結(jié)核性腦膜炎的診斷與治療進展

趙娟娟

【摘要】 結(jié)核性腦膜炎（TBM）是一種由結(jié)核分枝桿菌引起的腦膜非化膿性炎癥，可繼發(fā)于血行播散型肺結(jié)核及其他器官的結(jié)核。TBM在結(jié)核分枝桿菌感染性疾病中表現(xiàn)形式最為多樣，具有較高的死亡率、致殘率，TBM患者預后與診斷是否及時及治療措施是否有效有著極為密切的聯(lián)系。但由于TBM患者早期臨床癥狀缺乏特異性，極易被患者忽視，誤診率和漏診率較高，大部分患者在病情確診時，基本錯過了最佳治療時間。因此及早尋求一種特異性高、敏感度高的實驗室診斷方法，并實施有效的治療，是改善TBM患者預后的關(guān)鍵。本文從TBM診斷展開綜述，前者主要包括臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、微生物學診斷、分子檢測診斷、免疫學診斷、影像學檢查、腦脊液宏基因組測序技術(shù)，后者包括常用藥物、抗結(jié)核化療、CSF置換、小兒TBM治療、手術(shù)治療等多。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)核性腦膜炎 免疫學檢查 生化檢查 抗結(jié)核治療 CSF置換

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.16.073 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）16-0-04

Progress in Diagnosis and Treatment of Tuberculous Meningitis/ZHAO Juanjuan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（16）： -183

[Abstract] Tuberculous meningitis （TBM） is a kind of non suppurative inflammation of meninges caused by Mycobacterium tuberculosis， which can be secondary to hematogenous pulmonary tuberculosis and tuberculosis of other organs. TBM has the most diverse forms in the infectious diseases of Mycobacterium tuberculosis， with high mortality and disability rate. The prognosis of patients with TBM is closely related to whether the diagnosis is timely and whether the treatment measures are effective. However， due to the lack of specificity in the early clinical symptoms of TBM patients， it is easy to be ignored by patients， and the misdiagnosis rate and missed diagnosis rate are high. Most patients basically miss the best treatment time when they are diagnosed. Therefore， the key to improve the prognosis of TBM patients is to find a specific and sensitive laboratory diagnosis method as early as possible and to implement effective treatment. This article reviews the diagnosis and treatment of TBM. The former includes clinical manifestations， CSF examination， microbiological diagnosis， molecular detection diagnosis， immunological diagnosis， imaging examination， CSF macrogenomic sequencing technology， and the latter includes commonly used drugs， antituberculous chemotherapy， CSF replacement， TBM treatment for children， surgical treatment and so on.

[Key words] Tuberculous meningitis Immunological examination Biochemical examination Antituberculous treatment CSF replacement

First-authors address： Nanning Fourth Peoples Hospital， Nanning 530023， China

結(jié)核分枝桿菌可通過血行或直接侵入患者脊髓、腦血管、腦神經(jīng)、腦實質(zhì)、蛛網(wǎng)膜、軟腦膜等部位，引發(fā)非化膿性炎癥[1-2]。結(jié)核性腦膜炎是較為嚴重的肺外結(jié)核病，如果診斷、治療不及時，極易引發(fā)嚴重不良后果[3]。既往有研究表明：獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、惡性腫瘤、長期激素治療、糖尿病、嗜酒、營養(yǎng)不良等均為結(jié)核性腦膜炎（TBM）的易感因素[4]。TBM患者早期臨床癥狀不典型，隨著病情的發(fā)生、發(fā)展，患者會出現(xiàn)腦膜刺激征及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，病情嚴重的患者會出現(xiàn)肢體截癱、視力障礙、眼外肌麻痹、呼吸衰竭等，對其生命安全構(gòu)成嚴重威脅[5]。據(jù)不完全統(tǒng)計：將近30%的TBM患者，在接受抗結(jié)核治療后，仍舊會死亡。由此可見，及早的診斷至關(guān)重要[6]。本文主要針對TBM的診斷方法及治療措施展開深入的分析，目的是最大限度地提高TBM早期診斷率，根據(jù)診斷結(jié)果及患者自身身體狀況給予針對性治療，盡可能降低TBM死亡率。

1 TBM診斷方法

1.1 臨床表現(xiàn)

TBM臨床癥狀多變但不典型，最常見的臨床癥狀與體征為頭痛頭暈、癲癇發(fā)作、發(fā)熱、顱內(nèi)高壓、局灶性神經(jīng)功能缺損、意識障礙及腦膜刺激征陽性等。

