皮膚衰老機(jī)制及其年輕化治療策略研究進(jìn)展

王惟浩　馬浩

[摘要]皮膚衰老是由多種因素共同作用導(dǎo)致的一種皮膚形態(tài)及功能退行性改變的生理或病理現(xiàn)象，如何延緩皮膚衰老是美容醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的一項(xiàng)重要課題。本文主要針對(duì)近年來皮膚衰老機(jī)制，如：基因調(diào)控，自由基損傷，糖基化，免疫失調(diào)等學(xué)說以及皮膚年輕化非侵入性和侵入性（例如：藥物療法、激光療法等）治療策略作一綜述，以期為臨床皮膚年輕化治療提供理論參考。

[關(guān)鍵詞]皮膚;衰老;氧化應(yīng)激;膠原蛋白;非侵入性治療;侵入性治療

[中圖分類號(hào)]R322.99? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2020）08-0178-05

Research Progress on the Mechanisms of Skin Aging and the Treatment Strategies of Skin Rejuvenation

WANG Wei-hao1， MA? Hao2

（1.School of Chemical and Biological Engineering，Yichun University，Yichun 336000， Jiangxi，China; 2. School of Cosmetic Medical，Yichun 336000，Jiangxi，China）

Abstract： Skin aging is a physiological or pathological phenomenon of degenerative changes in skin morphology and function caused by a variety of factors. How to delay skin aging is an important topic in the field of cosmetic medicine.This paper focuses on skin aging mechanism in recent years， such as gene regulation， free radical damage， glycosylation， immune disorders， and skin rejuvenation of non-invasive and invasive treatment strategies. The review summarizes the research progress， in order to provide theoretical references for the clinical treatment of skin rejuvenation.

Key words： skin; aging; oxidant stress; collagen; non-invasive therapy; invasive therapy

皮膚衰老是一個(gè)涉及遺傳、環(huán)境等多因素的復(fù)雜生物學(xué)過程，其具體機(jī)制尚未完全闡明。隨著人類平均壽命的增長以及老齡化社會(huì)的到來，公眾的求美意識(shí)逐漸增強(qiáng)，探尋皮膚衰老的真相以及如何延緩其衰老亦成為當(dāng)前美容醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。本文主要圍繞皮膚衰老的機(jī)制及其年輕化治療策略兩個(gè)方面的最新研究進(jìn)展作一綜述，從而為臨床醫(yī)師開展相關(guān)治療工作提供一定的理論參考。

1? ?皮膚衰老的機(jī)制

由于年齡的增長，人體皮膚的形態(tài)結(jié)構(gòu)與生理功能會(huì)出現(xiàn)退行性改變。依據(jù)影響因素的不同分為外源性衰老與內(nèi)源性衰老[1]。外源性衰老主要是由于長期暴露于日光照射、污染、電離輻射、毒素等因素下，出現(xiàn)皮膚變色、粗糙以及松弛暗啞、深度皺紋、甚至皮膚彈性消失，其中以光老化最為常見。內(nèi)源性衰老，也稱為固有老化，是發(fā)生在那些未暴露的皮膚區(qū)域，受內(nèi)分泌因素和遺傳因素雙重影響，以皮膚萎縮、細(xì)小皺紋和干燥為主要表現(xiàn)[2]，它反映的是整個(gè)生物體的一種衰退降解過程。衰老皮膚，形態(tài)學(xué)上表皮變薄，真皮層乳頭減少，細(xì)胞核固縮，胞內(nèi)出現(xiàn)凋亡小體。基底細(xì)胞層出現(xiàn)基底細(xì)胞大小不均，體積增大。纖維蛋白陽性結(jié)構(gòu)顯著丟失，同時(shí)VII型膠原含量的降低，導(dǎo)致皮膚表皮和真皮之間的連接松散，最終出現(xiàn)皺紋。衰老皮膚的膠原蛋白看起來不規(guī)則且無組織，皮膚膠原蛋白Ⅰ含量下降，并且膠原蛋白Ⅲ含量與膠原蛋白Ⅰ含量的比例增加[3]。皮膚中糖胺聚糖（GAGs）和蛋白聚糖（PGs）是細(xì)胞外基質(zhì)中除膠原纖維外的最為豐富結(jié)構(gòu)成分，透明質(zhì)酸與蛋白聚糖組成的蛋白多糖聚集體與其他基質(zhì)蛋白（如膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)）的交聯(lián)形成了超分子結(jié)構(gòu)和功能，增加組織的硬度。Lee[4]等研究發(fā)現(xiàn)GAGs和PGs含量顯著下降與皮膚皺紋的產(chǎn)生密切相關(guān)，表明這兩種物質(zhì)參與皮膚衰老的進(jìn)程。

