非酒精性脂肪性肝病患者肝臟脂肪含量與冠狀動脈狹窄的相關(guān)性研究

陳敏靈 楊柳清 李 亮 衡先培 吳韋賢 林 偉

1 福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院（福建省人民醫(yī)院）內(nèi)分泌科，福建 福州 350001

2 福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院（福建省人民醫(yī)院）超聲科，福建 福州 350001

3 福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院（福建省人民醫(yī)院）心內(nèi)科，福建 福州 350001

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）除酒精和其他明確損傷肝因素所致的肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要臨床病理特征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應激性肝損傷的進展性疾病統(tǒng)稱，其包含非酒精性脂肪肝及由其發(fā)展來的非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝硬化和肝細胞癌等[1]。隨著生活水平的提高NAFLD 患病率逐年上升，盡管NAFLD主要根據(jù)肝內(nèi)的病理改變來定義，但肝外伴發(fā)疾病特別是心血管疾病是影響其預后的最重要因素，多項研究均提示脂肪肝與心血管病存在密切關(guān)系[1-3]，但目前國內(nèi)仍缺乏脂肪肝中脂肪定量與冠心病嚴重程度的相關(guān)研究。為尋求簡便、經(jīng)濟且相對無創(chuàng)的手段評估二者的關(guān)系，本研究以超聲定量檢測NAFLD 患者肝臟脂肪含量（liver fat content，LFC），以Gensini 評分評估冠狀動脈狹窄（coronary artery stenosis，CAS）程度，旨在探討NAFLD患者LFC 與CAS 及其病變程度的關(guān)系，以提高NAFLD患者心血管病預防和治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1～12 月福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院（福建省人民醫(yī)院）收治353 例冠心病且同時行冠狀動脈造影術(shù)及經(jīng)腹部肝臟超聲檢查的患者，根據(jù)肝臟超聲脂肪定量檢查結(jié)果，將患者分為無NAFLD 組（LFC ＜9.15%，n ＝137）；NAFLD 組（LFC ＞9.15%，n ＝216）。排除標準：（1）合并其他心臟疾病如心臟瓣膜病、心肌病、心力衰竭等；（2）長期大量飲酒者（男性：乙醇量＞40 g/d；女性：＞25 g/d）或2 周內(nèi)乙醇量＞80g/d，或病毒性肝炎、藥物性肝炎、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾?。唬?）合并其他臟器嚴重疾病如嚴重肝腎功能不全、腦血管疾病、活動性炎性反應、免疫系統(tǒng)疾病、造血系統(tǒng)疾病患者、結(jié)締組織病、遺傳和先天性代謝性疾病者等；（4）既往有經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術(shù)史。

1.2 方法

所有患者入院時詳細采集病史包括性別、年齡、身高、體重、是否有吸煙史、是否合并糖尿病、高血壓、高脂血癥，并計算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），并行肝臟彩色多普勒超聲檢查檢測LFC評價脂肪肝程度。于入院后第2 天檢測相關(guān)血液學指標，入院第3 天內(nèi)行冠狀動脈造影，以Gensini 積分評價冠狀動脈狹窄程度。

1.3 診斷及評價標準

（1）診斷標準NAFLD 診斷標準參照2018 年《非酒精性脂肪性肝病診療指南》診斷標準[2]。高血壓病診斷標準參照《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》[3]。糖尿病診斷標準參照《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[4]。

（2）冠狀動脈Gensini 評分標準，由2 名經(jīng)驗豐富的醫(yī)師對患者行規(guī)范冠脈造影術(shù)。運用美國心臟病協(xié)會制定的冠狀動脈血管分段評價標準及Gensini 積分來評判CAS 程度[5]。應用Gensini 積分法對CAS 患者的冠狀動脈病變程度進行定量分析：狹窄＜25%計1 分；狹窄25%～50%計2 分；狹窄51%～75%計4 分；狹窄76%～90%計8 分；狹窄91%～99%計16 分；狹窄＞99%計32 分。不同節(jié)段冠狀動脈乘以相應系數(shù)：左主干病變×5；左前降支近段×2.5，中段×1.5，遠段×1；第一對角支×1；第二對角支×0.5；左旋支近段×2.5，中段×1.5，遠段和后降支均×1，后側(cè)支×0.5；右冠狀動脈近、中、遠段和后降支均×1。以上積分求和，計算出每位患者的Gensini 總積分。由兩位心內(nèi)科副主任醫(yī)師評估，計算均值。界定冠狀動脈病變Gensini 評分＞0 分為CAS。根據(jù)Gensini 評分標準將NAFLD 組患者分為CAS 亞組和無CAS 亞組。

