利伐沙班聯(lián)合低分子肝素治療急性肺栓塞的效果及對凝血功能的影響

胡浩原 韓 飛

1 臨沂市中醫(yī)醫(yī)院肺病科，山東 臨沂 276003

2 臨沂市中醫(yī)醫(yī)院急診科，山東 臨沂 276003

急性肺栓塞是肺循環(huán)障礙的常見急危重癥，是由栓子進入人體肺循環(huán)中，阻塞肺動脈及其他分支所致，該疾病具有極高發(fā)病率、病死率[1]。急性肺栓塞的臨床表現(xiàn)主要以血壓低、胸痛、血流動力學波動大等，若治療不及時，易增加其死亡風險，故早期給予其合理治療十分必要[2-3]。目前常用保守治療、手術治療及介入治療等，以往保守治療中常采用華法林聯(lián)合低分子肝素，而近年來利伐沙班逐漸在臨床推廣應用，利伐沙班較華法林安全性更高，耐受性更好。本研究探討治療急性肺栓塞的效果及對凝血功能的影響分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年10 月至2019 年10 月臨沂市中醫(yī)醫(yī)院收治的急性肺栓塞患者76 例，根據(jù)治療用藥種類不同分為觀察組和對照組，各38 例。觀察組，男性20 例，女性18 例，平均年齡（45.52±1.31）歲；對照組，男性21 例，女性17 例，平均年齡（46.03±1.27）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。納入標準：符合中華醫(yī)學會呼吸病學會制定有關急性肺栓塞診斷標準[4]；非大面積急性肺栓塞；近期無抗凝治療史。排除標準：存在認知障礙及精神異常；合并惡性病變、嚴重血液系統(tǒng)疾病、嚴重肝腎功能疾??；對本次研究藥物過敏。

1.2 方法

對照組患者采用華法林聯(lián)合低分子肝素治療，給予患者皮下注射6 000 IU 低分子肝素鈉注射液，1 次/12 h，治療2 d 后加用華法林鈉片，1 次/d、每次口服2.5 mg，治療5 d 后參照國際化標準比值調整用量，7 d 后停用低分子肝素鈉，持續(xù)口服華法林鈉片6 個月。

觀察組患者采用利伐沙班與低分子肝素治療，低分子肝素用法及用量同對照組，在治療2 d 后加用利伐沙班，1 次/d、每次口服20 mg，在治療7 d 后停用低分子肝素，持續(xù)口服利伐沙班6 個月。

1.3 觀察指標

治療前后比較兩組患者凝血功能指標、生命體征和血管內皮功能；統(tǒng)計并比較兩組患者治療后臨床療效及不良反應情況。

凝血功能指標：于治療前后抽取5 ml 肘靜脈血，離心操作后保存待檢。選擇全自動血細胞凝集分析儀檢測凝血功能指標[凝血酶原時間（prothrombin time，PT），活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT），纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）]；采用劑盒檢測凝血功能指標[D-二聚體水平，組織型纖溶酶原激活物水平（tissue type plasminogen activator，t-PA）]。

采用心電監(jiān)護儀監(jiān)測兩組患者治療前后呼吸頻率 和心率，采用動脈血氣分析儀監(jiān)測血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）。

血管內皮功能：于治療前后抽取5 ml 肘靜脈血，進行離心操作后待檢。采用ELISA 檢測血管內皮功能[血清可溶性細胞間黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule，sICAM-1），內皮素1（endothelin，ET-1），血栓素B2（thromboxane，TXB2），一氧化氮水平（nitric oxide，NO）]。

1.4 判定指標

PT 正常值為12～16 s；APTT 正常值為31～43 s；Fib正常值為2～4 g/L；D-二聚體水平＜0.5 mg/L；t-PA 正常值為1～12 ng/ml；sICAM-1正常值為120～180 ug/L；ET-1 正常值為50～70 ng/L；TXB2 正常值為200～300 μmol/L；NO 正常值為60～90 μmol/L。

