術(shù)后化療在早期子宮內(nèi)膜癌治療中的作用

劉夢然 溫宏武

子宮內(nèi)膜癌(Endometrial cancer)是最常見的婦科惡性腫瘤之一，由于在疾病早期即可表現(xiàn)出異常子宮出血等癥狀，加上近年來子宮內(nèi)膜癌篩查的普及，超過70%的病例診斷時為早期(FIGO 2009年分期I期及II期)[1]。早期患者以手術(shù)治療為主，合并高危因素的患者往往預(yù)后差，對于這部分患者的術(shù)后輔助治療一直存在爭議。術(shù)后放療應(yīng)用最為廣泛，但放療并發(fā)癥多，多為不可逆的，且近年來有研究提示，對于早期高危子宮內(nèi)膜癌患者，放療雖然可以降低局部復(fù)發(fā)率，但對于降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及提高總體生存率無明顯作用[2-4]。術(shù)后化療的文獻(xiàn)報道較少，有學(xué)者對早期高?；颊呤褂眯g(shù)后化療的療效進(jìn)行了研究[5-7]，發(fā)現(xiàn)術(shù)后化療的并發(fā)癥多為暫時性的，對患者后續(xù)的生存質(zhì)量影響較小。本課題組曾對106例早期子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行了術(shù)后化療的回顧性研究[8]，本研究在此基礎(chǔ)上，擴(kuò)充了病例數(shù)量，試圖進(jìn)一步探討術(shù)后輔助化療的作用。

資料與方法

一、研究人群及基本資料

研究對象選取2004年2月1日至2015年1月31日在北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科初次行手術(shù)治療、術(shù)前未行輔助治療、術(shù)后診斷為早期(FIGO 2009年分期I期及II期)且有隨訪結(jié)果的子宮內(nèi)膜癌病例共434例。其中病理類型為子宮內(nèi)膜樣癌(endometrioid carcinoma，EC)380例(87.6%)，非子宮內(nèi)膜樣癌(non-endometrioid carcinoma，NEC)54例(12.4%)，其中漿液性乳頭狀癌36例(66.7%)、透明細(xì)胞癌(18例，33.3%)?；颊吣挲g27～81歲，平均(55.7±9.9)歲，未絕經(jīng)158例(36.4%)，已絕經(jīng)276例(63.6%)，已絕經(jīng)患者的絕經(jīng)時間為5～31年，平均絕經(jīng)時間為(10.7±7.4)年。合并高血壓者162例(37.3%)，合并糖尿病者87例(20.0%)。

二、研究方法

1.手術(shù)治療：所有患者均首先采用手術(shù)治療。術(shù)前評估為I期者，行筋膜外全子宮切除+雙附件切除術(shù)；術(shù)前評估為II期者，行次廣泛或廣泛全子宮切除+雙附件切除術(shù)。對術(shù)前或術(shù)中發(fā)現(xiàn)有高危因素者行盆腔淋巴結(jié)及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，對于有高危因素但肥胖、合并癥多，考慮手術(shù)困難、手術(shù)風(fēng)險高者，未行淋巴結(jié)切除術(shù)或僅行淋巴結(jié)活檢術(shù)。

2.病理分期標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后分期采用2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)推薦的子宮內(nèi)膜癌手術(shù)-病理分期標(biāo)準(zhǔn)。I期患者413例，占全部患者的95.2%，其中Ia期患者346例(83.8%)，Ib期患者67例(16.2%)；II期患者21例，占全部患者的4.8%。病理分級為高-中分化者349例(80.4%)，低分化者85例(19.6%)。

3.分組：根據(jù)有無高危因素將患者分為高危組和低危組。高危因素包括：非子宮內(nèi)膜樣腺癌，組織低分化，深肌層浸潤，宮頸間質(zhì)受累，淋巴脈管間隙受累。含至少一項(xiàng)高危因素者為高危組，共169例(38.9%)，無高危因素者為低危組，共265例(61.1%)。