（3）超聲脂肪定量檢查方法及診斷標準，采用日本NemioMX 彩色超聲診斷儀，腹部凸陣探頭3.5～5.0 MHz。固定超聲儀器時間補償增益，測量深度設(shè)置為15 cm。圖像增益設(shè)定在可以清楚的顯示肝區(qū)回聲的水平。取患者平臥位，獲取肝右葉肋間隙超聲圖像和肝右腎矢狀面超聲圖像。檢查完畢后，應用HIH image 1.410 軟件分析超聲圖像，計算肝腎回聲強度比值和肝衰減系數(shù)等，最后得出LFC[6]。以LFC 超過9.15%為NAFLD 診斷標準。

（4）用日立7600 全自動生化分析儀測定空腹血 糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、 糖 化 血 紅 蛋 白（HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL- C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL- C）、尿酸（uricacid，UA）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransa-minase，ALT）、 天 冬 氨 酸 氨 基 轉(zhuǎn) 移 酶（aspartate aminotransferase，AST）；使用E170 電化學發(fā)光免疫分析儀測定血清空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）水平，并計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）＝[FPG（mmol/L）×FINS（μU /L）]/22.5。

1.4 判定指標

18 kg/m2＜BMI＜24 kg/m2定義為體重正常，24 kg/m2≤ BMI ＜28 kg/m2定義為超重，BMI ≥28 kg/m2定義為肥胖。實驗室指標中ALT 正常值為0～40 U/L，AST 正常值為0～40 U/L，TC 正常值為2.3～5.2 mmol/L，TG 正常值為0.4～1.8 mmol/L，HDL 正常值為1.29～1.55 mmol/L，LDL正常值為2.7～3.1 mmol/L，F(xiàn)PG 正常值為3.9～6.0 mmol/L，F(xiàn)INS 正常值為1.9～23.0 mIU/ml。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS20.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分，計數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析；NAFLD 患者發(fā)生CAS 采用Logistic多因素回歸分析；當P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及實驗室指標比較

兩組患者性別、年齡、吸煙者所占比例、飲酒者所占比例及實驗室指標HDL 比較，差異無統(tǒng)計學意義；NAFLD 組患者BMI、高血壓所占比例及糖尿病所占比例及均高于無NAFLD 組患者；實驗室指標中TC、TG、LDL、FPG、FINS、HOMA-IR、LFC、ALT、AST 均高于無NAFLD 組患者；CAS 患者所占比例高于無NAFLD組；Gensini 評分高于無NAFLD 組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1）。CAS 亞組患者BMI、高血壓所占比例、糖尿病所占比例及吸煙者所占比例均高于無CAS 亞組患者；實驗室指標中TC、TG、HDL、FPG、FINS、HOMA-IR、LFC 均高于無CAS 亞組患者；Gensini 評分高于無CAS 亞組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

2.2 NAFLD 患者發(fā)生CAS 的多因素Logistic 回歸分析

將高血壓病、糖尿病、吸煙、BMI、TG、LDL、HDL、HOMA-IR、LFC 和FPG 自變量進行多因素Logistic回歸分析。高血壓、糖尿病、吸煙、BMI、TG、HOMAIR、LFC 是NAFLD 患者發(fā)生CAS 的獨立危險因素（P＜ 0. 05，表3）。

2.3 不同LFC 分級下HOMA-IR 與Gensini 評分相關(guān)性

NAFLD 患者根據(jù)LFC 分級，72 例LFC ＜14.2%、72 例LFC14.3%～20.3%和72 例LFC ＞20.4%，Pearson 相關(guān)性分析顯示，LFC ＞20.4%與血清HOMA-IR 和Gensini具有相關(guān)性（P＜0. 05，表4）。

3 討論

NAFLD 患病率占總?cè)丝诘?25%～45%[6-7]，在糖尿病及肥胖等人群中更高，本研究中冠心病行冠脈造影患者中NAFLD 患病率達61.2%。NAFLD 患者發(fā)生心血管疾病風險高于普通人群，嚴重威脅人類健康。NAFLD 早診斷對于患者的治療至關(guān)重要，但目前國內(nèi)仍缺乏脂肪肝脂肪定量與心血管病關(guān)系的相關(guān)研究。夏明鋒等[6]建立的超聲無創(chuàng)肝臟脂肪定量檢測方法可利用普通超聲診斷儀進行檢測，能夠反映脂肪肝嚴重程度，相比其他方法更為簡便、經(jīng)濟且無輻射。