1.2 腦脊液檢查

可出現(xiàn)以下變化：（1）腦脊液壓力增高，80%以上病例腦脊液壓力>200 mm H2O，如果椎管阻塞，即便是存在腦積水，CSF的壓力也不會升高。80%～90%TBM患者的CSF外觀清亮，部分患者腦脊液淡黃色或呈毛玻璃樣改變，放置數(shù)小時后可因纖維蛋白滲出增多而出現(xiàn)纖維薄膜，對診斷TBM有一定價值。（2）腦脊液細胞學檢查：細胞數(shù)增多，TBM患者CSF中的白細胞數(shù)目一般在5×106/L以上，大部分患者白細胞數(shù)目在100×106～200×106/L，極少數(shù)患者超過1 000×106/L。而腦脊液細胞分析則發(fā)現(xiàn)隨著疾病進展腦脊液中細胞出現(xiàn)由中性粒細胞增高為主到以淋巴細胞增高為主的演變過程，He等[8]的研究也證實了這一點。（3）腦脊液生化改變：腦脊液蛋白增高，糖及氯化物降低。腦脊液葡萄糖含量一般常低于2.5 mmol/L，其機制可能是炎癥時細菌及白細胞對葡萄糖的利用增加，細菌毒素引起神經(jīng)系統(tǒng)代謝改變等，導致糖由血向腦脊液轉(zhuǎn)運發(fā)生障礙，腦脊液的糖減少。但單獨一項糖量降低，不能診斷TBM，因為影響糖降低的因素有很多（如患者進食少等等）。腦脊液氯化物一般低于120 mmol/L，腦脊液氯化物降低比葡糖糖降低的指標靈敏，診斷意義比葡糖糖降低的意義更大，病程越長，氯化物越低，價值越大。腦脊液蛋白含量增高對于診斷、處理和預后觀察具有重要作用。腦脊液蛋白一般在1～3 g/L以上，若發(fā)生椎管內(nèi)蛛網(wǎng)膜粘連，蛋白質(zhì)可明顯升高，可高達10 g/L以上。在治療TMB過程中出現(xiàn)腦脊液蛋白持續(xù)增高或長期不下降，提示預后不佳。（4）腦脊液中的ADA（腺苷脫氨酶）也是診斷TBM的重要指標，腦脊液ADA在結(jié)核性腦膜炎中具有較高的敏感性及特異性，為診斷結(jié)核性腦膜炎的有效指標的理論依據(jù)。但是ADA檢測也存在一定的不足，例如并未有明確的ADA界定值，來區(qū)分細菌性腦膜炎與TBM，因此單純ADA診斷TBM具有一定的局限性。有研究表明抗結(jié)核治療前后，隨著病情控制，腦脊液ADA水平也逐漸下降，對于結(jié)核性腦膜炎的預后有評價意義。（5）乳酸脫氫酶（LDH）：乳酸脫氫酶參與糖解過程，在體內(nèi)分布廣泛，其反應敏感，但特異性低，而LDH同工酶測定可顯著改善其特異性，提高了在TBM中的診斷價值。

1.3 微生物學診斷

Ziehl-Neelsen抗酸染色及顯微鏡是對被感染器官的組織及體液中的抗酸桿菌進行檢測，一直被臨床認為是診斷結(jié)核病的主要手段。腦脊液涂片或培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌目前是診斷TBM的金標準。以往有研究結(jié)核性腦膜炎腦脊液結(jié)核菌培養(yǎng)的陽性率約為28%。但顯微鏡對于細菌載量較高的結(jié)核病，診斷靈敏度在50%。雖然以標本進行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)的靈敏度要明顯高于顯微鏡，但所耗費的時間較長，液體介質(zhì)至少需要10 d，而固本培養(yǎng)基所需要的時間也至少要8周。但在實際的診斷工作中，TBM患者并不能等待那么長時間，具有一定的局限性。

