狼瘡性腎炎的治療臨床研究進(jìn)展

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【摘要】 狼瘡性腎炎為系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并雙腎不同病理類型的免疫性損害，是引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者死亡的重要影響因素，亦會(huì)影響患者的生存質(zhì)量。早期發(fā)現(xiàn)、診斷狼瘡性腎炎，并予以積極的干預(yù)，可避免病情向終末期腎臟疾病進(jìn)展，對(duì)于改善患者的預(yù)后具有重要意義。隨著臨床對(duì)狼瘡性腎炎的深入研究，新的治療方法和藥物不斷出現(xiàn)。本文從病理學(xué)發(fā)病機(jī)制及治療方法綜述狼瘡性腎炎的治療進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 狼瘡性腎炎 激素 免疫抑制劑 中醫(yī)

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.16.075 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2020）16-0-03

Clinical Research Progress of Lupus Nephritis/TANG Ruiying， LIU Yan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（16）： -188

[Abstract] Lupus nephritis is the immune damage of different pathological types in systemic lupus erythematosus with bilateral kidney. It is an important factor that causes the death of systemic lupus erythematosus patients， and also affects the quality of life of patients. Early detection and diagnosis of lupus nephritis and active intervention can avoid the progress of disease to end-stage renal disease， which is of great significance to improve the prognosis of patients. With the in-depth study of lupus nephritis， new treatment methods and drugs are emerging. This article reviews the progress in the treatment of lupus nephritis from the pathological pathogenesis and treatment methods.

[Key words] Lupus nephritis Hormone Immunosuppressant Traditional Chinese medicine

First-authors address： Guangzhou Red Cross Hospital Affiliated to Medical College of Jinan University， Guangzhou 510220， China

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是臨床多發(fā)的全身性自身免疫性疾病，其會(huì)累及多個(gè)靶器官，引起多系統(tǒng)免疫性損害[1]。狼瘡性腎炎為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[2]，患者會(huì)出現(xiàn)間斷發(fā)熱、紅斑、血尿、蛋白尿、口腔潰瘍、腎功能減退等臨床表現(xiàn)，且若是病情未得到有效控制，會(huì)導(dǎo)致慢性腎衰竭的發(fā)生。超過50%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者存在腎臟損害情況[3]，而20%左右的狼瘡性腎炎患者會(huì)向終末期腎病進(jìn)展（5年內(nèi)），因此為狼瘡性腎炎患者選擇最佳的診療方案十分重要。目前臨床常采用激素、免疫抑制劑為狼瘡性腎炎患者治療，但單獨(dú)應(yīng)用的效果不太理想，因此臨床開始進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物治療;中醫(yī)遵循整體觀念論治、辨證論治的思想，但受到狼瘡性腎炎病情復(fù)雜的影響，中醫(yī)目前尚無統(tǒng)一的病因病機(jī)及方藥。中醫(yī)藥中存在的多靶點(diǎn)治療，為狼瘡性腎炎的臨床治療提供了新的思路和方法?，F(xiàn)對(duì)狼瘡性腎炎的病理學(xué)發(fā)病機(jī)制、治療方法進(jìn)行綜述，旨在為狼瘡性腎炎的臨床治療方案提供更多的選擇，達(dá)到提升臨床療效、改善預(yù)后的目的。

1 病理學(xué)發(fā)病機(jī)制

1.1 免疫復(fù)合物病變

免疫復(fù)合物以循環(huán)免疫復(fù)合物、原位免疫復(fù)合物為主，免疫復(fù)合物病變會(huì)導(dǎo)致循環(huán)免疫復(fù)合物在腎臟沉積，原位免疫復(fù)合物形成，進(jìn)而導(dǎo)致補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生[4]，促進(jìn)多種炎癥因子釋放，誘發(fā)腎小球疾病。狼瘡性腎炎患者腎小球基底膜上Ⅳ型膠原的結(jié)構(gòu)、成分出現(xiàn)改變，會(huì)增加對(duì)DNA的親和力，促使基底膜上新抗原結(jié)合自身抗體。免疫復(fù)合物病變會(huì)減弱補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫沉淀抑制作用及免疫黏附作用[5]，促使狼瘡性腎炎患者在疾病活動(dòng)期出現(xiàn)補(bǔ)體水平下降、紅細(xì)胞膜上受體減少等情況，從而降低循環(huán)免疫復(fù)合物的清除率，促使其在腎臟中的沉積加速，促進(jìn)了狼瘡性腎炎的發(fā)生、發(fā)展。

