妊娠期甲狀腺功能減退的流行及對(duì)妊娠期糖尿病影響的研究進(jìn)展

謝宗任 劉玨

妊娠期婦女處于應(yīng)激狀態(tài)，各激素水平均存在波動(dòng)變化，其甲狀腺功能易出現(xiàn)異常[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期甲狀腺功能減退與流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、先兆子癇、產(chǎn)后甲狀腺炎、胎兒遠(yuǎn)期神經(jīng)精神發(fā)育不良等多種母嬰不良結(jié)局的發(fā)生有關(guān)[2]。妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)也是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一，可引起母嬰的近期及遠(yuǎn)期不良結(jié)局[3]。近年來，妊娠期甲狀腺功能減退的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其對(duì)GDM的影響也引起了廣泛關(guān)注。本文就國內(nèi)外有關(guān)妊娠期甲狀腺功能減退的診斷標(biāo)準(zhǔn)、流行病學(xué)及其對(duì)GDM的影響等方面的研究進(jìn)展作一綜述，以便為妊娠期婦女甲狀腺功能的合理監(jiān)測(cè)控制以及GDM的防治提供科學(xué)依據(jù)。

一、妊娠期甲狀腺功能減退的診斷標(biāo)準(zhǔn)

妊娠期甲狀腺功能減退包括臨床甲狀腺功能減退(overt hypothyroidism，OH)和亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism，SCH)。2011年美國甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association，ATA)發(fā)布了《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》，提出的OH和SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)得到了廣泛采用[4]。該指南定義OH診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平高于2.5 mIU/L且血清游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)低于正常水平，或TSH水平高于10.0 mIU/L；SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)為TSH在2.5～10.0 mIU/L，且FT4處于正常水平。2012年中國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中指出，OH診斷標(biāo)準(zhǔn)為TSH水平高于妊娠期參考值上限(P97.5)，且FT4低于妊娠期參考值下限(P2.5)；SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)為TSH水平高于妊娠期參考值范圍上限(P97.5)，而血清FT4在妊娠期參考值范圍之內(nèi)(P2.5～P97.5)[5]。鑒于不同地區(qū)、不同種族在孕期TSH和FT4的水平存在較大差異(見表1)，2017年美國甲狀腺學(xué)會(huì)新版指南建議未來應(yīng)建立適用于各地的指標(biāo)參考值范圍[1]。近年來，也有學(xué)者提出TSH>2.5 mIU/L作為妊娠期甲狀腺功能異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)過低，且并不能作為預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的最佳截?cái)嘀?，建議未來應(yīng)根據(jù)對(duì)妊娠結(jié)局的提示意義來調(diào)整診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

表1 各國研究中的孕早期TSH及FT4參考范圍[1]

二、妊娠期甲狀腺功能減退的流行現(xiàn)狀

全球而言，孕婦SCH患病率約為3.5%～18%，OH患病率約為0.2%～0.6%[6]。2015年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)《妊娠甲狀腺疾病指南》指出美國孕婦妊娠期OH流行率約為0.2%～1%，SCH患病率約2%～5%[7]。Akram等[8]篩查了瑞典1 298名婦女孕早期的甲狀腺功能減退的流行情況，發(fā)現(xiàn)瑞典孕婦妊娠早期甲狀腺功能減退(包括OH和SCH)的患病率為9.2%(診斷標(biāo)準(zhǔn)為TSH>2.5 mIU/L)。陳錦寒等[9]2016年在江蘇省開展的橫斷面研究顯示，246名孕8～38周婦女妊娠期甲狀腺功能減退(包括OH和SCH)患病率為6.85%；該研究以試劑制造商提供的參考范圍為診斷標(biāo)準(zhǔn)。羅嘉等[10]回顧性分析了2012—2016年湘西某三甲醫(yī)院收治的4 165名孕4～38周婦女的臨床資料，發(fā)現(xiàn)孕婦OH和SCH的患病率分別為1.5%和7.2%；該研究以中國指南為診斷標(biāo)準(zhǔn)，但未提及具體診斷數(shù)值。

既往各研究報(bào)道的妊娠期甲狀腺功能減退患病率具有較大差異性，其原因可能與各研究所使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)、調(diào)查孕周、孕婦自身碘營養(yǎng)狀況不同有關(guān)[2，8]。Shan等[11]2009年在中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)支持下，在4 000名孕4～20周婦女中開展了一項(xiàng)基于10家醫(yī)院的多中心橫斷面研究，該研究以各孕周120例健康孕婦的檢測(cè)結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，建立不同孕周的參考值范圍，并以此為診斷標(biāo)準(zhǔn)判定OH(TSH升高，F(xiàn)T4降低)和SCH(TSH升高，F(xiàn)T4正常)。研究結(jié)果顯示，中國孕婦妊娠前半期(孕4～20周)的OH和SCH的患病率分別為0.6%和5.4%，其中，婦女孕4周、8周、12周、16周、20周的OH患病率分別為1.01%、0.37%、0%、0.32%和0%，SCH患病率分別為4.6%、6.2%、4.7%、4.5%、6.0%。該研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以普通人群(非孕婦)的參考值范圍為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，OH和SCH均會(huì)出現(xiàn)不同程度的漏診(0.18%～3.21%)。此后尚未見最新的中國孕婦人群多中心研究報(bào)道，多為基于醫(yī)院的單中心研究。建議未來可開展多中心流行病學(xué)調(diào)查，基于健康孕婦不同孕周的動(dòng)態(tài)檢測(cè)結(jié)果，并兼顧考慮對(duì)不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)效果，建立適宜中國孕婦人群的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

