石雪英 趙金
[摘要] 胰腺癌是目前惡性程度極高的腫瘤之一,因其發(fā)病隱匿,多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展為晚期,失去手術(shù)機(jī)會(huì),因此,化療成為晚期胰腺癌主要治療措施。吉西他濱以其作用機(jī)制獨(dú)特,毒性反應(yīng)低,與其他化療藥物聯(lián)合使用無交叉耐藥等優(yōu)點(diǎn)成為胰腺癌一線化療藥物。由于吉西他濱單藥療效有限,且存在大劑量使用出現(xiàn)毒副作用和耐藥性等問題,國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷探索吉西他濱聯(lián)合用藥以及吉西他濱納米載體藥物遞送等技術(shù),以提高胰腺癌患者的生存期和生存質(zhì)量。
[關(guān)鍵詞] 吉西他濱;胰腺癌;聯(lián)合化療
[中圖分類號(hào)] R453? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210(2020)07(c)-0050-04
Research progress of Gemcitabine in combined therapy of pancreatic cancer
SHI Xueying? ?ZHAO Jin
Department of General Surgery, Baogang Hospital of Inner Mongolia, Inner Mongolia Autonomous Region, Baotou? ?014010, China
[Abstract] Pancreatic cancer is one of the most aggressive tumors at present. Because of its occult incidence, most patients have been diagnosed as advanced stage and lost the opportunity of operation. Therefore, chemotherapy has become the main treatment for advanced pancreatic cancer. Gemcitabine has become the first-line chemotherapy drug for pancreatic cancer because of its unique mechanism, low toxicity, and no cross resistance when combined with other chemotherapy drugs. Due to the limited efficacy of Gemcitabine alone, and the problems of large dose use of side effects and drug resistance, domestic and foreign scholars continue to explore the combination of Gemcitabine and Gemcitabine nano carrier drug delivery technology for improving the survival period and quality of life of patients with pancreatic cancer.
[Key words] Gemcitabine; Pancreatic cancer; Combined chemotherapy
胰腺癌是目前惡性程度極高的腫瘤之一,位居世界癌癥相關(guān)死亡第四位,目前最佳的治療手段是手術(shù)切除、化療和放療輔助治療,然而因其發(fā)病隱匿,發(fā)展速度快,80%以上患者就診時(shí)已發(fā)展為晚期,手術(shù)預(yù)后不理想或失去手術(shù)價(jià)值,因此更多的研究者把重心集中在化療藥物開發(fā)、聯(lián)合應(yīng)用方案和抗耐藥性的研究上。吉西他濱作為癌癥一線化療藥物,在胰腺癌治療方案中被廣泛應(yīng)用,療效優(yōu)于其他化療藥物,備受腫瘤研究者關(guān)注。
1 吉西他濱結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制
吉西他濱是近年來人工合成的嘧啶核苷衍生物,屬于二氟核苷類抗代謝水溶性藥物,分子式為C9H11F2N3O4(圖1),吉西他濱的主要作用機(jī)制是誘導(dǎo)DNA損傷和抑制DNA合成。吉西他濱作為前體藥物進(jìn)入細(xì)胞后經(jīng)過兩次磷酸化,其代謝產(chǎn)物二磷酸鹽和三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)積聚并競(jìng)爭(zhēng)性滲入DNA雙鏈,且主要作用于G1/S期,抑制DNA復(fù)制,而DNA合成所需的DNA解旋酶繼續(xù)向前解旋,導(dǎo)致雙鏈DNA變成單鏈DNA,單鏈DNA失去保護(hù)引起DNA損傷,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡(圖2)。同時(shí)吉西他濱代謝產(chǎn)物可抑制核苷酸還原酶,降低細(xì)胞內(nèi)脫氧核苷三磷酸酯生成,此外代謝產(chǎn)物還可抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶,使細(xì)胞內(nèi)代謝物降解降低,達(dá)到抗腫瘤的目的,對(duì)多種實(shí)體瘤均有效[1-2]。因其作用機(jī)制獨(dú)特、毒性反應(yīng)低、與其他化療藥物聯(lián)合使用無交叉耐藥性且毒副作用無累加等特點(diǎn),成為20世紀(jì)90年代末多種惡性腫瘤輔助化療方案的金標(biāo)準(zhǔn)藥物[3]。
