三維斑點追蹤技術(shù)評價含曲妥珠單抗化療方案對HER-2陽性乳腺癌患者左室功能的影響

胡 濱 禮廣森 黃冬梅 崔洪巖

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陽性的乳腺癌亞型侵襲性強［1］，為了消除病灶，提高患者生存率，目前臨床多采用蒽環(huán)類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗術(shù)后輔助化療［2］。但這種輔助化療藥物在治療的同時也可產(chǎn)生心臟毒性作用，使心臟收縮力下降，因此必須定期、密切隨診以早發(fā)現(xiàn)患者心功能的變化。三維斑點追蹤（threedimensional speckle tracking echocardiography，3D-STE）技術(shù)是在三維空間上逐幀追蹤心肌斑點的運動軌跡，能準(zhǔn)確實時獲取左室心肌的三維運動參數(shù)，精準(zhǔn)評價左室收縮功能，定量評估左室功能，具有較高的精確度和可靠性。本研究應(yīng)用3D-STE 技術(shù)評價HER-2 陽性乳腺癌患者經(jīng)含曲妥珠單抗AC-D-T 方案化療后的左室功能，旨在為臨床治療策略的調(diào)整提供參考數(shù)據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

選取2017 年11 月至2019 年4 月在我院行乳腺癌切除手術(shù)患者65 例，均為女性，年齡23～79 歲，平均（57.12±6.14）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)病理診斷為浸潤性乳腺癌，術(shù)前未進行化療；②HER-2 陽性乳腺癌；③術(shù)后化療方案為AC-D-T；④化療前常規(guī)超聲檢查左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥55%；⑤血尿常規(guī)、肝腎功能、肌鈣蛋白、心肌酶譜及腦鈉肽檢測均無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過放、化療等乳腺癌系統(tǒng)或局部治療，以及轉(zhuǎn)移性乳腺癌；②患有未控制的肺部疾病、糖尿病、結(jié)締組織病，肝腎功能異常及骨髓功能抑制等疾病，存在嚴(yán)重感染、活動性潰瘍及凝血障礙；③既往有充血性心力衰竭，未控制或癥狀性心絞痛、先天性心臟病、心律失常或心肌梗死，難控制的高血壓病［收縮壓>180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓>100 mm Hg］；④既往或現(xiàn)患有其他惡性腫瘤；⑤孕期或哺乳期患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.超聲檢查：使用GE Vivid E 9 彩色多普勒超聲診斷儀，M5S 探頭，頻率 1.5～4.5 MHz；配有 3D-STE 分析軟件?；颊呷∽髠?cè)臥位，連接同步心電圖，在平靜狀態(tài)下分別于各化療周期末應(yīng)用常規(guī)超聲心動圖獲取左室舒張末內(nèi)徑（LVDd）、左室收縮末內(nèi)徑（LVDs）、左室舒張末容積（LVEDV）、左室收縮末容積（LVESV）、LVEF、舒張末室間隔厚度（IVSTd）、左室下側(cè)壁厚度（PWTd）及二尖瓣口舒張早期與晚期峰值血流速度比值（E/A）。選擇實時動態(tài)三維模式，幀頻（25～50）幀/s，完整、清晰顯示心內(nèi)膜及心外膜，囑患者平靜呼吸后屏氣，記錄并存儲標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔切面連續(xù)4 個心動周期圖像；啟動“4D Auto LVQ”軟件，3DSTE 獲取LVEF、LVEDV、LVESV，以及應(yīng)變參數(shù)即整體縱向應(yīng)變（GLS）、整體面積應(yīng)變（GAS）、整體徑向應(yīng)變（GRS）、整體圓周應(yīng)變（GCS）。所有數(shù)據(jù)均由同一副主任醫(yī)師重復(fù)測量2 次，然后由另一副主任醫(yī)師重復(fù)測量1 次，取3 次均值。比較各化療周期末各超聲參數(shù)。

2.術(shù)后化療方法：均采用 AC-D-T 化療方案，21 d 為 1 個周期。主要藥物：注射用曲妥珠單抗［上海羅氏制藥有限公司，批號：J20110020，規(guī)格：每瓶440 mg（20 ml）］，表柔比星（瀚暉制藥有限公司，批號：H19990280，規(guī)格：每支10 mg），環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：H32020857，規(guī)格：每支0.2 g），多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：H20020543，規(guī)格：20 mg/0.5 ml）。根據(jù)治療過程分為：第0 周期，乳腺癌術(shù)后，未化療；第1～4周期（表柔比星+環(huán)磷酰胺）；第5～8周期（多西他賽+曲妥珠單抗）；第9周期（單獨使用曲妥珠單抗）。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析，兩兩比較采用Sidak 法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、HER-2陽性乳腺癌術(shù)后患者各化療周期前后常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較