1.2 表觀遺傳異常

表觀遺傳參與了多種自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展，其通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、自身抗體形成來發(fā)揮作用，DNA甲基化、miRNA的表達(dá)異常等情況的改變，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖過程中比較常見。DNA低甲基化狀態(tài)會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗DNA抗體，進(jìn)而導(dǎo)致狼瘡性腎炎的發(fā)生;miRNA為非編碼RNA，miRNA表達(dá)異常會(huì)促使大量的靶基因失去調(diào)節(jié)，對(duì)狼瘡性腎炎的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響。

1.3 其他

另外環(huán)境、感染、藥物、性激素、局部補(bǔ)體激活等因素也可導(dǎo)致狼瘡性腎炎的發(fā)生。環(huán)境因素（紫外線、化學(xué)損傷、可疑刺激等）對(duì)于遺傳易感性強(qiáng)的群體而言，極易誘發(fā)狼瘡性腎炎;感染因子會(huì)加速淋巴細(xì)胞的活化，誘發(fā)狼瘡性腎炎;性激素會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞活性降低，對(duì)T淋巴細(xì)胞功能進(jìn)行抑制[6]，升高抗ds-DNA抗體的表達(dá)水平，對(duì)腎臟造成損害，進(jìn)而導(dǎo)致狼瘡性腎炎的發(fā)生;補(bǔ)體基因缺陷會(huì)導(dǎo)致補(bǔ)體功能紊亂，促使大量循環(huán)免疫復(fù)合物沉積在腎臟中，增加狼瘡性腎炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2 西醫(yī)治療方法

2.1 藥物治療

2.1.1 糖皮質(zhì)激素（GC） 糖皮質(zhì)激素是臨床用于治療狼瘡性腎炎的基礎(chǔ)首選藥物[7]，其標(biāo)準(zhǔn)療程為：清晨口服1.0～1.5 mg/kg潑尼松，1次/d，連續(xù)治療4周開始減量，減至每日0.5～1.0 mg/kg;針對(duì)病情嚴(yán)重者，則先進(jìn)行大劑量激素沖擊治療或與免疫抑制劑聯(lián)合治療。糖皮質(zhì)激素能夠?qū)細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化進(jìn)行抑制，促使T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞減少，降低免疫球蛋白結(jié)合細(xì)胞表面受體能力，對(duì)白介素的合成、釋放進(jìn)行抑制，有利于血肌酐水平的恢復(fù)及補(bǔ)體成分、免疫球蛋白濃度的下降[8]，對(duì)于患者蛋白尿、血尿等癥狀的改善有利。糖皮質(zhì)激素在治療狼瘡性腎炎中雖可取得較好的效果，但單獨(dú)大量使用會(huì)導(dǎo)致多種不良反應(yīng)發(fā)生，如骨質(zhì)疏松、糖代謝障礙、庫(kù)欣綜合征、感染等，因此應(yīng)合理選擇用藥劑量或調(diào)整治療方案，并在治療期間應(yīng)對(duì)患者的骨密度定時(shí)檢測(cè)，以降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.1.2 免疫抑制劑 （1）環(huán)磷酰胺（CTX）。環(huán)磷酰胺為抗代謝藥及雙功能烷化劑，其與DNA結(jié)合可對(duì)細(xì)胞的分裂、增殖進(jìn)行抑制，可使免疫復(fù)合物在腎臟中的沉積減少，能夠減輕腎臟損傷，起到保護(hù)腎臟的作用。李永濤等[9]研究顯示，使用0.8 g環(huán)磷酰胺靜脈滴注，每4周1次，所取得的療效高于0.4 g環(huán)磷酰胺，每?jī)芍?次，且癥狀改善時(shí)間更短，腎功能改善明顯，不良反應(yīng)較少，充分說明了環(huán)磷酰胺在治療狼瘡性腎炎中的有效性;另外環(huán)磷酰胺常與潑尼松聯(lián)合用藥，雷友富[10]的研究數(shù)據(jù)顯示，環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療狼瘡性腎炎有助于患者腎功能及生活質(zhì)量的改善。但長(zhǎng)期大劑量使用環(huán)磷酰胺會(huì)增加患者出現(xiàn)重度感染、骨髓抑制等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11-12]，故此臨床應(yīng)用存在一定的限制。（2）霉酚酸酯（MMF）。霉酚酸酯可對(duì)嘌呤合成限速酶、淋巴細(xì)胞增殖進(jìn)行選擇性抑制，對(duì)T、B細(xì)胞增殖和抗體合成進(jìn)行阻止。霉酚酸酯可促進(jìn)狼瘡性腎炎患者清蛋白、血肌酐、24 h尿蛋白等指標(biāo)的改善[13]。同環(huán)磷酰胺進(jìn)行比較，霉酚酸酯的療效與其相當(dāng)，但安全性更高。但霉酚酸酯存在價(jià)格昂貴的情況，因此在臨床中的普及應(yīng)用率不高。霉酚酸酯的療效、安全性易被臨床認(rèn)可，可作為狼瘡性腎炎的維持治療藥物，針對(duì)經(jīng)濟(jì)條件較好的患者，可采用霉酚酸酯方案進(jìn)行治療。（3）他克莫司。他克莫司（FK506）與環(huán)孢素（CsA）同屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，兩種藥物治療狼瘡性腎炎的效果并不比CTX、MMF差。其中FK506能對(duì)鈣調(diào)磷酸酶的活性進(jìn)行抑制，阻止選擇性抑制白介素2的產(chǎn)生，且能夠?qū)淋巴細(xì)胞的活化、增殖進(jìn)行抑制，免疫抑制效果比CsA更加顯著。在采用FK506治療期間，應(yīng)對(duì)患者的血糖水平進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，以防出現(xiàn)高血糖情況。CsA在治療狼瘡性腎炎中的作用機(jī)制為：對(duì)T細(xì)胞活化、細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄、淋巴因子的釋放進(jìn)行抑制[14]，能夠降低蛋白尿水平，促使疾病復(fù)發(fā)率降低。在臨床治療中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者血藥濃度的監(jiān)測(cè)及合理控制劑量，以防不良反應(yīng)的發(fā)生。