2 吉西他濱在胰腺癌治療中的研究進(jìn)展
2.1 吉西他濱在胰腺癌治療中的優(yōu)勢(shì)和不足
吉西他濱是由美國(guó)Lily公司在1983年研發(fā),1996年美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)該藥投入臨床使用,1999年正式進(jìn)入中國(guó),目前是許多實(shí)體瘤如非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌等一線化療藥物。由于吉西他濱在腫瘤治療中效果優(yōu)于其他種類的化療藥,近30年來,吉西他濱逐漸成為國(guó)內(nèi)外腫瘤研究學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)。1990年,Lilly研究實(shí)驗(yàn)室Hertel LW報(bào)道吉西他濱對(duì)各種惡性腫瘤均有療效,是惡性腫瘤治療的優(yōu)選藥物;1997年美國(guó)癌癥治療中心Burris在臨床研究中比較吉西他濱與傳統(tǒng)化療藥5-氟尿嘧啶(5-Fu)對(duì)胰腺癌治療效果發(fā)現(xiàn),臨床受益率(包括體力狀況上升、體重增加、疼痛減輕)分別是23.8%和4.8%,中位生存期分別為5.65個(gè)月和4.41個(gè)月,中位無進(jìn)展生存期分別為2.33個(gè)月和0.92個(gè)月,1年生存期分別為18%和2%[4]。鑒于吉西他濱治療晚期胰腺癌優(yōu)勢(shì)明顯,美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)吉西他濱作為胰腺癌的一線化療用藥。
3 吉西他濱在胰腺癌術(shù)前新輔助治療(NAT)中的應(yīng)用
吉西他濱不僅在非手術(shù)治療中發(fā)揮重要作用,而且在目前越來越被國(guó)際重視的NAT中至關(guān)重要。業(yè)內(nèi)研究者普遍認(rèn)為胰腺癌術(shù)前NAT主要有以下作用[23]:①控制腫瘤發(fā)展速度,縮小瘤荷,提高手術(shù)切除成功率;②通過評(píng)估術(shù)前化療效果,預(yù)測(cè)患者手術(shù)結(jié)果,對(duì)術(shù)后預(yù)后可能極差的患者停止手術(shù)治療方案;③降低腫瘤發(fā)展期,提高手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[24]。美國(guó)國(guó)家腫瘤數(shù)據(jù)回顧性分析(2004—2012年非轉(zhuǎn)移性胰腺癌手術(shù)治療)發(fā)現(xiàn),在Ⅲ期胰腺癌中,基于吉西他濱聯(lián)合化療的術(shù)前新輔助治療可明顯改善中位生存期[25]。吉西他濱聯(lián)合順鉑的新輔助化療可改善患者的生活質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),患者的無瘤生存期及總生存期均良好。2014年,一項(xiàng)美國(guó)癌癥中心的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑作為新輔助化療方案,38例可切除胰腺癌患者的中位生存期達(dá)30.6個(gè)月[13]。日本東北大學(xué)的臨床研究發(fā)現(xiàn),吉西他濱聯(lián)合替吉奧口服,中位生存期達(dá)34.7個(gè)月[24]。胰腺癌NAT化療方案不斷優(yōu)化改良,尋找高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和最佳治療方案,到目前為止吉西他濱在多數(shù)NAT方案中發(fā)揮重要作用。
4 應(yīng)用前景展望
吉西他濱自問世以來,由于其良好的廣譜抗癌作用成為癌癥治療的一線藥物,特別是對(duì)化療不敏感的晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌效果較好,備受癌癥治療者的青睞和關(guān)注。在臨床實(shí)踐研究中不斷優(yōu)化治療方案,從最初的單藥治療到聯(lián)合治療方案,癌癥術(shù)前NAT,再到研發(fā)吉西他濱共載制劑,不斷推動(dòng)胰腺癌的治療進(jìn)程,提高胰腺癌患者生存時(shí)間和生存質(zhì)量。相信不久的將來一定會(huì)開發(fā)出毒性低、治療效果好、半衰期長(zhǎng)的吉西他濱合成制劑,在抗癌一線發(fā)揮更好的作用。特別是近年來正在研究的Gem納米共載技術(shù)將不斷克服其毒性作用,勢(shì)必為胰腺癌患者帶來更加安全有效的治療方案。
[參考文獻(xiàn)]
[1]? 陳煜.吉西他濱與多西他賽對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2019,17(12):11-13.
[2]? 王大志,陳娜,郭成業(yè).GP與TP方案治療晚期老年非小細(xì)胞肺癌的臨床對(duì)比研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2014,12(21):134-136.
[3]? Kamisawa T,Wood LD,Itoi T,et al. Pancreatic cancer [J]. Lancet,2016,388(10039):73-85.