臨床療效判定顯效：治療后栓塞癥狀緩解，凝血和內皮功能指標均恢復正常值，低氧血癥、胸痛和呼吸困難等癥狀消失；有效：治療后凝血和內皮功能指標與治療前比較明顯改善，動脈 PaO2升高在50%以上；無效：治療后栓塞癥狀無改善或加重，癥狀加重，動脈PaO2升高在20%以內。臨床總有效率＝[（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)] ×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS20.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2和Fisher檢驗，當P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 凝血功能比較

治療前，兩組患者凝血功能比較，差異無統(tǒng)計學意義；治療后兩組患者凝血功能較治療前改善；觀察組患者PT、APTT、和Fib 高于對照組患者，D-二聚體 和t-PA 均低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1）。

2.2 生命體征比較

治療前，兩組患者生命體征比較，差異無統(tǒng)計學意義；治療后，兩組患者生命體征較治療前改善；觀察組患者呼吸頻率和心率均低于對照組患者， PaO2高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

2.3 血管內皮功能比較

治療前，兩組患者內皮功能比較，差異無統(tǒng)計學意義；治療后，兩組患者內皮功能較治療前改善；觀察組患者sICAM-1、ET-1 和TXB2 低于對照組患者；NO 高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表3）。

2.4 臨床療效與并發(fā)癥發(fā)生率比較

觀察組臨床總有效率97.37%（37/38）高于對照組患者65.79%（25/38）；并發(fā)癥發(fā)生率2.63%（1/38）低于對照組患者23.68%（9/38），差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝12.608，P＜0.05；P＝0.014，表4）。

3 討論

急性肺栓塞主要由于人體血栓脫落及相關因素所致肺動脈阻塞，進而生成的合并癥。隨著中國人口逐漸呈老齡化趨勢，因此該疾病的發(fā)病率不斷升高，通常在40～70 歲中老年人群中發(fā)生，病死率僅次于冠心病[4-5]。急性肺栓塞的發(fā)病機制十分復雜，主要分為外源性和內源性，外源性是栓子所致肺部正常循環(huán)受到影響；內源性是肺動脈主干被栓子堵塞造成。因此對于急性肺栓塞患者，應快速減輕血栓負荷以挽救生命作為治療關鍵[6]。目前臨床治療方式如外科手術取栓、經(jīng)導管取栓、藥物溶栓等，上述方式能夠使血栓負荷得以減輕。但研究認為，抗凝治療仍是該類患者的首選方案，90%以上人群能在抗凝治療中獲益，主要以血流動力學紊亂得到改善作為表現(xiàn)[7]。

表1 兩組患者治療前后凝血功能指標比較（±s）

表1 兩組患者治療前后凝血功能指標比較（±s）

注：與治療前同組內比較，#P ＜0.05；與對照組同時間點比較，*P ＜0.05

對照組（n ＝38）PT（s） 治療前 9.73±1.21 9.86±1.24治療后 15.55±1.54# * 11.98±1.51#APTT（s） 治療前 31.51±1.32 31.52±1.54治療后 41.65±1.98# * 38.52±1.67#Fib（g/L） 治療前 5.52±1.02 5.53±1.03治療后 12.88±1.65# * 7.54±1.03#D-二聚體（mg/L）指標 時間 觀察組（n ＝38）治療前 2.39±1.03 2.46±1.05治療后 1.11±0.16# * 1.31±0.14#t-PA（ng/ml） 治療前 15.25±1.31 15.28±1.21 治療后 10.51±1.03# * 5.88±1.65#