三、妊娠期甲狀腺功能減退對(duì)GDM的影響

近年來GDM的流行呈升高趨勢(shì)，不同國家GDM患病率在<1.0%至28.0%之間[3]，中國GDM患病率約為13.0%[12]。GDM可增加早產(chǎn)、巨大兒、胎兒宮內(nèi)發(fā)育異常等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還可增加?jì)D女遠(yuǎn)期發(fā)生2型糖尿病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)[3,12]。了解妊娠期甲狀腺功能減退對(duì)GDM的影響，有助于兩種疾病的雙重防控，促進(jìn)母嬰結(jié)局的改善。

1.臨床甲減對(duì)GDM的影響：OH對(duì)母嬰健康的影響已經(jīng)比較明確，多數(shù)隊(duì)列研究均發(fā)現(xiàn)OH可增加GDM的風(fēng)險(xiǎn)。Karakosta等[13]在納入了1 170單胎孕婦的前瞻性母嬰隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，孕婦初次產(chǎn)檢(孕10～17周)甲狀腺功能減退組(以隊(duì)列孕婦建立的TSH參考值范圍，孕早期TSH>2.53 μIU/ml或孕中期TSH>2.73 μIU/ml為診斷標(biāo)準(zhǔn))GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是甲狀腺功能正常組的1.7倍(95% CI 1.1～2.8)。景蓉等[14]2017年開展了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，所有孕婦均于首次產(chǎn)檢(<14周)篩查甲狀腺功能(以美國甲狀腺協(xié)會(huì)2011年指南為診斷標(biāo)準(zhǔn))，發(fā)現(xiàn)1 865例OH孕婦的GDM 發(fā)生率(17.61%)明顯高于正常孕婦(9.85%，P<0.05)。該研究還發(fā)現(xiàn)OH對(duì)GDM糖代謝及胰島功能產(chǎn)生不良影響，OH合并GDM組孕婦的血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)水平均明顯高于單純GDM組(P<0.05)。陳曉琴[15]等在隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)妊娠早期甲狀腺功能減退組的孕中期GDM發(fā)生率(54.5%)明顯高于正常組(27.8%，P=0.006)。也有研究者發(fā)現(xiàn)二者可能相互影響，懷瑩瑩等[16]通過對(duì)南京某婦幼保健院300名孕婦的檢查資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)OH合并GDM組孕婦的血糖、肌酐和膽固醇水平均高于單純GDM組，且孕婦FT4水平也顯著低于單純甲減組(均有P<0.05)；分析認(rèn)為甲狀腺功能減退可加重GDM孕婦糖、脂代謝紊亂，而GDM可加重甲狀腺功能減退程度，兩者可能相互影響。

然而，也有少部分橫斷面及病例對(duì)照研究未發(fā)現(xiàn)二者之間的關(guān)聯(lián)性。例如王莉華等[17]在重慶孕婦開展的小樣本(265人)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，孕中期GDM患病率與TSH水平之間沒有相關(guān)性。李萍等[18]對(duì)2 112例單胎孕婦開展的病例對(duì)照研究中，未發(fā)現(xiàn)GDM組(1.8%)與非GDM組孕早期臨床甲減患病率(1.7%)的差異(P>0.05)。

2.亞臨床甲減對(duì)GDM的影響:SCH甲狀腺異常程度比OH輕，但其流行率顯著高于OH，因此探討SCH對(duì)妊娠結(jié)局的影響更具有公共衛(wèi)生學(xué)意義，也是近年來的研究熱點(diǎn)之一。但亞臨床甲減對(duì)GDM的影響仍存在較多爭(zhēng)議。Furukawa等[19]在日本孕婦中開展的回顧性隊(duì)列發(fā)現(xiàn)，SCH孕婦(TSH 3.0～10.0 mIU/L，孕8～20周診斷)在孕24～28周的GDM發(fā)病率(6%)明顯高于甲狀腺功能正常組(0.3%，P<0.01)，而兩組發(fā)生其他不良妊娠結(jié)局(流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病)則均無差異。然而，還有研究報(bào)道SCH可能改善GDM孕婦的血糖水平。陳國新等[20]回顧性分析了廣東省某醫(yī)院2015—2016年產(chǎn)檢的100例GDM孕婦，發(fā)現(xiàn)SCH組孕婦血糖水平(空腹血糖、餐后兩小時(shí)血糖、糖化血紅蛋白)均低于正常組，且兩組僅糖化血紅蛋白差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但該研究并未介紹SCH診斷孕周以及血糖檢測(cè)時(shí)點(diǎn)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)則依據(jù)羅氏E601電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀廠家提供的說明書，并未采用適宜孕婦的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在2019年發(fā)表的一項(xiàng)meta分析中，研究者匯總了的11項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果(包括56 055名孕婦)，發(fā)現(xiàn)甲狀腺抗體陽性的SCH患者發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常孕婦(OR=3.22，95%CI:1.72～6.03)[21]。值得注意的是，在納入的11項(xiàng)隊(duì)列研究中，盡管GDM的診斷孕周均為24～28周，但仍有3項(xiàng)研究未提及SCH檢測(cè)孕周，1項(xiàng)研究SCH檢測(cè)孕周為13～26周，其余7項(xiàng)研究的SCH檢測(cè)孕周在20周之前。由于既往部分探討研究SCH與GDM關(guān)聯(lián)的研究中并未提及SCH的檢測(cè)孕周，孕婦SCH與GDM發(fā)生的時(shí)間先后順序未知，一定程度影響了其因果關(guān)聯(lián)推斷的證據(jù)強(qiáng)度。未來有必要在嚴(yán)格設(shè)計(jì)的前瞻性隊(duì)列研究中，進(jìn)一步探索SCH對(duì)GDM發(fā)生及其血糖水平的影響。