[4]? Parhi P,Mohanty C,Sahoo SK. Nanotechnology-based combinational drug delivery: an emerging approach for cancer therapy [J]. Drug Discov Today,2012,17(17/18):1044-1052.
[5]? 羅芳,王丹,夏桂民.抗癌藥物吉西他濱納米遞送系統(tǒng)研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù),2019,14(1):83-88.
[6]? 張彩霞,林能明.吉西他濱藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志,2004,10(4):271-274.
[7]? 謝燕鳴,王連心,王永炎.臨床聯(lián)合用藥機(jī)制研究探討[J].中國(guó)中藥雜志,2014,39(18):3424-3426.
[8]? Maksimenko A,Caron J,Mougin J,et al. Gemcitabine based therapy for pancreatic cancer using the squalenoyl nucleoside monophosphate nanoassemblies [J]. Int J Pharm,2015, 482(1/2):38-46.
[9]? 王琳,秦叔逵,邵志堅(jiān).吉西他濱治療晚期癌癥[J].南京軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2002,24(2):144-145.
[10]? 石海峰,金征宇,周智強(qiáng),等.經(jīng)動(dòng)脈灌注鹽酸鹽酸吉西他濱和5-氟尿嘧啶治療中晚期胰腺癌的療效分析[J].中華放射學(xué)雜志,2002,36(12):1072-1074.
[11]? 束永前,劉凌翔,黃普文,等.鹽酸吉西他濱聯(lián)合順鉑或氟尿嘧啶治療晚期胰腺癌臨床療效的比較[J].實(shí)用癌癥雜志,2003(5):527-530.
[12]? 丁昂,童賽雄,靳大勇,等.125Ⅰ粒子和125Ⅰ+鹽酸吉西他濱在治療局部進(jìn)展期胰腺癌中的比較[J].肝膽胰外科雜志,2004(1):19-22.
[13]? Sahoo RK,Kumar L. Albumin-bound paclitaxel plus gemcitabine in pancreatic cancer [J]. N Engl J Med,2014,370(5):479.
[14]? Goldenstein D,El-Maraghi RH,Hammel P,et al. Nab-paclitaxel plus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer:long-term survival from a phase Ⅲ trial [J]. J Natl Cancer Inst,2015,107(2):dju413.
[15]? 梁延波.胰腺癌新輔助治療的現(xiàn)狀與展望[J].臨床肝膽病雜志,2019,35(5):946-952.
[16]? 劉元芬,周詠梅.紫杉醇與吉西他濱聯(lián)合抗腫瘤作用機(jī)制及共載給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2019, 28(9):1081-1086.
[17]? Takahata T,Sato A,Yu C,et al. Retrospective Analysis of Weekly Paclitaxel Chemotherapy for Gemcitabine-and S-1-Resistant Pancreatic Cancer [J]. Gan To Kagaku Ryoho,2018,45(5):817-821.
[18]? 劉蕓云.吉西他濱+替吉奧共同治療晚期胰腺癌的臨床分析[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志,2019,6(39):64.
[19]? 張波,張娜.納米載體共遞送化療藥物用于腫瘤聯(lián)合治療的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2014,23(21):2514-2520.
[20]? Poon C,He C,Liu D,et al. Self-assembled nanoscale coordination polymers? carrying oxaliplatin and gemcitabine for synergistic combination therapy of pancreatic cancer [J]. Control Release,2015,201:90-99.
[21]? Saneja A,Dubey RD,Alam N,et al. Co-formulation of p-glycoprotein substrate and inhibitor in nanocarriers: an emerging strategy for cancer chemotherapy [J]. Curr Cancer Drug Targets,2014,14(5):419-433.
[22]? Zhao X,Li F,Li Y,et al. Co-delivery of HIF1α siRNA and gemcitabine via biocompatible lipid-polymer hybrid nan-oparticles for effective treatment of pancreatic cancer [J]. Biomaterials,2015,46:13-25.
[23]? Du L,Wang-Gillam A. Trends in neoadjuvant approaches in pancreatic cancer [J]. J Natl Compr Canc Netw,2017,15(8):1070-1077.
[24]? Heinrich S,Pestalozzi BC,Sch?覿fer M,et al. Prospective phase Ⅱ trial of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and cisplatin for resectable adenocarcinoma of the pancreatic head [J]. J Clin Oncol,2008,26(15):2526-2531.
[25]? de Geus SW,Eskander MF,Bliss LA,et al. Neoadjuvant therapy versus upfront surgery for resected pancreatic adenocarcinoma A nationwide propensity score matched analysis [J]. Surgery,2017,161(3):592-601.
(收稿日期:2019-12-03)