周劑量多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)治療晚期胃癌的臨床觀察

[摘要] 目的 觀察周劑量多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)治療晚期胃癌的臨床療效和安全性。 方法 將93例晚期胃癌患者隨機(jī)分組，觀察組48例，采用周劑量多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)化療方案：多西紫杉醇35 mg/m2靜脈滴注第1天、第8天，希羅達(dá)2 500 mg/m2，分2次口服，第1天至第14天；對照組45例采用奧沙利鉑（L-OHP） 聯(lián)合希羅達(dá)治療。 結(jié)果 觀察組CR 4例，PR 23例，SD 15例，PD 6例，有效率為56.3%；對照組CR 4例，PR 21例，SD 14例，PD 6例，有效率為53.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.0013，P = 0.9714）。觀察組中位TTP 6.5個(gè)月；對照組為5.2個(gè)月，差異有顯著性（χ2=4.1655，P = 0.0413）。兩組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；觀察組外周神經(jīng)毒性較輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.4524，P = 0.0349）。KPS評分增高率分別為54.2%和22.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.5072，P = 0.0338）。 結(jié)論 周劑量多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)治療晚期胃癌療效較好，不良反應(yīng)可以耐受，而在外周神經(jīng)毒性、中位無進(jìn)展時(shí)間及生存質(zhì)量上優(yōu)于對照組。

[關(guān)鍵詞] 多西紫杉醇；希羅達(dá)； 奧沙利鉑； 晚期胃癌

[中圖分類號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）22-0153-03

胃癌是我國常見惡性腫瘤之一，近年來胃癌的發(fā)病率和死亡率雖有所下降，但仍嚴(yán)重危害人民的健康。胃癌首選治療方式是手術(shù)，但因?yàn)樵缙诎Y狀不明顯，就診時(shí)大部分為晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。全身化療成為晚期胃癌治療的主要手段，有研究表明，晚期胃癌經(jīng)化療后可將中位生存期由3～4個(gè)月延長為9～10個(gè)月[1]?，F(xiàn)將2008年3月～2012年12月在本院采用周劑量多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)治療晚期胃癌患者的結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

本院2008年3月～2012年12月收治的93例晚期胃癌患者， 所有的患者均經(jīng)病理檢查確診為晚期胃癌患者。93例患者中，男52 例，女41 例；年齡41～73 歲，中位年齡58.2 歲；腫瘤分期Ⅲb～Ⅳ期；組織分型： 腺癌61例，黏液癌19例，印戒細(xì)胞癌8例，管狀乳頭狀腺癌5例?；颊甙淳驮\順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組與對照組，兩組患者的年齡、性別、腫瘤分期、組織分型等一般資料之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2入組標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)手術(shù)或胃鏡取病理胃癌；②根據(jù)1997年國際抗癌聯(lián)盟（UICC）分期為晚期；③所有患者均為初次接受化療，且預(yù)計(jì)能夠耐受3個(gè)周期以上化療；④均有可測量病灶；⑤Karnofsky評分≥60分；⑥無嚴(yán)重心臟病及糖尿病史；⑦肝功能、腎功能及血常規(guī)正常。

1.3 治療方法

觀察組：48例患者采用周劑量多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)：多西紫杉醇 35 mg/m2，加入生理鹽水250 mL，靜脈滴注1 h，第1、8天給藥，為預(yù)防使用多西紫杉醇副反應(yīng)，在使用該藥治療前1天，均口服地塞米松8 mg，每12小時(shí)1次，連續(xù)服用3 d；希羅達(dá)每天2 500 mg/m2，分2次口服，第1天至第14天，該方案每21天重復(fù)。對照組：45例患者采用奧沙利鉑（L-OHP）聯(lián)合希羅達(dá)治療：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，第1天，希羅達(dá)每天2 500 mg/m2，分2次口服，第1天至第14天，該方案每21天重復(fù)。每周期化療前后復(fù)查血常規(guī)1次，每個(gè)療程化療后進(jìn)行不良反應(yīng)評估，所有病例均完成3個(gè)周期后評價(jià)療效，預(yù)防性使用5-HT3拮抗劑，并根據(jù)血常規(guī)情況使用G-CSF或GM-CSF。

1.4療效評定標(biāo)準(zhǔn)[2]