對于高危組推薦術(shù)后行輔助化療，但部分病例因經(jīng)濟(jì)困難、有內(nèi)科合并癥、不適宜化療、恐懼化療、家屬希望對患者病情保密等原因簽署知情同意書后未行化療57例(33.7%)為高危未化療組，高危組術(shù)后行輔助化療者112例(66.3%)為高?；熃M。對于低危組不推薦術(shù)后行輔助化療，但部分病例因擔(dān)心疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等原因簽署知情同意書后行化療，低危組術(shù)后行化療者21例(7.9%)為低?；熃M，其余244例(92.1%)為低危未化療組。

化療方案為TP方案(紫杉醇+順鉑)或TC方案(紫杉醇+卡鉑)，藥物劑量為紫杉醇135 mg/m2，順鉑70 mg/m2?？ㄣK按公式計算：卡鉑(mg)=AUC(mg/ml/min)×[肌酐清除率(ml/min)+25]，其中曲線下面積(Area under the curve，AUC)取值5～6。部分患者術(shù)后行內(nèi)分泌治療，共44例(9.3%)，方案劑量為甲羥孕酮250 mg口服，每日1次，連用3～6個月。所有患者術(shù)后均未行放療。

4.隨訪：電話隨訪及門診復(fù)診隨訪，隨訪截止日期2019年1月31日，有隨訪結(jié)果者434例，隨訪率91.7%(全部患者473例)，隨訪時間3～177月，平均隨訪時間53.4月。其中因子宮內(nèi)膜癌死亡者14例(3.2%)，死亡時間3～79月，平均死亡時間32.9月。

5.統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用卡方或Fisher精確概率法檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法計算患者無病生存率，兩組之間的比較采用Log-rank檢驗(yàn)；無病生存率的相關(guān)因素因素分析采用Cox回歸法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、早期子宮內(nèi)膜癌患者高?；熃M與高危未化療組比較

早期高危子宮內(nèi)膜癌術(shù)后行輔助化療者112例，未行輔助化療者57例，對比兩組臨床資料，發(fā)現(xiàn)高?；熃M與高危未化療組在年齡、合并高血壓、合并糖尿病、術(shù)前血清CA125升高、淋巴血管間隙陽性、腹水細(xì)胞學(xué)陽性、深肌層浸潤、宮頸間質(zhì)受累、病理分化程度、病理類型、淋巴結(jié)切除等方面均無顯著性差異。見表1。

表1 早期子宮內(nèi)膜癌術(shù)后高危化療組與高危未化療組資料比較 [例(%)]Table 1 Baseline characteristics of the patients with and without adjuvant chemotherapy in the high-risk group [n(%)]

二、術(shù)后輔助化療對早期高危子宮內(nèi)膜癌患者生存情況的影響

1.高危化療組與高危未化療組生存情況比較

高?；熃M和高危未化療組5年生存率分別為95%和84%，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，高?；熃M生存時間長于高危未化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.245，P=0.011)。見圖1。

圖1 早期子宮內(nèi)膜患者高危化療組與高危未化療組生存曲線圖Figure 1 Kaplan-Meier curves of disease-free survival in the high-risk group patients with and without adjuvant chemotherapy

2.高危未化療組與低危未化療組生存情況比較

高危未化療組和低危未化療組5年生存率分別為84%和98%，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，高危未化療組生存時間短于低危未化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=20.563，P<0.001)。見圖2。

圖2 早期子宮內(nèi)膜癌患者高危未化療組與低危未化療組生存曲線圖 Figure 2 Kaplan-Meier curves of disease-free survival in the high-risk group and low-risk group patients without adjuvant chemotherapy

3.高?；熃M與低危未化療組生存情況比較

高?；熃M和低危未化療組5年生存率分別為95%和98%，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，高?；熃M與低危未化療組生存時間無顯著性差異(χ2=1.922，P=0.166)。見圖3。

圖3 早期子宮內(nèi)膜癌患者高?；熃M與低危未化療組生存曲線圖Figure 3 Kaplan-Meier curves of disease-free survival in the high-risk group patients with adjuvant chemotherapy and low-risk group patients without adjuvant chemotherapy

