子宮內(nèi)膜癌治療的研究進(jìn)展

佘遠(yuǎn)萍　黃玉梅

【摘要】 子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，手術(shù)治療是最重要的治療手段，根據(jù)術(shù)后的高危因素可以輔助放療、化療、靶向治療和免疫治療。本文簡(jiǎn)述有關(guān)子宮內(nèi)膜癌治療方面的研究進(jìn)展，包括手術(shù)治療、放療與化療、靶向治療與免疫治療等方面，旨在幫助臨床制定合理的子宮內(nèi)膜癌的治療手段。

【關(guān)鍵詞】 子宮內(nèi)膜癌 婦科外科手術(shù) 輔助療法

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.16.070 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2020）16-0-03

The Progress of Treatment in Endometrial Cancer/SHE Yuanping， HUANG Yumei. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（16）： -174

[Abstract] Endometrial cancer is one of the common malignant tumors of female reproductive system. The treatment of endometrial cancer should be individualized and mainly based on surgical treatment and supplemented by radiotherapy， chemotherapy and biological immunotherapy when necessary. This article mainly reviewed the research progress of the treatments of endometrial cancer， including surgical treatment， radiotherapy and chemotherapy， targeted treatment and immunotherapy， providing more rational treatment strategies.

[Key words] Endometrial cancer Gynecologic surgical procedures Adjuvant therapy

First-authors address： The Affiliated Hospital of Guilin Medical University， Guilin 541001， China

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，據(jù)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，我國(guó)子宮內(nèi)膜癌居女性惡性腫瘤第二位，隨著人口的老年化加劇，其發(fā)病率及死亡率都呈逐步上升的趨勢(shì)[1]。子宮內(nèi)膜癌的治療以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔以放療、化療、靶向治療和免疫治療等綜合治療。如何提高子宮內(nèi)膜癌患者的生存率并改善預(yù)后是婦科腫瘤醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)，現(xiàn)就其治療的研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

1 手術(shù)治療

2019美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）推薦，子宮內(nèi)膜癌患者首選手術(shù)治療進(jìn)行分期，標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)式是筋膜外全子宮切除或廣泛子宮切除+雙側(cè)附件切除±盆腔淋巴結(jié)切除±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除+腹水細(xì)胞學(xué)，然后根據(jù)有無(wú)高危因素（年齡≥60歲、深肌層浸潤(rùn)和淋巴脈管浸潤(rùn)）決定是否選用輔助治療。子宮內(nèi)膜癌患者大部分是老年女性，且伴有肥胖、高血壓、糖尿病，傳統(tǒng)的開(kāi)腹手術(shù)存在創(chuàng)傷大、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)、術(shù)后并發(fā)癥多等缺點(diǎn)，腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)可以縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中出血量，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，縮短住院時(shí)間，改善患者術(shù)后生活質(zhì)量[2]。研究報(bào)道腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)相較于開(kāi)腹手術(shù)相比較，總體生存率無(wú)差異，微創(chuàng)手術(shù)具有住院時(shí)間短、較低30 d計(jì)劃外入院率、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)[3]。Song等[4]對(duì)具有中度風(fēng)險(xiǎn)特征（<50%子宮肌層受累和2～3級(jí)組織病理學(xué)，或>50%子宮肌層受累和1～2級(jí)組織病理學(xué)）Ⅰ期的179例子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行單中心回顧性研究，發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)手術(shù)特別是機(jī)器人手術(shù)的進(jìn)展已使子宮內(nèi)膜癌患者的圍手術(shù)期結(jié)局得到改善，179例中度風(fēng)險(xiǎn)子宮內(nèi)膜癌患者，其中135例（75.4%）接受了輔助放療，77例（57%）接受了機(jī)器人手術(shù)，58例（43%）接受了開(kāi)腹手術(shù)，機(jī)器人手術(shù)組中有8例（5.9%）復(fù)發(fā)，開(kāi)腹手術(shù)組未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，開(kāi)腹手術(shù)組的5年無(wú)病生存率為100%，而機(jī)器人手術(shù)組為91.8%，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組之間的總生存期無(wú)差異，提示通過(guò)機(jī)器人手術(shù)觀察到的較高的復(fù)發(fā)率是以前尚未觀察到的，需要進(jìn)一步研究。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在是子宮內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)和生存的最關(guān)鍵的預(yù)后因素，為了達(dá)到準(zhǔn)確分期和治療的目的，應(yīng)盡可能地行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)與腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。然而，對(duì)于早期子宮內(nèi)膜癌患者是否需要常規(guī)行淋巴結(jié)切除術(shù)目前尚存在較大爭(zhēng)議[5]。由于早期子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)受累患者的百分比非常低，因此有學(xué)者認(rèn)為對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌根據(jù)高危因素進(jìn)行選擇性淋巴結(jié)切除。陳曉斐等[6]回顧性分析159例早期子宮內(nèi)膜癌患者的臨床資料，行淋巴結(jié)切除并不能改善患者的預(yù)后，因此認(rèn)為早期子宮內(nèi)膜癌可以不用行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除。同樣有學(xué)者為了評(píng)價(jià)淋巴結(jié)切除術(shù)對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)子宮內(nèi)膜癌患者的無(wú)病生存期和總生存期的影響，回顧性研究257例子宮內(nèi)膜樣癌1級(jí)或2級(jí)的患者，子宮肌層浸潤(rùn)<1/2，沒(méi)有術(shù)中出現(xiàn)宏觀子宮外擴(kuò)散的證據(jù)，184例行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，73例不行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，結(jié)果顯示在早期低風(fēng)險(xiǎn)的子宮內(nèi)膜癌患者中，不行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)不影響無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存率，提示低風(fēng)險(xiǎn)的子宮內(nèi)膜癌患者可以行子宮切除術(shù)進(jìn)行最佳治療，不用行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除[7]。但有學(xué)者為了評(píng)估淋巴結(jié)切除術(shù)在早期子宮內(nèi)膜癌患者中的治療效果，進(jìn)行一項(xiàng)回顧性分析，了解Ⅰ期子宮內(nèi)膜樣癌的老年女性患者的淋巴結(jié)切除術(shù)與生存之間的關(guān)系，采用Kaplan-Meier和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析來(lái)確定Ⅰ期子宮內(nèi)膜樣癌年齡大于50歲的女性的淋巴結(jié)切除術(shù)與總生存期之間的關(guān)系，與淋巴結(jié)切除術(shù)相比，在年齡超過(guò)50歲的1級(jí)和2級(jí)患者中，淋巴結(jié)保存與更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素分析表明，淋巴結(jié)切除術(shù)是早期1型子宮內(nèi)膜癌患者總生存期改善的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，結(jié)果提示淋巴結(jié)切除術(shù)可以改善50歲以上1級(jí)和2級(jí)子宮內(nèi)膜癌患者的總生存期[8]。

