調(diào)強(qiáng)放療對Ⅰa-Ⅱb期宮頸癌患者骨盆低劑量區(qū)照射劑量限制臨床價值分析

何麗琳 宋銳

宮頸癌為臨床較為常見惡性腫瘤，近些年來，隨著人們飲食習(xí)慣與生活方式的改變，臨床宮頸癌患者逐年升高，且表現(xiàn)出低齡化趨勢。當(dāng)前，臨床對宮頸癌治療一般為手術(shù)和放、化療或者聯(lián)合治療[1-2]。相關(guān)研究已經(jīng)驗(yàn)證調(diào)強(qiáng)放療可顯著降低患者骨髓、膀胱、直腸及小腸內(nèi)劑量分布，并且調(diào)強(qiáng)行盆腔放療比傳統(tǒng)放療可有效減少患者慢性、急性胃腸道毒性，調(diào)強(qiáng)方療時患者骨髓照射劑量下降，故患者相關(guān)血液學(xué)毒性可得到改善。既往研究表明同步放化療時候患者血液血毒性和骨盆活性骨髓所接收20 Gy、10 Gy體積有聯(lián)系，當(dāng)前前期宮頸癌手術(shù)后輔助放療方法為調(diào)強(qiáng)放療為主體外放療法[3-4]。因此，本文通過分析宮頸癌手術(shù)后骨盆低劑量區(qū)域照射體積和調(diào)強(qiáng)放療引起血液學(xué)毒性聯(lián)系狀況，探究骨盆低劑量區(qū)域所受照射劑量限制狀況。

對象與方法

1.研究對象：回顧性分析2014年1月—2017年12月間在本院行宮頸癌根治手術(shù)后行放療患者230例，均由術(shù)后病理確診，其中行調(diào)強(qiáng)放療患者136例，患者年齡在31～68歲間，平均(48.10±8.67)歲，平均BMI(23.18±3.17)kg/m2，臨床FIGO分期中，7例為Ⅰa期，59例為Ⅰb期，50例為Ⅱa期，20例為Ⅱb期，63例患者行輔助化療(d1+順鉑25 mg/m2，ivgtt,d1-3，紫杉醇135 mg/m2，ivgtt)，48例放療總劑量低于45Gy。94例行普通放療，患者年齡為32～69歲，平均(49.27±7.74)歲，平均BMI(22.96±3.18)kg/m2，臨床FIGO分期中，6例Ⅰa期，53例為Ⅰb期，30例為Ⅱa期，5例為Ⅱb期，靜脈滴注順鉑(25 mg/m2)；兩組患者年齡、FIGO分期等臨床資料狀況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性?；颊呒凹覍僦椴⒑炇鹜鈺?。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)盆腔沒有放療史，患者手術(shù)后沒有嚴(yán)重并發(fā)癥；(2)手術(shù)后進(jìn)行單純調(diào)強(qiáng)放療，可以完成整個治療過程；(3)卡氏(Karnofsky，KPS)評分高于70分。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)合并造血系統(tǒng)、心腦血管、腎及肝等原發(fā)性疾病；(3)在調(diào)強(qiáng)放療期間因不同原因沒有完成整個治療過程。