4.化療療程對早期高危子宮內(nèi)膜癌患者生存情況的影響

將高?；熃M112例病例按照化療療程分為化療療程<4個組41例和化療療程≥4個組71例，兩組的5年生存率分別為90%和98%，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，兩組生存時間無顯著性差異(χ2=1.216，P=0.270)。見圖4。

圖4 早期高危子宮內(nèi)膜癌患者化療療程<4個組與化療療程4個組生存曲線圖Figure 4 Kaplan-Meier curves of disease-free survival in patients with adjuvant chemotherapy <4 cycles and ≥ 4 cycles

5.早期高危子宮內(nèi)膜癌患者生存情況影響因素分析

經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后化療是早期高危子宮內(nèi)膜癌患者生存的影響因素(P=0.026)，年齡、BMI、組織分化程度、病理類型、深肌層浸潤、宮頸間質(zhì)受累、術(shù)前血清CA125升高、腹水細(xì)胞學(xué)陽性、淋巴結(jié)切除等因素對生存情況無顯著性影響。將術(shù)后化療、年齡≥60歲、BMI≥28 kg/m2、組織分化程度、手術(shù)范圍納入Cox多因素分析，結(jié)果顯示術(shù)后化療是早期高危子宮內(nèi)膜癌患者生存的獨(dú)立影響因素(HR=0.243，95%CI：0.061～0.971，P=0.045)，化療組生存時間更長。見表2。

表2 早期高危子宮內(nèi)膜癌患者生存情況相關(guān)因素分析Table 2 Survival analysis of patients in the high-risk group

討 論

子宮內(nèi)膜癌病例超過70%診斷時為早期(I期和II期)[1]。早期患者整體預(yù)后較好，但合并高危因素者預(yù)后較差。不同研究中對于高危因素的定義不盡相同，目前認(rèn)為的高危因素包括深肌層浸潤、宮頸受累、高危病理類型(透明細(xì)胞癌、漿液性乳頭狀癌及腺鱗癌)、低分化、淋巴血管間隙浸潤、高齡、腫瘤大小等[2,9-11]。本研究中高危組患者定義采用FIGO 2015年指南中提出的，含至少一項(xiàng)高危因素(高危病理類型、組織低分化、深肌層浸潤、宮頸間質(zhì)受累及淋巴血管間隙陽性)者定義為高危組，不含高危因素者為低危組[12]。

鑒于無高危因素患者總體預(yù)后較好，目前指南不推薦對于這部分患者術(shù)后行輔助治療[13-14]。對于合并高危因素的患者，術(shù)后輔助治療的選擇一直有爭議，不同指南的推薦有所不同。2018年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南中推薦，術(shù)后應(yīng)用輔助化療的人群包括：(1)子宮內(nèi)膜樣腺癌Ib期、病理為低分化者，術(shù)后應(yīng)用盆腔外放射治療(External beam radiation therapy，EBRT)和(或)陰道近距離放療(Vaginal brachytherapy，VBT)±化療，(2)子宮內(nèi)膜樣腺癌II期、行筋膜外全子宮切除術(shù)、病理為低分化者，術(shù)后應(yīng)用EBRT±VBT±化療，(3)特殊類型子宮內(nèi)膜癌(漿液性癌、透明細(xì)胞癌、未分化/去分化癌、癌肉瘤)，如為Ia期，術(shù)后首選化療±VBT，如為Ib期及以上，建議術(shù)后行化療±EBRT±VBT[14]。2018年FIGO指南中僅推薦對于特殊病理類型的早期患者術(shù)后進(jìn)行化療，在其他早期高?；颊咧?，術(shù)后輔助化療的作用還有待研究[13]。

