急性腦梗死患者靜脈溶栓前中性粒細(xì)胞百分比與溶栓后臨床結(jié)局的關(guān)系

劉暢 董萌 劉繼紅 鄒家林 董軍

[摘要]目的 探討急性腦梗死患者靜脈溶栓前中性粒細(xì)胞百分比與溶栓后臨床結(jié)局的關(guān)系。方法 回顧性分析2017年8月～2019年8月我院神經(jīng)內(nèi)科接受靜脈溶栓治療的118例急性腦梗死患者。早期神經(jīng)功能惡化定義為溶栓后24 h美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分較溶栓前升高≥4分，預(yù)后不良定義為3個(gè)月改良Rankin評分>2分。采用二元Logistic回歸分析早期神經(jīng)功能惡化、預(yù)后不良和3個(gè)月內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果 18例（15.3%）發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化，55例（46.6%）預(yù)后不良，23例（19.5%）3個(gè)月內(nèi)死亡。Logistic回歸分析提示：中性粒細(xì)胞百分比（OR=1.058，95%CI=1.006～1.112）和溶栓前NIHSS評分（OR=1.099，95%CI=1.019～1.186）均為早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）;矯正NIHSS評分（OR=1.251，95%CI=1.145～1.366）后，中性粒細(xì)胞百分比（OR=1.049，95%CI=1.009～1.091）仍是3個(gè)月內(nèi)預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）;房顫（OR=3.600，95%CI=1.079～12.017）、中性粒細(xì)胞百分比（OR=1.068，95%CI=1.012～1.127）和溶栓前NIHSS評分（OR=1.177，95%CI=1.068～1.297）是溶栓后3個(gè)月內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論 急性腦梗死患者靜脈溶栓前中性粒細(xì)胞百分比對靜脈溶栓后臨床結(jié)局有一定預(yù)測價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]急性腦梗死;靜脈溶栓;預(yù)后;中性粒細(xì)胞

[中圖分類號] R54? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）7（a）-0077-04

The relationship between neutrophil ratio before thrombolysis of acute ischemic stroke patients and their clinical outcome after thrombolysis

LIU Chang? ?DONG Meng? ?LIU Ji-hong? ?ZOU Jia-lin? ?DONG Jun

Department of Neurology， the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing? ?401336， China

[Abstract] Objective To explore the relationship between the percentage of neutrophils before intravenous thrombolysis and clinical outcome after thrombolysis in patients with acute cerebral infarction. Methods A retrospective analysis of 118 patients with acute cerebral infarction who received intravenous thrombolysis in department of neurology in our hospital from August 2017 to August 2019. Early neurological deterioration was defined as at 24 h after thrombolysis the National Institutes of Health Stroke scale （NIHSS） score increased by ≥ 4 points before thrombolysis， and the poor prognosis was defined as a modified Rankin score of 3 months > 2 points. Binary Logistic regression was used to analyze the independent risk factors of early neurological deterioration， poor prognosis and death within 3 months. Results There were 18 patients （15.3%） had early neurological deterioration， 55 patients （46.6%） had poor prognosis， and 23 patients （19.5%） died within 3 months. Logistic regression analysis showed that the percentage of neutrophils （OR=1.058， 95%CI=1.006-1.112） and NIHSS score before thrombolysis （OR=1.099， 95%CI=1.019-1.186） were independent risk factors for early neurological deterioration （P<0.05）; after correcting NIHSS score （OR=1.251， 95%CI= 1.145-1.366）， the percentage of neutrophils （OR= 1.049， 95%CI=1.009-1.091） was still an independent risk factor for poor prognosis within 3 months （P<0.05）; atrial fibrillation （OR=3.600， 95%CI=1.079-12.017）， percentage of neutrophils （OR=1.068， 95%CI=1.012-1.127） and NIHSS score before thrombolysis （OR=1.177， 95%CI=1.068-1.297） were independent risk factors for death within 3 months after thrombolysis （P<0.05）. Conclusion The percentage of neutrophils before intravenous thrombolysis in patients with acute cerebral infarction has a certain predictive value for the clinical outcome after intravenous thrombolysis.