4.研究方法：調(diào)強(qiáng)放療患者：(1)放療方式及設(shè)備。采用美國Varian 600C/D型6MV-X線直線加速器行體外照射。(2)放療定位。①體膜制作，患者仰臥在固定架適配器，體架兩側(cè)刻度激光線讀要一致，確?；颊呱眢w居中，手放于胸前。將熱塑網(wǎng)罩取出，體膜覆蓋在患者腹盆位置，確保體膜貼緊身體。體膜冷卻以后激光束十字線移到到患者髖關(guān)節(jié)層面網(wǎng)罩內(nèi)，模擬激光定位系統(tǒng)于患者體表上把三個交點(diǎn)標(biāo)記出，CT掃描中心采用紅色記號標(biāo)出。②CT模擬定位，20 ml 76%泛影葡胺稀釋在1 000ml溫水內(nèi)，患者在CT掃描前2 h口服，掃描前1 h叮囑患者憋尿確保膀胱充盈。選取仰臥位置，使用Toshiba Aquicion 16排螺旋CT掃描，標(biāo)志物放置在患者陰道內(nèi)以明確陰道殘端所在位置。掃描范圍從第二腰椎上沿到坐骨結(jié)節(jié)下5 cm處，掃描間隔和層厚都是5 mm，掃描后圖像傳至Pinnacle系統(tǒng)內(nèi)。(3)勾畫靶區(qū)和危及器官。依據(jù)國際輻射單位和測量委員會內(nèi)62號報告準(zhǔn)則，使用荷蘭Philips ADAC Pinnacle3 9.0治療系統(tǒng)進(jìn)行危及器官和靶區(qū)的勾畫。靶區(qū)包含危及器官(organ at risk，OAR)、計劃靶區(qū)體積(planned target volume，PTV)和臨床靶區(qū)體積(clinical target volume，CTV)，其中患者術(shù)后盆腔CTV包含盆腔淋巴引流區(qū)、陰道上端1/2與殘端、陰道旁軟組織、子宮和宮頸，下界是陰道標(biāo)記下方3 cm，上界是髂血管分叉上端5 mm，陰道下1/3被腫瘤侵犯者還包含全陰道。PTV是CTV邊界于三維分別外擴(kuò)0.5 cm。OAR為兩側(cè)股骨頭、小腸、骨髓、膀胱及直腸，骨髓包含股骨上段、第五腰椎、兩側(cè)股骨頭、骶椎、恥骨、兩側(cè)髂骨及坐骨；小腸包含造影劑所顯示腸管和周邊腸系膜組織股骨頭右、左兩側(cè)都勾畫(包含股骨頸)；膀胱包含充盈下整個膀胱；直腸下界到肛門，上界到直乙交界位置。(4)設(shè)計治療計劃和評價。依據(jù)危及器官限制劑量和靶體積劑量來設(shè)置放射野和權(quán)重。其中PTV的總劑量在40至50 Gy間，分次劑量是1.8至2.0 Gy/次。同時6MV X線作為射線，98%PTV進(jìn)行95%的處方劑量，95%PTV進(jìn)行100%的處方劑量。熱點(diǎn)劑量都不超過處方劑量110%，使用逆向原理，5野行等中心照射，關(guān)注危及器官都無劑量熱點(diǎn)。危及器官受照射劑量的限制為：兩側(cè)股骨頭V30低于25%，直腸V45低于40%，骨盆V40低于30%，小腸V45低于20%，膀肌V45低于30%。(5)使用電子射野影像系統(tǒng)(electronic portal imaging device，EPID)對等中心點(diǎn)位置進(jìn)行校準(zhǔn)，三維空間內(nèi)不同移動范圍低于5 mm?；颊呔赑innacle3治療計劃系統(tǒng)來進(jìn)行，計量體積直方圖獲得骨盆低劑量區(qū)V20、V10及V5受照劑量，評價骨盆骨髓V20、V10及V5。

普通放療患者：定位方法、體位和調(diào)強(qiáng)放療患者一致，采用前后對穿四野照射技術(shù)方法，劑量5 000 cGy/25f，后裝治療法和調(diào)強(qiáng)放療患者相同，劑量為600 cGy/f，腔內(nèi)3次+敷貼3次。

依據(jù)放射治療腫瘤學(xué)組織(radiation therapy oncology group，RTOG)分級準(zhǔn)則對兩組患者放療中發(fā)生血液學(xué)毒性反應(yīng)進(jìn)行評價。

結(jié)果

1.兩組患者放療后急性血液學(xué)毒性狀況比較：調(diào)強(qiáng)放療患者發(fā)生3級、4級白細(xì)胞降低，3級、4級淋巴細(xì)胞降低，1～4級血小板降低，2～4級貧血，3級、4級中性粒細(xì)胞降低比例均低于普通放療患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者放療后急性血液學(xué)毒性狀況比較[n(%)]

2.調(diào)強(qiáng)放療患者骨盆低劑量照射區(qū)的體積和血液學(xué)毒性聯(lián)系狀況：貧血及血小板降低和骨盆低劑量區(qū)V5、V10、V20照射體積沒有相關(guān)性(P>0.05)，淋巴細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低及白細(xì)胞降低和骨盆低劑量區(qū)V5、V10、V20照射體積均有相關(guān)性(P<0.05)，見表2。