早期子宮內(nèi)膜癌術(shù)后輔助治療最早采用放療。美國一項(xiàng)納入56 360名病例的大規(guī)?；仡櫺匝芯匡@示，術(shù)后補(bǔ)充EBRT或VBT均能夠提高I期中高危子宮內(nèi)膜癌患者的生存率[15]。然而幾項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對照研究及薈萃分析[2-4]提示，對于早期中高危子宮內(nèi)膜癌患者，放療雖然可以降低局部復(fù)發(fā)率，但對于降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及提高總體生存率無明顯作用。鑒于術(shù)后輔助放療不能提高早期高?；颊呖傮w生存率，多項(xiàng)研究嘗試探討術(shù)后輔助化療是否較放療更能改善預(yù)后，結(jié)果顯示，早期高危子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后輔助化療療效不劣于術(shù)后放療[8,16-18]。也有多項(xiàng)研究對術(shù)后行聯(lián)合放化療的療效進(jìn)行探討，結(jié)果顯示聯(lián)合放化療較單純化療能否進(jìn)一步改善預(yù)后還有爭議，且聯(lián)合治療副作用更明顯[11,19-21]。

在此基礎(chǔ)上，有學(xué)者提出是否可以單純行術(shù)后輔助化療，目前已有若干研究提示術(shù)后單純化療可能改善這部分患者的預(yù)后。2002年Hirai等[5]對54例I期子宮內(nèi)膜癌伴有淋巴血管間隙浸潤的患者進(jìn)行了回顧性分析，31例僅行手術(shù)治療，23例術(shù)后行輔助化療，結(jié)果顯示，化療組與未化療組10年總體生存率分別為89%和56%，化療組明顯高于未化療組(P=0.02)。Aoki等[6]2004年回顧性分析了170例早期(I期和II期)子宮內(nèi)膜癌臨床病例資料，根據(jù)有無高危因素(低分化、深肌層浸潤、淋巴血管間隙浸潤及宮頸受累)分為高危組和低危組，高危組中26人術(shù)后行輔助化療，8人僅行手術(shù)治療，化療者5年總體生存率(95.2%∶62.5%)和5年無進(jìn)展生存率(88.5%∶50.0%)均顯著高于未化療組。在Kodama等[7]2007年的一項(xiàng)研究中，23例Ib-II期低分化子宮內(nèi)膜病例中，14例術(shù)后行輔助化療，9例未化療，化療組5年生存率顯著高于未化療組(92.3%∶50.0%)。本課題組既往研究顯示，術(shù)后化療可以改善有高危因素的早期子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后[8]。本次研究在此基礎(chǔ)上擴(kuò)充了病例數(shù)量，結(jié)果顯示早期高危子宮內(nèi)膜癌患術(shù)后行輔助化療者預(yù)后明顯好于未化療者，高危人群術(shù)后行輔助化療可達(dá)到與低危人群相似的預(yù)后，提示術(shù)后化療或可抵消高危因素對于早期子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的不良影響。多因素分析顯示，術(shù)后化療是早期高危子宮內(nèi)膜癌患者生存的獨(dú)立影響因素，進(jìn)一步論證了術(shù)后化療在早期高危子宮內(nèi)膜癌治療中的意義。

關(guān)于早期高?；颊咝g(shù)后輔助化療的療程數(shù)，本研究提示，療程≥4個患者生存率大于療程<4個患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前研究中子宮內(nèi)膜癌術(shù)后輔助化療療程多為3～6個療程[6,17,19]。對于早期卵巢癌，推薦化療療程為3～6個[22]，而對于早期子宮內(nèi)膜癌，F(xiàn)IGO指南和NCCN指南均未對化療療程數(shù)有具體推薦[13-14]。溫宏武等[8]提出，化療療程≥4個能明顯改善早期高危子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后，但病例數(shù)量較少，且為回顧性研究?？紤]到子宮內(nèi)膜癌惡性程度低于卵巢癌，對于早期病例可能不需要過多療程的化療。未來有待前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步探索術(shù)后輔助化療適合的療程數(shù)，在保證療效的基礎(chǔ)上減少不必要的化療，降低醫(yī)療支出，減少化療副作用。

本研究為回顧性非隨機(jī)對照研究，病例數(shù)量較少，未來有待大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步探討。此外，不同高危因素對于預(yù)后可能有不同的影響，對于人群進(jìn)行亞組細(xì)分，探討各自適合的術(shù)后輔助治療方式，也是未來研究的方向之一。