀。NCCN預(yù)后良好包括EGFR/ALK陽性、年齡＜50歲、KPS≥90分、無ECM，預(yù)后差包括EGFR/ALK陰性、年齡＞60歲、KPS＜70分、有ECM。近期吳一龍教授根據(jù)基因狀態(tài)、KPS、ECM將肺癌LM患者分為高風(fēng)險、中風(fēng)險和低風(fēng)險，高風(fēng)險包括EGFR/ALK突變、KPS＜60分、有ECM，低風(fēng)險包括EGFR/ALK陽性、KPS≥80分和無ECM，低風(fēng)險OS較高風(fēng)險患者明顯延長。LM屬于中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，但有別于實質(zhì)轉(zhuǎn)移，因此LM的預(yù)后適用上述模型，基因狀態(tài)、KPS、ECM是LM的預(yù)后因子[3,6,7,38,75-77]（表1）。

表 1 靶向藥物的血漿/腦脊液濃度及腦脊液滲透率Tab 1 Plasma/cerebrospinal fluid concentration and cerebrospinal fluid permeability of targeted drugs

6 小結(jié)

LM是NSCLC嚴重、致死性的并發(fā)癥，隨著TKIs的廣泛使用，驅(qū)動基因陽性NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的總生存明顯延長。對于驅(qū)動基因陽性NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移以及TKIs治療耐藥后出現(xiàn)LM進展的患者，皆應(yīng)進行詳細的預(yù)后評估，根據(jù)基因突變情況、KPS評分、有無顱外轉(zhuǎn)移以及既往治療情況制定合理的綜合治療方案，以最大限度地提高患者生活質(zhì)量，改善患者預(yù)后。