1.4 分子檢測診斷

常規(guī)診斷方法速度慢，且靈敏度較低。Gene Xpert MTB/RIF屬于PCR（實時定量聚合酶鏈反應）檢測，同時可診斷利福平耐藥相關(guān)突變。WHO（世界衛(wèi)生組織）推薦，在疑似TBM診斷中，Gene Xpert是必不可少的診斷方法，但結(jié)果必須慎重，雖然結(jié)果為陽性時，可明確診斷為TBM，但出現(xiàn)陰性癥狀時，也不能排除TBM的可能。單純分子檢測方法并不能對TBM病情做出明確的診斷，仍舊需要臨床結(jié)合影像學檢查方法、臨床癥狀等對TBM患者病情做出準確的診斷。腦脊液結(jié)核分枝桿菌DNA檢查：用聚合酶鏈反應（PCR）技術(shù)檢測腦脊液中結(jié)核分枝桿菌DNA，陽性率及特異性顯著高于涂片、培養(yǎng)法，由于該方法具有高特異性但敏感性較低（以往有研究特異性及敏感性分別為100%及29.4%），在其他癥狀和影像等指標都不典型時，如出現(xiàn)腦脊液中TB-DNA陽性，則對幫助臨床確診TBM有決定性的意義。

1.5 免疫學診斷

IGRAs（γ干擾素釋放試驗）與結(jié)核分枝桿菌特異性抗原刺激被感染個體的T淋巴細胞產(chǎn)生IFN-γ的能力有著極為密切的聯(lián)系。腦脊液中的IFN-γ含量在TBM早期診斷中具有重要價值，隨著TBM患者病情加重，腦脊液中IFN-γ含量會逐漸增多。國內(nèi)趙慶昌等[7]采用ELISA法檢測47例結(jié)核性腦膜炎患者中γ干擾素水平明顯高于其他體液，對結(jié)核性腦膜炎診斷靈敏度為100%，特異度96.2%，診斷符合率達98%。

1.6 影像學檢查

影響學檢查也是目前臨床診斷TBM的重要手段。增強CT掃描下TBM主要表現(xiàn)為：基底腦膜滲出，出現(xiàn)上述影像學特征，提示TBM患者病情加重。但是頭顱CT顯示腦積水及腦梗死對于TBM的診斷缺乏特異性，因為在部分非感染性及感染性疾病的診斷中也具有類似于上述表現(xiàn)的影像學特征。MRI（磁共振成像）在TBM診斷中，也具有較高的準確性、特異性，對于合并脊髓結(jié)核的TBM患者，如果及時進行PET-CT掃描或MRI掃描，則極易被漏診或誤診。

1.7 腦脊液宏基因組測序技術(shù)

腦脊液宏基因組測序技術(shù)（mNGS）是指對特定樣品中的所有病原體基因進行高通量測序，可以高效、準確、快速地獲得整個病原體。常規(guī)微生物檢驗無法檢測出所以神經(jīng)侵襲性病原體，但mNGS技術(shù)有助于腦炎、腦膜炎、TBM的診斷。目前我院跟第三方機構(gòu)已經(jīng)開始合作，相信未來mNGS技術(shù)將會逐漸解決TBM病原體鑒別的難題，推動感染病學、微生物學的發(fā)展。