表1 兩組患者臨床資料及實驗室指標比較

表2 兩亞組患者臨床資料及實驗室指標比較

表3 NAFLD 患者發(fā)生CAS 的多因素Logistic 回歸分析

表4 NAFLD 患者不同LFC 分級下HOMA-IR 與Gensini 評分相關(guān)性

文獻中性別、年齡、飲食習慣、生活方式被證實是NAFLD 易感因素[8]。本研究中NAFLD 組與無NAFLD組男性、年齡、吸煙、飲酒所占人數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義?？赡茉蚴巧鲜鲅芯渴腔谝话闳巳?，而本研究入組冠心病人群年齡較大，平均年齡＞60 歲，隨著年齡增長可引起內(nèi)分泌功能紊亂，性激素水平下降，影響脂肪代謝，運動量減少，更易出現(xiàn)肝臟脂肪沉積，因此NAFLD 患病率也高于普通人群，但人口統(tǒng)計學指標及生活方式未體現(xiàn)統(tǒng)計學差異，恰好可排除其對研究干擾。其次，代謝綜合征組分方面，既往有研究顯示NAFLD患者中有60%～80%肥胖人群，66%～85%有胰島素抵抗及18%～33%的糖耐量減低或2 型糖尿病[7-9]。與以往文獻相同的是，本研究結(jié)果顯示NAFLD 組患者BMI、糖尿病、高血壓、高脂血癥及胰島素抵抗患病率均高于無NAFLD 組患者。NAFLD 除肝臟的臨床表現(xiàn)外，會增加心血管及代謝風險，NAFLD 患者發(fā)生心血管疾病風險比普通人群增加2 倍[1,7]。本研究結(jié)果顯示，NAFLD 患者ALT、AST、CAS 患病率、Genisi 評分均高于無NAFLD組患者，說明NAFLD 患者不僅肝損傷加重，而且冠狀動脈病變加重，與文獻Treeprasertsuk 等[8]報道一致。

本研究結(jié)果顯示高血壓、糖尿病、吸煙、BMI、TG、HOMA-IR、LFC 是NAFLD 患者發(fā)生CAS 的獨立危險因素，與Tavakoli 等[9]冠心病一般危險因素類似。多項循證研究認為脂肪肝與吸煙關(guān)系不明顯，本研究也顯示吸煙在兩組患者中所占比例比較，差異無統(tǒng)計學意義。但CAS 亞組患者吸煙者所占比例均高于無CAS 亞組患者，而且吸煙是NAFLD 發(fā)生CAS 的獨立危險因素，可見吸煙對心血管系統(tǒng)的損害作用顯著。而糖尿病、高血壓、高血脂、肥胖這些危險因素導致CAS 機制可能為通過內(nèi)皮功能障礙、平滑肌細胞增生肥大、血管炎性反應、高凝狀態(tài)、內(nèi)膜脂質(zhì)堆積纖維化等造成動脈粥樣硬化，最終出現(xiàn)心血管病變[10-12]。目前LFC 是否為CAS 的危險因素仍存在爭議，Treeprasertsuk 等[8]指出LFC 可能還不能預測冠心病的發(fā)生及病變程度，亦有研究表明LFC 是NAFLD 患者發(fā)生CAS 的獨立危險因素[13]，本文研究結(jié)果與后者相同。其機制可能與脂代謝異常有關(guān)[14]，TG 在肝臟的積聚是NAFLD 肝細胞變性的主要原因，TG 升高可帶動TC 升高，則可形成混合型高脂血癥，TC和LDL-C 對心血管系統(tǒng)的作用以血管損傷為主。因此，NAFLD 患者的高LFC 及脂代謝異常參與心血管病發(fā)生發(fā)展，這與本研究結(jié)果FLC 是NAFLD 患者發(fā)生CAS 的獨立危險因素相一致。

冠狀動脈硬化與NAFLD 具有共同的高危因素，其中高血壓、糖尿病、血脂紊亂、肥胖作為代謝綜合征組分不僅是NAFLD 也是心血管病傳統(tǒng)高風險因素，可見NAFLD 與心血管病的關(guān)系密切。既往研究認為NAFLD介入了動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，主要原因是兩者有共同的病理學基礎(chǔ)即胰島素抵抗[15]。而本研究也提示NAFLD組HOMA-IR 高于無NAFLD 組，HOMA-IR 又是NAFLD合并CAS 獨立危險因素。本研究為了進一步了解胰島素抵抗在NAFLD 致冠狀動脈粥樣硬化中的作用，故采用國際公認的Gensini 評分評估研究對象CAS 嚴重程度，以LFC 三分位分組后，發(fā)現(xiàn)HOMA-IR 是NAFLD 發(fā)生CAS 的獨立危險因素，并且與LFC、冠脈病變程度呈正相關(guān)。本研究提示HOMA-IR 是NAFLD、代謝綜合征及相關(guān)心血管疾病的共同病理生理基礎(chǔ)，可能參與NAFLD、動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，NAFLD 通過多種途徑促及方式進動脈粥樣硬化特別是冠心病，而冠心病是心腦血管病的主要疾病部分，因此早期診斷并治療NAFLD 對預防心腦血管病的發(fā)生具有非常重要的意義。總之，NAFLD 比冠心病發(fā)生更早，且二者有密切聯(lián)系。NAFLD 患者應常規(guī)行肝臟脂肪定量檢測，有利于對其早期冠狀動脈粥樣硬化的監(jiān)測和及時干預。