表2 調(diào)強(qiáng)放療患者骨盆低劑量照射區(qū)的體積和血液學(xué)毒性聯(lián)系狀況對比

3.調(diào)強(qiáng)放療患者淋巴細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低及白細(xì)胞降低多因素分析：Logistic回歸分析顯示，是否化療、V10及V20為出現(xiàn)2級及以上白細(xì)胞降低獨(dú)立危險因素(P<0.05)，V10及V20為出現(xiàn)2級及以上中性粒細(xì)胞降低獨(dú)立危險因素(P<0.05)，V10為出現(xiàn)3級及以上淋巴細(xì)胞降低獨(dú)立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 調(diào)強(qiáng)放療患者淋巴細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低及白細(xì)胞降低多因素分析

討論

已有研究證實(shí)調(diào)強(qiáng)放療期間對機(jī)體正常組織限量保護(hù)優(yōu)勢，且引發(fā)患者急性骨髓抑制主要因素為骨髓低劑量照射，若骨盆低劑量區(qū)V10高于90%，則2級以上中性粒細(xì)胞降低發(fā)生率是32.0%，若V10低于90%則發(fā)生率是5.6%[5-7]。本文研究不但驗(yàn)證了骨盆骨髓照射體積和患者放化療時急性血液學(xué)毒性間聯(lián)系情況，還有力證實(shí)了骨盆V10和V20為急性血液學(xué)毒性預(yù)測因子這一假設(shè)。

近些年來，臨床放療已從傳統(tǒng)箱式照射發(fā)展成調(diào)強(qiáng)放療，本文研究顯示，調(diào)強(qiáng)放療患者發(fā)生白細(xì)胞降低、淋巴細(xì)胞降低、血小板降低、貧血及中性粒細(xì)胞降低程度均低于普通放療患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明臨床同樣靶區(qū)劑量下，調(diào)強(qiáng)放療可降低放療中照射器官與組織受照劑量和照射體積，降低放療并發(fā)癥。

另外，控制V20低于73%、V10低于86%為降低調(diào)強(qiáng)放療患者2級及以上白細(xì)胞降低發(fā)生率，控制V10低于80%則可降低患者3級及以上淋巴細(xì)胞減低，控制V20低于73%、V10低于88%則可降低患者2級及以上中性粒細(xì)胞降低。在相關(guān)多項(xiàng)研究基礎(chǔ)上提出患者急性血液學(xué)毒性是由于骨盆照射所造成的假設(shè)，臨床研究也已驗(yàn)證骨髓造血干細(xì)胞高敏感性[8-9]。這些干細(xì)胞被損壞是造成骨髓抑制主要因素，當(dāng)前已知會造成骨盆骨髓慢性、急性反射學(xué)與病理學(xué)改變?yōu)樯渚€照射，另外，在患者進(jìn)行放射治療時所引發(fā)組織受損則在于體積與劑量因素。調(diào)強(qiáng)放療可以使血液學(xué)毒性降低，患者對于化療耐受性提升，進(jìn)而可有效控制對患者病情發(fā)展[10-13]。本文研究顯示，患者在調(diào)強(qiáng)放療中出現(xiàn)2級以上淋巴細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低及白細(xì)胞降低概率分別為69.12%、22.79%、24.26%。相關(guān)研究顯示，患者在進(jìn)行周期更多化療時，其總生存率與無進(jìn)展生存率都會提升，并且化療周期較少患者中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移宮頸癌者更多，而骨髓抑制是造成患者停止化療或者錯過化療主要因素。本文研究顯示，V10為影響淋巴細(xì)胞降低獨(dú)立因素，V20及V10為影響中性粒細(xì)胞降低獨(dú)立因素，化療和骨盆V20、V10為影響白細(xì)胞降低獨(dú)立因素。相關(guān)臨床研究已證實(shí)化療結(jié)合放療對控制患者病情發(fā)展更有效，而高血液學(xué)毒性則為限制因素。高度適形技術(shù)則有降低周邊正常組織劑量與提升腫瘤靶區(qū)劑量特征，而IMRT技術(shù)使用則為使患者骨盆骨髓輻射劑量降低來減輕其血液學(xué)毒性的有效策略[14-16]。

綜上所述，宮頸癌根治手術(shù)后行調(diào)強(qiáng)放療者其血液毒性發(fā)生率低于普通放療，對骨盆低劑量區(qū)V10及V20照射體積進(jìn)行限制，可降低患者血液學(xué)毒性發(fā)生率。