目前，有關(guān)皮膚衰老的學(xué)說包括細(xì)胞衰老與結(jié)構(gòu)功能改變、基因調(diào)控、自由基損傷、糖基化、免疫失調(diào)、激素失調(diào)等[5]?；蚺c皮膚的衰老密切相關(guān)，隨著年齡的增加，細(xì)胞對(duì)DNA的修復(fù)能力下降，引起細(xì)胞凋亡，以及相關(guān)細(xì)胞活性的基因受到抑制。MAP3K5基因是氧化應(yīng)激使細(xì)胞發(fā)生凋亡的必要基因，既可以參與炎性反應(yīng)，也可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡[6]。相關(guān)動(dòng)物研究[7]顯示，在D-半乳糖誘導(dǎo)的大鼠皮膚衰老模型中，衰老模型大鼠皮膚中MAP3K5基因表達(dá)顯著降低，而治療組基因表達(dá)顯著增加，推測(cè)此基因可能是介導(dǎo)皮膚衰老過程的重要調(diào)節(jié)子，有望成為延緩皮膚衰老的潛在治療靶點(diǎn)。p53基因與皮膚衰老密切相關(guān)，動(dòng)物研究[8]顯示老年組大鼠角質(zhì)成形細(xì)胞p53表達(dá)量顯著高于青年組和幼年組，表明高表達(dá)量P53基因促進(jìn)皮膚細(xì)胞衰老。由于人體內(nèi)多種物質(zhì)代謝過程會(huì)產(chǎn)生自由基，單線態(tài)氧激活ROS系統(tǒng)，引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，消耗谷胱甘肽等還原性物質(zhì)，造成胞內(nèi)鐵離子超載，觸發(fā)鐵死亡機(jī)制[9]。單線態(tài)氧亦能與核酸和蛋白質(zhì)形成不溶物，影響細(xì)胞間物質(zhì)交換，導(dǎo)致DNA損傷，嚴(yán)重失衡誘發(fā)細(xì)胞凋亡。p53基因過表達(dá)[10]和脂質(zhì)過氧化激活細(xì)胞鐵死亡重要機(jī)制，據(jù)此推測(cè)皮膚衰老與鐵死亡密切相關(guān)，但當(dāng)前尚無試驗(yàn)證實(shí)，有待進(jìn)一步研究。晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）是造成皮膚衰老的重要因素，是由體內(nèi)的蛋白質(zhì)和還原糖的羰基在非酶的條件下產(chǎn)生的。它們與相應(yīng)細(xì)胞的受體結(jié)合，影響多種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。AGEs與其他炎性因子作為損傷相關(guān)的分子模式（DAMPs）均能誘發(fā)炎癥小體NLRP1、NLRP3介導(dǎo)的Capase-1細(xì)胞凋亡，增加細(xì)胞易感性，導(dǎo)致皮膚細(xì)胞炎性壞死，最終出現(xiàn)衰老甚至癌變[11]。AGEs亦可與蛋白質(zhì)相結(jié)合，影響其正常結(jié)構(gòu)和功能，造成皮膚彈性下降，皺紋加深，加速皮膚衰老進(jìn)程[12]。此外，激素水平的改變與皮膚衰老密切相關(guān)，包括雌激素、睪酮及脫氫表雄酮等，其中作用明顯的是雌激素。它對(duì)于皮膚的影響是多方面的，能夠維持皮膚正常的含水量、增加皮膚角質(zhì)層及改善皺紋等。