（4）來氟米特（LEF）。LEF為異惡唑類特異性免疫抑制劑[15]，其可對(duì)免疫復(fù)合物在腎小球內(nèi)的沉積進(jìn)行抑制，對(duì)Th1細(xì)胞活化、炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制[16]，從而能夠降低炎癥因子水平，達(dá)到治療目的。LEF對(duì)肝功能、血小板的影響小于CTX，且與CTX具有相似的治療效果，同時(shí)不良反應(yīng)輕微價(jià)格低廉，但臨床上缺乏長(zhǎng)期的大樣本研究，因此還需進(jìn)一步對(duì)LEF在狼瘡性腎炎治療中的遠(yuǎn)期療效及安全性進(jìn)行研究。（5）硫唑嘌呤（AZA）。AZA在T細(xì)胞上發(fā)揮作用，小劑量AZA便可起到免疫抑制的效果。AZA與CTX進(jìn)行比較，后者更適用在狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)期治療中，前者則更適用于疾病維持階段治療中。另外AZA的不良反應(yīng)發(fā)生率低，且能夠避免發(fā)生腎損害、慢性腎臟病。在使用正常劑量的情況下，AZA長(zhǎng)期使用的安全性較高，妊娠期患者亦可使用，但長(zhǎng)期使用大劑量AZA易出現(xiàn)肝毒性、骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。（6）多靶點(diǎn)治療。多靶點(diǎn)治療是近年來治療狼瘡性腎炎的新趨勢(shì)[17]，即根據(jù)不同組織損傷的免疫反應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用多種免疫抑制劑進(jìn)行治療。多靶點(diǎn)治療能夠?qū)Χ鄠€(gè)免疫反應(yīng)環(huán)節(jié)進(jìn)行抑制，在增強(qiáng)臨床療效的同時(shí)減少藥物毒副作用[18]。