[Key words] Acute ischemic stroke; Intravenous thrombolysis; Outcome; Neutrophil

腦梗死在我國是導(dǎo)致死亡和殘疾的首要原因[1-2]。既往研究表明，中性粒細(xì)胞在腦梗死的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用[3-4]。中性粒細(xì)胞可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，增加易損斑塊脫落的機(jī)會，從而增加腦梗死風(fēng)險(xiǎn)[3]。Laridan等[4]通過對介入治療取出的血栓成分進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血栓中含有大量的中性粒細(xì)胞，提示中性粒細(xì)胞對于血栓形成具有一定作用，通過形成中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)還會增加血栓的穩(wěn)定性，使血栓不易溶解。Maestrini等[5]發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與梗死體積、疾病嚴(yán)重程度及病死率有關(guān)。Zhu等[6]研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞百分比升高與輕型腦梗死或短暫性腦缺血患者發(fā)病3個(gè)月后死亡及再發(fā)腦梗死相關(guān)。但也有研究認(rèn)為中性粒細(xì)胞對腦梗死具有保護(hù)作用，預(yù)先存在的低水平的炎癥可能會減輕腦梗死的嚴(yán)重程度[7]。本研究旨在探究急性腦梗死患者溶栓前中性粒細(xì)胞百分比與溶栓后早期神經(jīng)功能惡化（END）及溶栓后3個(gè)月內(nèi)預(yù)后的關(guān)系。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析我院2017年8月～2019年8月收治的118例急性腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)證實(shí)急性腦梗死;②發(fā)病至靜脈溶栓時(shí)間<4.5 h;③有溶栓前及溶栓后24 h美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分;④有3個(gè)月改良Rankin評分（mRS）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)不全;②其他原因?qū)е碌纳窠?jīng)系統(tǒng)損傷。男51例，女67例，年齡31～99歲，平均（69.8±14.1）歲，溶栓前NIHSS評分5.0～16.0分，中位數(shù)為11分。END 18例（15.3%），3個(gè)月預(yù)后不良55例（46.6%），3個(gè)月內(nèi)死亡23例（19.5%）。

1.2方法

收集患者的人口學(xué)資料（性別、年齡），血管危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、房顫），溶栓前血常規(guī)，血糖，溶栓前和靜脈溶栓后24 h NIHSS評分，3個(gè)月mRS評分。END定義為溶栓后24 h NIHSS評分較溶栓前升高≥4分[8]。預(yù)后不良定義為3個(gè)月mRS>2分。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（Q25，Q75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。單因素分析中P<0.1的納入二元Logistic回歸方程，采用基于最大似然估計(jì)的向后逐步回歸法獲得最后回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1溶栓后END的影響因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，END組和非END組中性粒細(xì)胞百分比和溶栓前NIHSS評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。Logistic回歸分析提示，中性粒細(xì)胞百分比（OR=1.058，95%CI=1.006～1.112，P=0.027）和溶栓前NIHSS評分（OR=1.099，95%CI=1.019～1.186，P=0.014）均為END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.2溶栓后3個(gè)月內(nèi)預(yù)后不良的影響因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后不良組與預(yù)后良好組房顫、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞百分比、溶栓前NIHSS評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。Logistic回歸分析提示，矯正了NIHSS評分（OR=1.251，95%CI=1.145～1.366，P<0.001）后，中性粒細(xì)胞百分比（OR=1.049，95%CI=1.009～1.091，P=0.016）仍是3個(gè)月內(nèi)預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3溶栓后3個(gè)月內(nèi)死亡的預(yù)測因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，存活組與死亡組房顫、血糖、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞百分比、溶栓前NIHSS評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。Logistic回歸分析提示，房顫（OR=3.600，95%CI=1.079～12.017，P=0.037）、中性粒細(xì)胞百分比（OR=1.068，95%CI=1.012～1.127，P=0.016）和溶栓前NIHSS評分（OR=1.177，95%CI=1.068～1.297，P=0.001）是溶栓后3個(gè)月內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3討論

本研究發(fā)現(xiàn)溶栓前中性粒細(xì)胞百分比升高可預(yù)測END、3個(gè)月內(nèi)預(yù)后不良及3個(gè)月內(nèi)死亡，再次提示了炎癥對急性腦梗死患者臨床結(jié)局的影響。