2.1.4 傳統(tǒng)中藥：祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)博大精深，并且具有獨(dú)特的理論，因其毒副作用小和均衡調(diào)節(jié)作用越來越受到了國內(nèi)外學(xué)者的重視。這里總結(jié)歸納了常見的抗皮膚衰老中藥：①人參：抗衰老的活性成分是人參皂苷。衰老的一個(gè)重要機(jī)制氧化應(yīng)激學(xué)說和線粒體功能障礙。動(dòng)物研究[30]顯示：D-半乳糖所致的衰老模型小鼠服用人參后皮膚中SOD活力、羥脯氨酸含量明顯升高，丙二醛（MDA）含量顯著降低，血液谷胱甘肽過氧化物酶（GSH2Px）活力顯著升高。人參皂甙還可激活皮膚成纖維細(xì)胞，促進(jìn)膠原蛋白合成，延緩皮膚衰老;②何首烏：抗衰老活性成分為二苯乙烯苷[31]，作用機(jī)制清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生，下調(diào)IIS通路，并降低IGF-1和IGF-1R的水平，并影響與衰老相關(guān)的p53和p21表達(dá)上調(diào)SIRT1通路增加抗氧化酶的活性增加，起到抗氧化保護(hù)作用。相關(guān)研究[32]顯示在小鼠光老化模型中，給予二苯乙烯苷處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其顯著降低造模后皮膚TIMP1表達(dá)，以減少皮膚膠原合成及降解的失調(diào)，從而達(dá)到維持光照后膠原纖維狀態(tài)及含量，實(shí)現(xiàn)皮膚抗衰老;③鐵皮石斛：抗氧化活性成分石斛多糖[33]，通過提高PC12細(xì)胞的存活率，降低了丙二醛的含量增強(qiáng)抗氧化酶和端粒酶活性，提高抗氧化能力，是其發(fā)揮皮膚抗衰老作用的原因;④枸杞：抗氧化活性成分是枸杞多糖[34]，作用機(jī)制可能是通過增強(qiáng)細(xì)胞活力、提高體內(nèi)SOD活性。相關(guān)研究表明[35]，D-半乳糖誘導(dǎo)的亞急性衰老模型小鼠，應(yīng)用高中低三種不同劑量的枸杞多糖后，小鼠皮膚含水量、表皮厚度、真皮厚度以及成纖維細(xì)胞數(shù)與正常對(duì)照組比較差異有顯著性意義， 組間兩兩比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示出較強(qiáng)的抗衰老作用。

2.1.5 達(dá)沙替尼+槲皮素：隨著年齡的增長，分裂增殖的細(xì)胞，在衰老后永久停止分裂。衰老的細(xì)胞通過釋放信號(hào)分子促進(jìn)周圍的組織細(xì)胞發(fā)生衰老，這種衰老細(xì)胞的分泌現(xiàn)象稱為復(fù)制性衰老相關(guān)表型（SASP）。達(dá)沙替尼+槲皮素能夠選擇性地消除衰老細(xì)胞，同時(shí)保護(hù)細(xì)胞免受自身凋亡環(huán)境的影響。在最近一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)[36]中，9例糖尿病腎病肥胖患者，每日口服達(dá)沙替尼100mg+槲皮素1 000mg，持續(xù)3d。治療前和治療后第11天留取脂肪組織，表皮組織以及血液標(biāo)本，測(cè)定了衰老細(xì)胞數(shù)量，朗格漢斯細(xì)胞以及細(xì)胞凋亡因子。結(jié)果顯示11d內(nèi)脂肪組織的衰老細(xì)胞負(fù)荷，p16ink4a和p21cip1表達(dá)細(xì)胞、衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶活性均出現(xiàn)減少，同時(shí)具有復(fù)制潛能的脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞數(shù)量增加?；颊咧衅は轮竞棵黠@減少，衰老細(xì)胞的含量下降。在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中，巨噬細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞數(shù)量明顯減少，同時(shí)CD64的數(shù)值下降。兩種藥物表現(xiàn)出清除衰老細(xì)胞的能力以及抗衰老的潛力，但需要進(jìn)一步臨床人體實(shí)驗(yàn)支持和研究。