2.1.3 生物制劑 免疫抑制劑存在不良反應(yīng)嚴(yán)重、停藥后復(fù)發(fā)等情況增加狼瘡性腎炎臨床治療難度，近年來隨著對(duì)狼瘡性腎炎發(fā)病機(jī)制的深入研究，臨床開始采用生物制劑為該病患者進(jìn)行治療。臨床常用的生物制劑包括針對(duì)B細(xì)胞的治療藥物[利妥昔單抗（rituximab，RTX）、奧瑞珠單抗、貝利木單抗、依帕珠單抗、阿貝莫司鈉、阿巴西普等]、T細(xì)胞靶向治療藥物（BG9588、Abatacept等）、細(xì)胞因子靶向治療（英夫利昔單抗、Sieukumab等）。生物制劑能夠誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，對(duì)T細(xì)胞活化進(jìn)行阻斷，可有效減輕腎臟炎性反應(yīng)[19]。

2.2 非藥物治療

2.2.1 血液凈化 狼瘡性腎炎患者常用的血液凈化方式主要為血漿置換、免疫吸附。血漿置換能夠?qū)⒒颊哐獫{中的免疫復(fù)合物快速清除[20]，促使患者的細(xì)胞免疫功能得到恢復(fù)。免疫吸附能夠特異性地吸附清除致病物質(zhì)。血液凈化具有療效顯著、見效快、安全性高等優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用在重癥患者及合并血栓性微血管病變患者中更具臨床價(jià)值。

2.2.2 造血干細(xì)胞移植 狼瘡性腎炎的發(fā)生與自身免疫B細(xì)胞產(chǎn)生多種自身抗體有關(guān)，自體干細(xì)胞移植能夠有效緩解患者的病情[21]，并增加B細(xì)胞數(shù)量，將患者體內(nèi)致病性B細(xì)胞克隆清除，能夠降低疾病復(fù)發(fā)率。

2.2.3 腎臟替代治療和腎移植 針對(duì)腎功能減退、腎功能衰竭的患者，通過血液透析、腹膜透析等方法將血液中毒性物質(zhì)清除，延緩疾病進(jìn)展[22]。對(duì)于狼瘡性腎炎進(jìn)展為終末期腎病的患者，可進(jìn)行腎臟移植，在延長(zhǎng)患者生存期的同時(shí)，能夠降低復(fù)發(fā)率，但有異體排斥免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)存在。

3 中醫(yī)治療

中醫(yī)治療狼瘡性腎炎遵循辨證論治的原則[23]，主要分為熱毒熾盛證、血瘀證、陰虛內(nèi)熱證、陰陽兩虛證[24]，分別可采用犀角地黃湯、身痛逐瘀湯、二至丸合杞菊地黃湯、真武湯治療。另外雷公藤制劑、白芍總苷等藥物具有抗炎、抗腫瘤、雙向免疫調(diào)節(jié)等作用，能夠減少不良反應(yīng)的發(fā)生，并改善患者的腎功能[25-26]。

隨著臨床對(duì)狼瘡性腎炎發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，臨床治療方案也在不斷改進(jìn)，新的治療藥物不斷被研發(fā)出，促進(jìn)了狼瘡性腎炎臨床療效的提升及預(yù)后的改善。新的治療手段為臨床治療狼瘡性腎炎提供了更多的選擇。但某些新治療手段尚在試驗(yàn)、證實(shí)當(dāng)中，缺乏長(zhǎng)期、大樣本的對(duì)照研究，因此臨床應(yīng)根據(jù)患者的病情、腎臟及機(jī)體情況、耐受程度制定個(gè)體化的治療方案，以提高生存率及生存質(zhì)量。免疫抑制劑仍是治療狼瘡性腎炎的主要選擇，臨床應(yīng)在原有治療方案上積極開發(fā)新藥和探索新的治療方案，以臨床治療補(bǔ)充新的思路和方法。

參考文獻(xiàn)

[1]龍作鵬，符薇薇，巫瓊微，等.金匱腎氣丸聯(lián)合他克莫司和甲潑尼龍治療狼瘡性腎炎的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2019，34（8）：2463-2467.

[2]韓業(yè)紅.益腎祛瘀化濕湯治療腎氣虧虛、濕瘀內(nèi)阻型狼瘡性腎炎的效果觀察[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2019，32（15）：2399-2400.

[3]朱英.益氣補(bǔ)腎湯配合常規(guī)治療對(duì)氣陰兩虛型狼瘡性腎炎患者血清IL-4、IFN-γ水平的影響[J].四川中醫(yī)，2019，37（3）：125-128.