目前對(duì)于亞甲減孕婦是否應(yīng)該進(jìn)行甲狀腺激素激素替代治療以改善妊娠結(jié)局結(jié)論存在爭(zhēng)議，各國指南也并未對(duì)此做出推薦。孫小燕等[22]報(bào)道，SCH未治療孕婦的GDM患病率(29.1%)高于甲狀腺功能正常組(15.2%)(P<0.05)，SCH治療組孕婦與甲狀腺功能正常組的GDM發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示SCH治療有助于減少GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但Maraka等[23]在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中納入5405例SCH孕婦(定義為TSH 2.5～10.0 mIU/L)發(fā)現(xiàn)，未治療組與治療組相比，兩組發(fā)生GDM及其他妊娠相關(guān)的不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有學(xué)者認(rèn)為，激素替代治療對(duì)妊娠結(jié)局改善效果有限可能與SCH診斷時(shí)間較晚，開始治療時(shí)(多為孕早期后期或孕中晚期)已錯(cuò)過嬰兒組織器官分化發(fā)育最佳時(shí)期等原因有關(guān)[6]。

3.妊娠期甲狀腺功能減退對(duì)GDM影響的可能機(jī)制：目前有關(guān)妊娠期甲狀腺功能減退對(duì)GDM產(chǎn)生影響的機(jī)制研究結(jié)論仍不明確。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為妊娠期甲狀腺功能減退導(dǎo)致的胰島素抵抗可能是其增加GDM風(fēng)險(xiǎn)的主要機(jī)制[21]。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，妊娠期甲狀腺功能減退導(dǎo)致胰島素抵抗可能與過量的葡萄糖-脂肪酸循環(huán)引起的外周胰島素反應(yīng)性減少，削弱了胰島素增加胰島素敏感組織的血流速率的能力有關(guān)[24]。GDM影響也可能與遺傳基因的作用有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)MTNR1B是GDM相關(guān)的基因之一[25]，該基因也與2型糖尿病的發(fā)生有關(guān)[26]。MTNR1B編碼蛋白對(duì)胰島 β 細(xì)胞的功能或發(fā)育較為重要，而MTNR1B 的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)也與葡萄糖耐受不良、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有關(guān)[27-28]，因此遺傳基因可能在甲狀腺疾病與GDM發(fā)病的影響中發(fā)揮一定作用。還有研究表明，60%～80%的SCH與抗甲狀腺過氧化物酶抗體相關(guān)，甲狀腺自身抗體的存在會(huì)增加炎性因子，誘發(fā)胰島素抵抗，也可能是其增加GDM風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制之一[29]。目前，有關(guān)妊娠期甲狀腺功能減退對(duì)GDM影響的基礎(chǔ)機(jī)制仍不深入，未來仍有待進(jìn)一步研究。

四、總結(jié)與展望

妊娠期亞臨床甲減流行率明顯高于臨床甲減。建議未來可開展多中心流行病學(xué)調(diào)查，基于健康孕婦不同孕周的動(dòng)態(tài)檢測(cè)結(jié)果，以建立適宜中國孕婦人群的診斷標(biāo)準(zhǔn)。妊娠期甲狀腺功能減退與妊娠期糖尿病的關(guān)聯(lián)日益受到關(guān)注，其中OH對(duì)GDM的影響已經(jīng)比較明確，隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)OH可增加GDM的風(fēng)險(xiǎn)，但SCH對(duì)GDM的影響仍存在較多爭(zhēng)議。建議未來在因果論證強(qiáng)度較高的前瞻性隊(duì)列中開展SCH對(duì)妊娠糖尿病影響的研究及相關(guān)基礎(chǔ)機(jī)制研究，以期為育齡期婦女甲狀腺功能的合理控制及妊娠糖尿病的有效防治提供更多證據(jù)。