各化療周期常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

二、各化療周期前后3D-STE參數(shù)比較

1.功能參數(shù)比較：各化療周期LVEDV、LVESV、LVEF比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.應(yīng)變參數(shù)比較：①GLS、GAS：第 4～9 周期與第 0 周期，第8～9 周期、第 0～3 周期與第 4 周期，第 0～4 周期與第 8 周期比較，第0～7周期與第9周期比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）；②各化療周期GCS、GRS 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2和圖1。

討 論

曲妥珠單抗聯(lián)合表柔比星是目前臨床治療HER-2 陽性乳腺癌常用的化療方案之一［2］。但是這兩種藥物聯(lián)合使用時潛在的心臟毒性發(fā)生風(fēng)險明顯增加［3］。臨床常用LVEF 來監(jiān)測心功能。但常規(guī)超聲心動圖所測LVEF 評估心臟毒性的敏感度較低［4］。本研究HER-2 陽性乳腺癌患者化療前后比較結(jié)果表明，目前臨床常用的常規(guī)超聲心動圖參數(shù)LVDd、LVDs、LVEDV、LVESV、LVEF、IVSTd、PWTd、E/A，以及3D-STE 所測LVEDV、LVESV、LVEF 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示采用這些參數(shù)預(yù)測該類患者心功能變化，評估兩種藥物聯(lián)合使用時潛在的心臟毒性，其敏感性較低，與以往研究［4］結(jié)果一致。本研究應(yīng)用3D-STE 評價HER-2 陽性乳腺癌患者化療前后左室收縮功能變化，以便早期發(fā)現(xiàn)心功能損害。

表1 HER-2 陽性乳腺癌患者各化療周期前后常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較（±s）

表1 HER-2 陽性乳腺癌患者各化療周期前后常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較（±s）

LVDd：左室舒張末內(nèi)徑；LVDs：左室收縮末內(nèi)徑；IVSTd：舒張末室間隔厚度；PWTd：左室下側(cè)壁厚度；E/A：二尖瓣口舒張早期與晚期峰值血流速度比值；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVEDV：左室舒張末容積；LVESV：左室收縮末容積

周期第0周期第1周期第2周期第3周期第4周期第5周期第6周期第7周期第8周期第9周期LVDd（mm）46.03±1.99 46.00±1.87 46.02±1.89 45.99±1.92 45.91±1.86 45.98±1.88 45.63±1.93 45.39±1.85 45.30±2.03 45.33±1.95 LVDs（mm）28.20±1.75 28.42±1.67 28.37±1.73 28.48±1.65 28.53±1.53 28.55±1.65 28.50±1.72 28.67±1.70 29.08±1.80 29.02±1.77 IVSTd（mm）9.71±0.85 9.70±0.64 9.68±0.73 9.69±0.81 9.56±0.62 9.61±0.75 9.59±0.84 9.60±0.85 9.55±0.85 9.55±0.80 PWTd（mm）9.06±0.86 9.00±0.75 9.03±0.66 9.00±0.47 8.88±0.61 9.02±0.51 8.93±0.61 8.89±0.99 8.90±0.92 8.88±0.91 E/A 1.27±0.52 1.27±0.47 1.27±0.51 1.27±0.32 1.26±0.48 1.26±0.32 1.26±0.52 1.26±0.51 1.25±0.47 1.25±0.51 LVEF（%）62.63±2.76 62.33±2.63 62.03±2.78 62.02±2.83 61.94±3.41 61.85±3.00 61.82±3.15 61.80±2.86 61.61±2.95 61.41±3.81 LVEDV（ml）90.72±6.69 91.03±7.59 90.00±6.41 89.15±6.56 89.62±7.33 89.68±6.18 89.61±6.75 89.16±5.93 89.03±5.50 89.41±7.15 LVESV（ml）33.80±2.27 34.16±2.09 34.05±1.91 33.74±2.29 33.92±1.96 34.12±2.48 34.09±2.00 33.97±2.37 34.25±2.46 34.31±2.42

表2 HER-2陽性乳腺癌患者各化療周期前后3D-STE參數(shù)比較（±s）

表2 HER-2陽性乳腺癌患者各化療周期前后3D-STE參數(shù)比較（±s）

與第0周期比較，aP<0.05；與第4周期比較，bP<0.05；與第8周期比較，cP<0.05；與第9周期比較，dP<0.05。GLS：整體縱向應(yīng)變；GAS：整體面積應(yīng)變；GCS：整體圓周應(yīng)變；GRS：整體徑向應(yīng)變；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVEDV：左室舒張末容積；LVESV：左室收縮末容積