[4]王幸，張祥貴.狼瘡性腎炎治療的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2018，24（17）：3419-3423，3429.

[5]董雅倩，盧憲媛，唐斕，等.狼瘡性腎炎發(fā)病機(jī)制、生物標(biāo)志物及治療現(xiàn)狀研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2018，34（10）：1605-1609.

[6]潘邦貧，黎毅，楊金淋，等.狼瘡性腎炎病機(jī)研究進(jìn)展[J].皮膚病與性病，2019，41（4）：494-497.

[7]趙貴盛，王新，趙歡.長(zhǎng)期小劑量糖皮質(zhì)激素治療對(duì)狼瘡性腎炎患者骨密度的影響分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2019，17（21）：156-158.

[8]洪麗娟.長(zhǎng)期小劑量糖皮質(zhì)激素治療對(duì)狼瘡性腎炎骨密度的影響[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2018，27（11）：841-842，862.

[9]李永濤，李麗亞.臨床應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療狼瘡性腎炎的有效性與相關(guān)指標(biāo)觀察[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2019，35（21）：34，37.

[10]雷友富.環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松對(duì)狼瘡性腎炎患者腎功能改善及生活質(zhì)量的影響[J].北方藥學(xué)，2017，14（9）：52-53.

[11]吳小吟.甲潑尼龍與環(huán)磷酰胺雙沖擊療法治療狼瘡性腎炎的綜合護(hù)理[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（13）：160-161.

[12]顏勝榮.聯(lián)用雷公藤多甙、潑尼松和環(huán)磷酰胺治療難治性狼瘡性腎炎的效果分析[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2019，17（5）：194-195.

[13]郭杰，潘會(huì)營(yíng).霉酚酸酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療狼瘡性腎炎患者的臨床研究[J].北方藥學(xué)，2019，16（4）：82-83.

[14]蘇保林，陳剛毅，湯水福.真武湯聯(lián)合免疫抑制劑治療脾腎陽虛型狼瘡性腎炎的療效觀察[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（2）：858-861.

[15]劉周.狼瘡性腎炎免疫抑制劑治療新進(jìn)展[J].臨床合理用藥雜志，2018，11（9）：180-181.

[16]王立華.來氟米特治療狼瘡性腎炎的臨床效果及安全性分析[J].北方藥學(xué)，2018，15（2）：156-157.

[17]楊雅清，楊琰茗，宋杲，等.多靶點(diǎn)療法治療狼瘡性腎炎的安全性與有效性評(píng)價(jià)[J].中南藥學(xué)，2019，17（5）：764-769.

[18]劉杰，吳新萍，李明權(quán).狼瘡性腎炎的中西醫(yī)結(jié)合分期治療最新進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2017，17（45）：71-72.

[19]李慧娟，陳櫻花，胡偉新.利妥昔單抗用于難治性狼瘡性腎炎的治療[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2018，27（1）：94-99.

[20]王梅英，蘇盛元，張?zhí)锾?，?血液凈化不同模式治療重癥狼瘡性腎炎患者的療效比較[J].海南醫(yī)學(xué)，2017，28（24）：3993-3995.

[21]張妍君.系統(tǒng)性紅斑狼瘡與狼瘡性腎炎的藥物治療進(jìn)展[D].遵義：遵義醫(yī)學(xué)院，2018.

[22]呂海琳，高延霞，高兆麗，等.狼瘡性腎炎的診治進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)刊，2018，53（9）：962-966.

[23]胡平新，金思佳，魯盈.狼瘡性腎炎的中醫(yī)藥診療進(jìn)展[J].江蘇中醫(yī)藥，2016，48（11）：82-85.

[24]黃娟，吳金玉，王蝶.狼瘡性腎炎的中醫(yī)藥研究進(jìn)展[J].大眾科技，2017，19（5）：62-64，82.

[25]馬一旻，卜建宏.狼瘡性腎炎的治療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2018，24（7）：1334-1338，1343.

[26]王蝶.知柏地黃湯加減治療陰虛內(nèi)熱證狼瘡性腎炎療效研究[D].南寧：廣西中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

（收稿日期：2019-11-04） （本文編輯：桑茹南）