有研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素包括淋巴脈管浸潤(rùn)、組織學(xué)類型、腫瘤分期，建議行腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)，應(yīng)盡可能地達(dá)腎靜脈水平[9]。但有研究子宮內(nèi)膜癌患者盆腔和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)（PPAL）與盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)（PL）相比能否提高生存率，將1 015例行PL的患者與1 015例行PPAL的患者相匹配，結(jié)果顯示高危復(fù)發(fā)患者的3年疾病特異性生存率相似，對(duì)預(yù)后因素的多因素分析表明，在高危復(fù)發(fā)患者中，PPAL與PL相比沒(méi)有降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，提示對(duì)于高危復(fù)發(fā)的患者，淋巴結(jié)切除術(shù)的范圍不影響疾病特異性生存率[10]。有研究表明，在子宮內(nèi)膜癌中進(jìn)行前哨淋巴結(jié)作圖可能成為系統(tǒng)性淋巴結(jié)除術(shù)的替代方法，可用于檢測(cè)腫瘤有無(wú)轉(zhuǎn)移[11-12]。有文獻(xiàn)評(píng)估前哨淋巴結(jié)作圖在子宮內(nèi)膜癌中的可行性，研究了357例子宮內(nèi)膜癌患者，前哨淋巴結(jié)活檢后，對(duì)286例（80.1%）患者進(jìn)行了完整的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值均為100%，此外，在進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢后，有117例（32.8%）患者完成了主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，結(jié)果顯示前哨淋巴結(jié)活檢在檢測(cè)淋巴轉(zhuǎn)移方面具有良好的準(zhǔn)確性[13]。Basaran等[14]將245例子宮漿液性癌患者分為僅接受前哨淋巴結(jié)作圖的患者和進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)的患者，評(píng)估患者的生存率，產(chǎn)生相似的生存結(jié)果，表明子宮漿液性癌患者行前哨淋巴結(jié)作圖在評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面提供了高度的可行性，安全性和準(zhǔn)確性，且不影響其預(yù)后。前哨淋巴結(jié)檢測(cè)的開(kāi)展為子宮內(nèi)膜癌“精準(zhǔn)治療”提供了一個(gè)嶄新的思路。

2 放療與化療

具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，需要通過(guò)輔助治療包括放療、化療等來(lái)減少?gòu)?fù)發(fā)。有學(xué)者研究120例接受了淋巴結(jié)切除術(shù)的子宮內(nèi)膜癌患者，發(fā)現(xiàn)在中高危患者中進(jìn)行輔助治療和治療方式不能改善患者的結(jié)局，但是放療將局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%以上，陰道近距離放射治療作為外部放射療法是有效的[15]。國(guó)外學(xué)者報(bào)道子宮內(nèi)膜癌術(shù)后高?；颊呓邮茌o助放療可以提高患者的生存率，對(duì)患者有益[16-17]。