2 TBM的治療方法

2.1 常用藥物治療

目前，臨床治療TBM的常用藥物包括乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺、利福平、異煙肼等。（1）異煙肼對于細胞內(nèi)、細胞外活躍的、連續(xù)繁殖、接近靜止的結(jié)核分枝桿菌具有較強的殺滅作用，早期給予異煙肼，可取得顯著的殺菌效果，異煙肼容易透過血腦屏障，起效迅速[9]。傳統(tǒng)成人用量異煙肼是0.6 g，所獲得的療效欠佳，近年來，隨著臨床對結(jié)核病及異煙肼的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)異煙肼的每日用量可增加至900 mg。對于兒童，雖然對于異煙肼的排泄速度明顯比成人快，但劑量也應該控制在10 mg/kg。異煙肼對于大部分TBM患者而言，是安全的，但偶爾也會出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變、肝臟損害等不良反應。（2）利福平屬于廣譜抗生素，對于細胞內(nèi)及細胞外的代謝較為旺盛，但不容易透過血腦屏障。CSF（腦脊液）中利福平的藥物濃度是10%～20%。成人利福平的用量是450～600 mg/d，兒童利福平的用量是10～20 mg/d?？崭诡D服。利福平常見的不良反應包括血小板減少、白細胞減少、流感樣綜合征、胃腸道反應、腎功能損害及肝功能損害等。（3）吡嗪酰胺可以自由的通過血腦屏障，對于酸性環(huán)境中生長緩慢的結(jié)核分枝桿菌，吡嗪酰胺具有顯著的殺菌效果。成人吡嗪酰胺的用量是1.5 g/d，兒童吡嗪酰胺的用量是10～20 mg/d。吡嗪酰胺常見的不良反應是尿酸增高、肝臟損害、關(guān)節(jié)痛等。（4）鏈霉素屬于氨基糖苷類藥物，對于生長在堿性條件下的結(jié)核分枝桿菌具有顯著的殺菌效果，不容易通過血腦屏障，TBM患者給予鏈霉素，CSF中的藥物濃度僅僅在20%，成人鏈霉素的用量是0.75～1.0 g/d，兒童鏈霉素的用量是15 mg/d。腎臟損害及聽覺神經(jīng)損害是鏈霉素常見的不良反應。氨基糖苷類藥物：阿米卡星是目前臨床治療TBM的常用糖苷類藥物。需要注意的是阿米卡星靜脈注射，進入血腦屏障的藥物僅在20%～50%。有動物研究表明，阿米卡星組在鞘內(nèi)注入后出現(xiàn)不同程度的肢體截癱表現(xiàn)，動物試驗證明動物肢體癱瘓產(chǎn)生是藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用，故臨床上不采用阿米卡星鞘內(nèi)注藥治療。（5）乙胺丁醇是常用的抑菌藥物，TBM給予乙胺丁醇后，CSF中的藥物濃度在10%～50%，球后視神經(jīng)損害是乙胺丁醇常見的不良反應。（6）喹諾酮類藥物：左氧氟沙星、莫西沙星是目前臨床治療結(jié)核病的常用藥物，目前臨床也將其應用于TBM治療中，主要作用于結(jié)核菌遺傳物質(zhì)的DNA復制過程中，出現(xiàn)解結(jié)及松弛現(xiàn)象，最終導致異常結(jié)核的出現(xiàn)，起到良好的抗結(jié)核桿菌作用。目前臨床上對于難治TBM聯(lián)合使用莫西沙星抗結(jié)核治療取得較好效果，莫西沙星屬于喹諾酮類第四代藥物，其具有廣譜抗菌作用，耐藥發(fā)生率低等優(yōu)勢，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可起到良好的抗菌功效，使顱內(nèi)壓下降，同時顯著降低白細胞計數(shù)，對結(jié)核桿菌對大腦感染病灶的影響得以改善，降低蛋白質(zhì)水平，保護血腦屏障。此外，莫西沙星的抗結(jié)核活性和血腦屏障穿透能力較強，可在血漿和腦脊液中以高濃度形式存在，與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用不易引起交叉耐藥，可顯著提高臨床療效，改善腦脊液各指標水平。（7）利奈唑胺作為近年新研制而成的噁唑烷酮類抗菌藥物，由于具有較其他抗菌藥物特殊的藥理作用，因此與其他抗菌藥物合用能夠避免交叉耐藥的問題發(fā)生，并且在體外也有避免出現(xiàn)細菌耐藥的情況，其對體內(nèi)外結(jié)核分枝桿菌活性均有較強的抑制作用，近年來也被應用于耐藥結(jié)核、難治結(jié)核性腦膜炎治療中，可有效改善TBM患者腦脊液等各項指標，但由于利奈唑胺價格昂貴、不良反應較多，導致利奈唑胺在TBM治療中的具體劑量、療程等均存在一定爭議。（8）糖皮質(zhì)激素：地塞米松及強的松等均為臨床治療TBM的常用藥物，早期使用地塞米松沖擊后改為強的松口服，發(fā)揮良好的非特異性抗毒、抗炎作用，減少炎性物質(zhì)滲出，減輕結(jié)核分枝桿菌變態(tài)反應對機體造成的損傷。糖皮質(zhì)激素不可長期使用，應根據(jù)患者具體病情，嚴格控制治療療程。

2.2 抗結(jié)核化療治療療程

近年來，隨著臨床對TBM及化療藥物的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)兩種或兩種以上的化療藥物聯(lián)合，在TBM治療中可取得理想的治療效果[10-11]。目前，WHO推薦的抗結(jié)核化療方案為2E（乙胺丁醇）H（異煙肼）R（利福平）Z（吡嗪酰胺）/4HR。CDC（疾病控制中心）、ATS（美國胸科）推薦TBM的療程至少要在4個月[12]。目前，我國主張的TBM治療療程是12～18個月，強化期一般在3個月以內(nèi)，部分學者認為可以延長至4～6個月，甚至9個月[13]。