2.1.6 海洋生物提取蛋白質(zhì)和多肽類化合物：海洋生物提取多肽類化合物具有優(yōu)異的生物活性、生物相容性、透皮能力和皮膚修復(fù)能力。在皮膚保護(hù)方面的應(yīng)用越來越受到人們的關(guān)注。Jian Fan等[37]研究顯示，水母?jìng)隳z原蛋白及其水解物能夠有效改善小鼠皮膚光老化。皮膚水分分析表明，能提高UV誘導(dǎo)小鼠皮膚的保濕能力。組織學(xué)分析表明，水母?jìng)阋约澳z原蛋白能修復(fù)內(nèi)源性膠原和彈性蛋白纖維，并能保持Ⅰ型膠原與Ⅲ型膠原的天然比例。免疫指標(biāo)顯示其對(duì)光老化小鼠體內(nèi)免疫功能有增強(qiáng)作用，促進(jìn)抗氧化性能，顯著抑制糖胺聚糖的增加。Ryu等[38]研究顯示從海馬中分離的肽類化合物能抑制細(xì)胞基質(zhì)金屬酶-1和細(xì)胞金屬酶-3的活性，減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解，增加膠原蛋白的含量，實(shí)現(xiàn)抗皺的效果。

2.2 侵入性治療：侵入性治療方式包括化學(xué)剝脫術(shù)、注射肉毒毒素和充填劑、射頻聯(lián)合點(diǎn)陣激光治療及干細(xì)胞注射等。

2.2.1 化學(xué)剝脫術(shù)：使用果酸 （能夠削弱表皮角質(zhì)細(xì)胞之間的連結(jié)， 幫助老舊角質(zhì)脫落， 促進(jìn)皮膚細(xì)胞更新） 、水楊酸 （去角質(zhì)作用） 、三氯乙酸等化學(xué)成分刺激皮膚長出新的表皮， 使肌膚重新光亮，但是需要注意這些物質(zhì)與色素細(xì)胞發(fā)生化學(xué)反應(yīng)， 治療后存在皮膚變黑的問題。

2.2.2 肉毒毒素聯(lián)合充填劑注射：目前常用的是A型肉毒毒素，其機(jī)制是通過神經(jīng)毒素H鏈的羧基端受體識(shí)別位點(diǎn)與膽堿能神經(jīng)末梢上受體特異性結(jié)合，抑制乙酰膽堿的釋放而抑制肌肉收縮，達(dá)到除皺的目的。肉毒毒素療效確切，不良反應(yīng)少，有效期一般為6個(gè)月。但需要據(jù)肌肉收縮力的強(qiáng)弱進(jìn)行適量的注射，不同表情皺紋處與面部提升處的注射點(diǎn)也存在明顯差異。注射充填劑通常使用透明質(zhì)酸和膠原蛋白、自體脂肪顆粒等材料在局部皮膚進(jìn)行填充，原理是利用充填劑將面部凹陷老化的部分填充，使皮膚變得有光澤，顯得飽滿，富有彈性。肉毒毒素和透明質(zhì)酸聯(lián)合局部注射，可使真皮成纖維細(xì)胞數(shù)目增加，肉毒毒素還可以減少因肌肉活動(dòng)對(duì)填充物的擠壓，避免其移位或外滲;由于肌肉運(yùn)動(dòng)減少，填充物的吸收也減少，填充物維持時(shí)間更長。對(duì)于很深的靜態(tài)皺紋，聯(lián)合應(yīng)用肉毒毒素和透明質(zhì)酸效果會(huì)更好[39]。