周期第0周期第1周期第2周期第3周期第4周期第5周期第6周期第7周期第8周期第9周期應(yīng)變參數(shù)（%）GLS-18.52±2.06bcd-18.35±1.98bcd-18.14±2.06bcd-17.98±2.02bcd-16.90±1.69acd-16.69±1.74ad-16.28±1.69ad-16.07±1.92ad-15.70±1.57ab-15.07±1.61ab GAS-34.29±2.23bcd-33.76±2.57bcd-33.52±2.64bcd-33.44±2.99bcd-28.15±2.54acd-27.32±2.45ad-26.94±2.23ad-26.62±2.56ad-26.00±2.33ab-25.14±2.30ab GCS-18.51±2.25-18.44±2.41-18.36±2.32-18.30±2.33-18.23±2.07-18.17±1.93-18.11±1.71-18.04±2.05-17.96±1.92-17.89±1.87 GRS 45.15±3.02 44.88±2.20 44.81±2.53 44.70±2.41 44.62±2.77 44.53±2.84 44.46±2.59 44.38±2.64 44.33±2.62 44.27±2.20功能參數(shù)LVEF（%）62.86±2.84 62.37±2.99 62.33±2.16 62.12±2.61 62.06±2.73 62.04±2.48 61.99±2.23 61.96±3.84 61.91±3.25 61.89±2.57 LVEDV（ml）93.73±7.72 91.07±5.39 93.55±5.97 91.12±5.45 90.88±6.81 90.68±7.28 90.48±7.34 92.09±6.52 91.07±6.87 90.42±7.27 LVESV（ml）34.81±2.11 35.18±1.39 35.24±1.48 34.53±1.86 34.48±1.64 34.42±1.82 34.39±1.82 35.03±1.65 34.69±1.79 34.37±1.80

本研究結(jié)果顯示，在第4 周期末GLS、GAS 較第0 周期顯著減低（均P<0.05），原因可能是本研究選用的蒽環(huán)類藥物表柔比星具有心臟毒性。臨床已有研究［3-4］證明蒽環(huán)類藥物可誘導(dǎo)發(fā)生心肌損傷，與其劑量累計相關(guān)，多呈不可逆性，且首先影響的是心內(nèi)膜面。正常心臟的三層壁結(jié)構(gòu)中，心內(nèi)膜下主要是負(fù)責(zé)心臟舒縮運動的縱行纖維（占心肌纖維70%），心臟收縮時，心內(nèi)膜面的壓力高，耗氧量大，因此對心肌的缺血、缺氧、肥大及纖維化等較為敏感，容易受到心肌舒縮活動異常的影響。GLS主要體現(xiàn)的是心臟長軸的縱行纖維的變化，會先于其他方向出現(xiàn)變化［5］。GAS 作為 3D-STE 特有的參數(shù)，反映同一心動周期內(nèi)心內(nèi)膜的面積變化程度，因心臟有縱向、徑向、周向3 個方向運動方式，左室收縮時，心內(nèi)膜表面面積因受這3種運動的影響而發(fā)生縱向縮短、周向縮短及心肌徑向增厚，引起心內(nèi)膜表面面積縮小，因此GAS 顯著減低。因GAS 反映3 個方向的運動產(chǎn)生的應(yīng)變，所以能更直接地反映心內(nèi)膜的變形程度，可以敏感、全面地評價心室收縮功能［6］。第8周期末GLS、GAS較第4周期顯著減低（均P<0.05），原因可能是由于多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗加重了心臟毒性，有研究［7］顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇所致心功能不全的發(fā)生率為13%。到第9 周期末，GLS、GAS 較均較第7 周期顯著減低（均P<0.05），原因可能是曲妥珠單抗量的積累對心內(nèi)膜的損害更重。曲妥珠單抗既可以有效抑制HER-2 陽性乳腺癌的癌細(xì)胞增殖并顯著改善患者預(yù)后［8］，但同時其能使心肌的收縮力下降而不會引起心肌細(xì)胞死亡，因此具有一定的、可逆性的心臟毒性，其與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用時，由于藥物間相互作用，曲妥珠單抗在使erb-B2 表達(dá)減少的同時加劇了蒽環(huán)類藥物對心內(nèi)膜的損害［9］，即兩者聯(lián)合使用加重了心內(nèi)膜的損傷，加大了患者心力衰竭發(fā)生風(fēng)險。本研究中GCS、GRS 在整個化療周期一直無明顯變化，其原因可能是周向應(yīng)變表示心臟短軸方向的圓周運動，主要由中層環(huán)形纖維決定；徑向應(yīng)變表示心臟短軸徑向從心外膜到心內(nèi)膜心肌纖維的增厚及變薄，主要由垂直于主導(dǎo)纖維走行的交叉纖維決定，且心外膜的作用大于心內(nèi)膜，而本研究所用藥物的心肌早期損害主要發(fā)生于心內(nèi)膜，故在整個周期中反映周向應(yīng)變的GCS和反映徑向應(yīng)變的GRS 均未見明顯改變，可見GCS 和GRS 均不適于監(jiān)測藥物對左室心肌功能的早期損害。

圖1 一66歲HER-2陽性乳腺癌患者化療前后3D-STE圖

綜上所述，3D-STE 所測GLS、GAS 可以早期發(fā)現(xiàn)含曲妥珠單抗AC-D-T 化療方案對HER-2 陽性乳腺癌患者左室收縮功能損害，為臨床判斷心功能提供早期敏感的指標(biāo)，為臨床治療策略的調(diào)整提供參考依據(jù)。