2.3 CSF置換

CSF置換、鞘內(nèi)給藥是當前臨床治療TBM的重要手段，對于合并顱內(nèi)壓升高的患者，可適當放液，可有效降低顱內(nèi)壓，引出濃度較高的蛋白質(zhì)腦脊液，進而達到緩解嘔吐、疼痛等癥狀的作用[14-16]。CSF置換還具有清晰的作用，可持續(xù)性的降低腦脊液中蛋白濃度，改善腦脊液微循環(huán)，防止顱底蛛網(wǎng)膜粘連[17-18]。腰麻穿刺成功之后，先測量腦脊液壓力，放出4～5 ml的腦脊液，注入等量的生理鹽水，將其作為置換液，如此反復重復3～4次，每次置換間隔10 min左右，置換完成之后，鞘內(nèi)注入地塞米松、異煙肼等抗結(jié)核藥物，可直接作用在軟腦膜、腦室內(nèi)膜，促使蛛網(wǎng)膜下腔、腦池中走形的血管、顱神經(jīng)局部藥物濃度增高，降低TNF-a（腫瘤壞死因子）、CRP（C反應蛋白）等炎癥介質(zhì)水平，減輕機體炎癥反應[19-21]。

2.4 小兒TBM治療

TBM是小兒結(jié)核病中極為嚴重的一種，一般在初染結(jié)核后1年內(nèi)發(fā)生率最高，在3歲以內(nèi)的嬰幼兒中具有較高的發(fā)病率，占60%左右。目前，臨床治療小兒TBM的方法有抗結(jié)核治療、糖皮質(zhì)激素、對癥治療等[22-23]。其中抗結(jié)核治療常常使用鏈霉素、吡嗪酰胺、利福平、異煙肼等藥物，強化期療程在3個月，鞏固期治療：繼續(xù)使用異煙肼和利福平，如不能使用利福平，可改為EMB，療程9～12個月，其中異煙肼為最主要抗結(jié)核藥物，整個療程自始至終應用，療程1～1.5年，或腦脊液正常后不少于半年。地塞米松是常用的糖皮質(zhì)激素，由于激素有抗炎、抗過敏、抗毒和抗纖維變性的作用，可使中毒癥狀及腦膜刺激癥狀迅速消失，降低顱內(nèi)壓及減輕和防止腦積水的發(fā)生。對癥治療則包括降顱壓、止痙、降溫、糾正水電解質(zhì)紊亂等。聯(lián)合鞘內(nèi)注藥及腦脊液置換術(shù)等等治療措施[24-26]。

2.5 手術(shù)治療

TBM患者出現(xiàn)以下指征，應及時進行手術(shù)治療：（1）顱內(nèi)出現(xiàn)孤立的、體積較大的局限性病灶，且具有明顯的占位效應。（2）內(nèi)科治療無效，出現(xiàn)梗阻性腦積水者，且病情以進行性加重為主。（3）合并嚴重顱神經(jīng)損害，例如存在聽力障礙、失明等，病灶離腦干的位置較近，患者呼吸循環(huán)中樞受到影響者。（4）合并頑固性癲癇者。目前手術(shù)治療手段主要有：（1）側(cè)腦室引流：使用于急性腦積水用其他降顱內(nèi)壓措施無效或疑有腦疝形成時。（2）分流手術(shù)：部分重癥患者腦底腦膜粘連梗阻發(fā)生梗阻性腦積水時，側(cè)腦室引流只能起到對癥治療作用，可考慮采用腦室腦池分流術(shù)。

當前，臨床對于TBM的發(fā)病機制尚不明確，普遍認為遺傳及細菌感染在TBM發(fā)病中具有重要位置。近年來，隨著我國醫(yī)療科技的飛速進步，TBM的診斷及治療均取得了較大進展，但獲益的患者仍舊較少，病情診斷延誤是導致TBM患者預后較差的重要因素，故仍舊需要臨床進一步增加對TBM的研究，尋求一種新的檢測方法，最大限度提高TBM診斷準確性、特異性、敏感性。目前，對于抗生素在TBM治療中的具體給藥方案，報道仍舊較少，故還需要臨床進一步加強對TBM具體藥動學、藥效學的研究，對于藥物的暴露應答關(guān)系、作用靶點等進行深入的探索，進行科學、有效的治療。對于內(nèi)科治療無效的患者，應及早實施手術(shù)治療，最大限度提高TBM生存率，降低死亡率。隨著我國越來越多分子生物學在結(jié)核病診斷中的應用、推廣，例如腦脊液GeneXpert MTB/RIF檢測，腦脊液TB-DNA檢測以及腦脊液宏基因組測序技術(shù)等對TBM的診斷、治療問題可得到更好的解決。另外，合作聯(lián)盟及團隊合作一定程度上可促進TBM診斷、治療工作進行，制定最佳的治療方案。

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（收稿日期：2020-03-31） （本文編輯：郎序瑩）