2.2.3 射頻聯(lián)合點(diǎn)陣激光治療：射頻治療通過射頻波作用于真皮層膠原，使雙極水分子高速震動(dòng)旋轉(zhuǎn)，摩擦給真皮層加熱，真皮膠原纖維受熱首先會(huì)使膠原纖維收縮，使松弛的皮膚被拉緊，隨后真皮層中產(chǎn)生的熱催化效應(yīng)促使膠原增生，新生的膠原重新排列，數(shù)量增加，達(dá)到祛皺效果。點(diǎn)陣激光治療通過產(chǎn)生一系列微小的激光束作用到皮膚的微治療區(qū)，這些微治療區(qū)是選擇性熱損傷的真皮組織，同時(shí)這些微治療損傷區(qū)之間的正常皮膚得以保留，這樣加速了皮膚的修復(fù)再生，使得真皮內(nèi)新生膠原蛋白形成和皮膚光老化的修復(fù)[40]。另有研究[41]顯示兩種聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生協(xié)同作用，可有效改善皮膚狀況， 縮小毛孔、緊致皮膚， 提高患者美觀程度， 同時(shí)有效減少單純治療所造成的不良反應(yīng)。

2.2.4 干細(xì)胞注射：干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力和多項(xiàng)分化潛能的細(xì)胞，在一定條件下，能分化為不同的細(xì)胞和組織，具有修復(fù)和再生組織，免疫調(diào)節(jié)等功能。干細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子，包括表皮生長因子、細(xì)胞成纖維生長因子、角質(zhì)細(xì)胞生長因子、VEGF、干細(xì)胞源性外泌體等。細(xì)胞因子與細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)分泌、合成蛋白質(zhì)，促進(jìn)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)微血管生成，抑制細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和炎性因子的釋放，改善細(xì)胞生長環(huán)境，達(dá)到皮膚膠原蛋白合成增加，肌膚富有彈性，最終實(shí)現(xiàn)皮膚年輕化[42]。體外研究顯示[43]：干細(xì)胞與人老化成纖維細(xì)胞共同培養(yǎng)，兩者均無直接接觸，干細(xì)胞能夠通過旁分泌作用，促進(jìn)膠原蛋白的合成，抑制基質(zhì)金屬酶的表達(dá)，促進(jìn)新生血管生成，發(fā)揮抗衰老的功效。動(dòng)物研究[44]顯示：紫外線照射無毛小鼠背部，制成光損傷模型，小鼠背部注射脂肪性干細(xì)胞，膠原蛋白含量明顯增加，皮膚厚度、皺紋減少從而達(dá)到皮膚年輕化。另一項(xiàng)動(dòng)物研究[45]，使用干細(xì)胞注射老年雌性小鼠，治療組皮膚膠原蛋白含量明顯增加，成纖維細(xì)胞和皮膚厚度顯著提升，顯示干細(xì)胞具有改善皮膚老化能力。臨床研究[46]對(duì)38例顏面部凹陷或組織缺容的患者實(shí)施自體脂肪干細(xì)胞移植填充術(shù)，術(shù)后隨訪3～41個(gè)月，顏面部缺容及輪廓欠佳現(xiàn)象獲得顯著改善。未出現(xiàn)注射部位硬結(jié)和瘢痕、皮膚表面不平整、瘢痕及色素沉著等不良反應(yīng)。綜上所述，干細(xì)胞注射用于皮膚年輕化治療的應(yīng)用前景廣闊。

3? 小結(jié)

衰老是不可避免的正常生理過程，但延緩衰老卻是永恒的主題。隨著公眾求美意識(shí)的增強(qiáng)以及老齡化時(shí)代的到來，皮膚年輕化研究將日益受到重視。此外，近年來有研究顯示腸道菌群的穩(wěn)態(tài)與衰老之間亦存在密切相關(guān)性，通過干預(yù)調(diào)節(jié)人體腸道菌群，可能也是促進(jìn)皮膚健康和延緩皮膚衰老的又一潛在策略?？傊?，由于皮膚衰老是多種因素引起的復(fù)雜的生理變化過程，皮膚年輕化治療可能需要整合多種策略。同時(shí)，需要密切注意抗衰老藥物的適用性和安全性，保障使用者生命健康權(quán)。

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[收稿日期]2019-11-28

本文引用格式： 王惟浩，馬浩.皮膚衰老機(jī)制及其年輕化治療策略研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（8）：178-182.