有一項(xiàng)對(duì)有高危因素的子宮內(nèi)膜癌的回顧性研究顯示，

3個(gè)周期的以鉑類為基礎(chǔ)的化療降低患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，提高了5年無(wú)病生存率[18]。有學(xué)者研究了1 751例ⅠA期子宮漿液性癌患者，將患者分為低，中和高風(fēng)險(xiǎn)組，其中1 012例（58%）接受了化療，而有739例（42%）未接受化療，無(wú)化療與較差的預(yù)后相關(guān)，接受化療的患者5年總生存率分別為80%和67%，化學(xué)治療改善了高危組和中危組的5年總生存期，但沒(méi)有使低風(fēng)險(xiǎn)組受益，結(jié)果表明，對(duì)于ⅠA期子宮漿液性癌患者應(yīng)采用個(gè)性化治療[19]。Beavis等[20]研究478例早期子宮內(nèi)膜癌的患者，與單獨(dú)觀察相比，在早期伴有LVSI的子宮內(nèi)膜癌中，輔助治療可改善無(wú)進(jìn)展生存期，在低分化子宮內(nèi)膜癌的患者中，與單獨(dú)觀察或放療相比，有或沒(méi)有放療的輔助化療都能改善無(wú)進(jìn)展生存期。

有一項(xiàng)研究對(duì)660例高危子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行分析，輔助化療與放療相結(jié)合與單獨(dú)盆腔放療組相比較，放化療的5年總生存率為81.4%，而單獨(dú)放療的5年總生存率為69.1%，放化療相比單純放療顯著改善了總生存期，認(rèn)為應(yīng)該推薦放化療這種治療方案[21]。Lin等[22]對(duì)9 354例子宮漿液性癌患者進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論疾病早期還是晚期，聯(lián)合化療和放療與單純化療組相比，均明顯降低了死亡率，具有潛在的生存優(yōu)勢(shì)。另一項(xiàng)研究也表明術(shù)后聯(lián)合放化療對(duì)于抑制腫瘤復(fù)發(fā)和提高患者生存率有積極作用[23]。張果等[24]對(duì)124例的晚期（Ⅲ～Ⅳ期）子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后采用“三明治”療法、化療-放療、單純化療，結(jié)果顯示“三明治”療法的患者3年生存率、5年生存率得到明顯改善，且并未明顯增加嚴(yán)重副反應(yīng)的發(fā)生率，患者具有良好的耐受性。目前多主張放療聯(lián)合化療進(jìn)行輔助治療，研究認(rèn)為放化療聯(lián)合應(yīng)用是子宮內(nèi)膜癌的重要輔助治療手段，“三明治”療法治療術(shù)后高危子宮內(nèi)膜癌具有更好的療效[25]。

3 靶向治療與免疫治療

隨著對(duì)腫瘤分子機(jī)制研究的深入，子宮內(nèi)膜癌的靶向治療、免疫治療也逐漸成為研究的熱點(diǎn)。貝伐單抗可阻斷VEGF通路，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Lorusso等[26]研究108例晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，一組接受卡鉑-紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)劑量6～8個(gè)周期，另一組卡鉑-紫杉醇和貝伐單抗15 mg/kg聯(lián)合化療和維持直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性，結(jié)果顯示貝伐單抗聯(lián)合化學(xué)療法治療晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，可改善無(wú)進(jìn)展生存期，未能明顯提高總體生存率。另一項(xiàng)研究貝伐單抗治療晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的結(jié)果也一樣，接受貝伐單抗的患者與未接受貝伐單抗的患者相比具有相似的總體生存率[27]。樂(lè)伐替尼是多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，在癌癥治療中表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗血管生成活性。Vergote等[28]研究133例復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者，接受樂(lè)伐替尼的治療，結(jié)果顯示樂(lè)伐替尼對(duì)復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者具有適度的抗腫瘤活性，并且一般耐受性良好。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以逆轉(zhuǎn)機(jī)體的免疫抑制，從而激活免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，已被證明可成功用于錯(cuò)配修復(fù)缺陷的子宮內(nèi)膜癌[29]。程序細(xì)胞死亡1（PD-1）/PD1配體（PD-L1）抑制劑是目前最為關(guān)注的免疫治療藥物，抗PD-1帕姆單抗，已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市[30]。有研究報(bào)道帕姆單抗在晚期PD-L1陽(yáng)性子宮內(nèi)膜癌患者亞組中顯示出良好的安全性和持久的抗腫瘤活性[31]。Makker等[32]研究53例晚期子宮內(nèi)膜癌患者，發(fā)現(xiàn)樂(lè)伐替尼加帕姆單抗在晚期子宮內(nèi)膜癌患者中顯示出抗腫瘤活性。通過(guò)研究血管生成和免疫檢查點(diǎn)抑制劑之間的協(xié)同作用，樂(lè)伐替尼/帕姆單抗組合有望成為子宮內(nèi)膜癌的下一對(duì)活性藥物[33]。

綜上所述，子宮內(nèi)膜癌以手術(shù)治療為主，手術(shù)方式的選擇應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)組織學(xué)類型、手術(shù)病理分期在術(shù)后輔以放療、化療，晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后差，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療后出現(xiàn)進(jìn)展的惡性腫瘤，靶向治療、免疫治療可能是有希望的挽救治療方法之一。

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（收稿日期：2020-03-20） （本文編輯：郎序瑩）