在急性腦梗死患者中，由腦缺血引發(fā)的急性全身炎性反應(yīng)是疊加在一個(gè)慢性低級別炎癥上的。其中急性炎性反應(yīng)是對組織損傷的直接反映，并與腦梗死的嚴(yán)重程度相關(guān)，該反應(yīng)可被腦梗死相關(guān)的感染或慢性炎癥加重。而低級別的炎癥出現(xiàn)于急性腦梗死之前，與腦梗死危險(xiǎn)因素相關(guān)，其部分反映了動(dòng)脈粥樣硬化的程度[9-10]。系統(tǒng)性炎癥可通過以下幾種機(jī)制導(dǎo)致腦梗死后的腦組織損傷：①在升高的趨化因子作用下，中性粒細(xì)胞遷移至缺血區(qū)并釋放多種蛋白酶，如彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶及反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物等，這些蛋白酶及炎癥因子可破壞血腦屏障，導(dǎo)致腦水腫和出血轉(zhuǎn)化;②血小板激活，釋放炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞，后者可釋放更多炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng);此外，血小板的激活還可導(dǎo)致血栓前狀態(tài)，促進(jìn)血栓的進(jìn)一步擴(kuò)大;③內(nèi)皮素表達(dá)升高也可導(dǎo)致血栓前狀態(tài)和血管收縮，引起腦組織灌注不足;④肝臟中C反應(yīng)蛋白合成增加，C反應(yīng)蛋白在腦中蓄積，補(bǔ)體被激活，進(jìn)一步引發(fā)炎癥瀑布;⑤中性粒細(xì)胞在血管內(nèi)聚集，影響局部血流，導(dǎo)致無復(fù)流現(xiàn)象，加重腦組織缺血壞死[6，11-12]。

Meta分析發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓后END的發(fā)生率為13.8%（95%CI=10.0～17.8）[13]，與本研究結(jié)果相近。靜脈溶栓后END的原因有癥狀性出血轉(zhuǎn)化、惡性腦水腫、早期再發(fā)腦梗死、癲癇、血栓延長等，但有超過一半的END沒有確切原因[8，14]。中性粒細(xì)胞百分比可能通過前述機(jī)制引起腦組織破壞、腦水腫及出血轉(zhuǎn)化，進(jìn)而導(dǎo)致END的發(fā)生。此外，本研究并未排除入院時(shí)即有感染的患者，因此中性粒細(xì)胞百分比升高可能還包含了感染的嚴(yán)重程度，合并感染的患者往往臨床預(yù)后更差，病死率也更高。

既往張曉愉等[15]研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值可預(yù)測腔隙性腦梗死患者入院1周后的病情進(jìn)展。然而，關(guān)于炎癥對急性腦梗死靜脈溶栓后24 h之內(nèi)的影響研究較少，本研究為這一領(lǐng)域曾添了新證據(jù)。近期還有研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值等炎癥指標(biāo)可預(yù)測急性大面積腦梗死患者出血轉(zhuǎn)化[16]。由于本研究中出血轉(zhuǎn)化人數(shù)較少，未能進(jìn)一步分析中性粒細(xì)胞百分比對溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測價(jià)值。

本研究還發(fā)現(xiàn)房顫也是急性腦梗死患者3個(gè)月內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。房顫導(dǎo)致的心源性腦梗死患者往往血栓負(fù)荷更重、側(cè)枝循環(huán)更差、梗死體積更大、臨床癥狀更重，更易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化[17-18]。故而合并房顫的患者可能病死率更高。

本研究存在一定局限性：①為回顧性單中心研究，可能存在樣本的選擇偏倚;②樣本量較小，還需要大樣本的多中心研究來驗(yàn)證該結(jié)果的可靠性。

雖然靜脈溶栓可改善急性腦梗死的功能預(yù)后，但本研究提示溶栓前中性粒細(xì)胞百分比增高是溶栓后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示其可作為急性腦梗死治療的新靶點(diǎn)，溶栓前中性粒細(xì)胞百分比升高的患者需要更多的關(guān)注及更積極的治療，防止感染等并發(fā)癥的發(fā)生。

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（收稿日期：2020-03-23）