表2 兩組患者治療前后生命體征比較（±s）

表2 兩組患者治療前后生命體征比較（±s）

注：與治療前同組內比較，#P ＜0.05；與對照組同時間點比較，*P ＜0.05；1 mmHg ＝0.133 kPa

對照組（n ＝38）呼吸頻率（次/min）指標 時間 觀察組（n ＝38）治療前 28.21±1.32 28.22±1.64治療后 17.21±1.36# * 22.14±1.85#心率（次/min）治療前 92.65±1.31 92.58±1.54治療后 74.45±1.97# * 84.51±1.24#PaO2（mmHg） 治療前 66.52±2.41 66.53±2.54 治療后 78.98±1.65# * 71.11±1.28#

表3 兩組患者治療前后血管內皮功能比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血管內皮功能比較（±s）

注：與治療前同組內比較，#P ＜0.05；與對照組同時間點比較，*P ＜0.05

對照組（n ＝38）sICAM-1（ug/L）指標 時間 觀察組（n ＝38）治療前 215.25±2.65 215.26±2.77治療后 151.21±2.97# * 184.52±2.99#ET-1（ng/L） 治療前 110.21±1.31 110.25±1.54治療后 60.21±1.03# * 63.58±1.87#TXB2（μmol/L）治療前 708.25±2.64 709.25±2.54治療后 260.21±2.13# * 280.22±2.64#NO（μmol/L）治療前 56.52±1.13 56.53±1.05治療后 89.65±1.02# * 84.51±1.27#

表4 兩組患者治療后臨床療效和并發(fā)癥發(fā)生情況

在抗凝治療中，低分子肝素為常用藥物，其能夠對Xa 因子活性進行選擇性抑制，低分子肝素分子量越小、抑制作用則越強，該藥物主要是通過化學聚集或普通肝素經(jīng)酶所產(chǎn)生的片段，能夠結合抗凝血酶Ⅲ，進而對活化凝血因子產(chǎn)生抑制，能夠促進纖維蛋白溶解，達到抑制纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白、血小板聚集和釋放的目的[8-9]。華法林也是常用治療藥物，其作用機制是通過對維生素K在人體肝細胞合成多種凝血因子中產(chǎn)生抑制，進而達到顯著的抗凝效果，同時該藥物還能在機體纖溶系統(tǒng)清除血栓過程中產(chǎn)生調節(jié)作用。但研究發(fā)現(xiàn)，應用華法林治療后易增加血栓再形成風險，且易出現(xiàn)抗凝不足或抗凝過度情況[10-12]。利伐沙班為一類新型抗凝藥物，其主要是通過直接拮抗游離并與Xa 因子結合，進而產(chǎn)生抗凝作用，該藥物具有較多優(yōu)勢，比如代謝快、起效快等，且不會受到藥物、食物的干擾，無需對其凝血功能進行監(jiān)測，患者耐受性高、不良反應低[13]。該藥物能夠對Xa 因子的活性位點產(chǎn)生選擇性阻斷作用，進而通過外源性或內源性途徑將X因子活化為Xa 因子，在凝血級聯(lián)反應中具有重要作用。且利伐沙班能夠促進機體形成新的血栓，使二磷酸腺苷酶活性得以提高，同時能夠對ADP 誘導的血小板聚集產(chǎn)生抑制，對降低肺栓塞形成具有重要意義。有研究表明，將其與低分子肝素進行聯(lián)合應用效果相比華法林聯(lián)合低分子肝素效果更為顯著，且能夠使人體血清Xa 水平得以降低，促進患者凝血功能的改善[14]。

本文研究結果顯示，治療后，觀察組患者PT、APTT、和Fib 高于對照組患者，D-二聚體和t-PA 均低于對照組患者；呼吸頻率和心率均低于對照組患者， PaO2高于對照組患者； sICAM-1、ET-1 和TXB2 低于對照組患者；NO 高于對照組患者；觀察組患者臨床總有效率高于對照組患者，并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義。綜上所述，急性肺栓塞應用利伐沙班與低分子肝素治療，效果顯著，且能夠顯著改善其凝血功能，值得進一步推廣與探究。