療效評價(jià)采用實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （response evaluation criteria in solid tumors，RECIST ），完全緩解（CR）：全部腫瘤病灶消失，并維持4周；部分緩解（PR）：腫瘤最長徑之和縮小≥30%，并維持4周；進(jìn)展（PD）：腫瘤最長徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶；穩(wěn)定（SD）：非PR/PD，以CR+PR計(jì)算總有效率?？傆行剩?）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，臨床獲益率（%）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP）為從開始治療至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。生存質(zhì)量以Karnofsky評分為評價(jià)，KPS評分增加20者為評分增高，減少10者為評分下降。

1.5不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

化療毒副反應(yīng)按WHO（1999年）評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，分0～4級[3]。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各組間比較采用χ2檢驗(yàn)，中位TTP比較用Log-rank檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1近期療效

見表1。治療組48例患者中26例完成3個(gè)周期，22例完成4個(gè)及以上周期，總有效率（CR+PR）為56.3%，臨床獲益率為87.5%，CR 4例，PR 23例，SD 15例，PD 6例；對照組45例患者中21例完成3個(gè)周期，24例完成4個(gè)及以上周期，總有效率為53.5%，臨床獲益率為86.7%，CR 4例，PR 21例，SD 14例，PD 6例。兩組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.001 3，P = 0.971 4）。兩組KPS評分增高率分別為54.2%和22.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.507 2，P = 0.033 8）。

2.2中位疾病進(jìn)展時(shí)間

治療組中位TTP 6.5個(gè)月；對照組為5.2個(gè)月，兩組比較差異有顯著性（χ2=4.1655，P = 0.041 3）。

2.3不良反應(yīng)

見表2。不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性（白細(xì)胞下降分別為60.4%和55.6%、血小板減少分別為4.2%和4.4%，紅細(xì)胞下降分別為54.2%和48.9%）和消化道反應(yīng)（惡心嘔吐分別為75.0%和77.8%、腹瀉分別為60.4%和75.6%），兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，手足綜合征、肝功能損害及體液潴留等發(fā)生率較低且較輕微，無治療相關(guān)性死亡，未觀察到過敏反應(yīng)的發(fā)生；外周神經(jīng)毒性分別為22.2%及51.1%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.452 4，P = 0.034 9）。

3討論

近年來，大量研究顯示晚期胃癌患者通過全身化療，可以改善患者生活質(zhì)量，延長生存期。但目前沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。過去常用的化療方案較多，如FM、FAM、MFV、EAP等，有效率為17%～47%，不良反應(yīng)大，有效時(shí)間和中位生存期很短。目前報(bào)道較多的化療方案中的藥物主要有氟尿嘧啶及其衍生物、草酸鉑、紫杉類及伊立替康等。其中紫杉類藥物是從紫杉類植物中分離出的一種新型抗微管的藥物，它通過促進(jìn)微管蛋白裝配成微管并抑制微管解聚，導(dǎo)致微管束的排列異常，使紡錘體失去正常功能而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[3]，由于抗瘤譜廣，對多種實(shí)體瘤有效，是近年抗癌藥最重要進(jìn)展之一，成為治療晚期胃癌熱點(diǎn)[4]，而多西紫杉醇就是紫杉類藥物中的一員。紫杉醇類藥物每周給藥方法主要是建立在腫瘤生長動(dòng)力學(xué)的概念上，頻繁的藥物接觸可減少腫瘤耐藥細(xì)胞克隆的出現(xiàn)和再生長，紫杉醇類藥物每周給藥的方案可延長該藥與腫瘤的累積接觸時(shí)間和提高劑量強(qiáng)度，同時(shí)其常見和嚴(yán)重的毒副作用如骨髓抑制及神經(jīng)毒性明顯降低[5]。

希羅達(dá)是新一代口服選擇性氟尿嘧啶甲氨酸鹽抗腫瘤藥物，是5-FU的前體，口服之后通過胃腸道吸收，經(jīng)過肝臟代謝，最后在腫瘤組織內(nèi)由胸苷磷酸化酶（TP酶）激活，而成為具細(xì)胞毒性的5-FU。并且有研究[6]顯示TP在乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌等多種腫瘤組織中活性較高。有研究顯示希羅達(dá)單藥治療晚期胃癌療效達(dá)43.7%[7]。

有研究表明，紫杉類藥物可上調(diào)腫瘤組織內(nèi)的胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）表達(dá)，因此，紫杉類藥物與希羅達(dá)聯(lián)合用藥可提高抗腫瘤效果。韓春明[8]采用多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)治療晚期胃癌的有效率為53.7%，鄭秋香等[9]采用多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)治療晚期胃癌的有效率為60.3%，比單藥希羅達(dá)治療晚期胃癌有效率提高。我們采用周劑量多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)治療晚期胃癌取得較理想的效果，總有效率為56.3%，雖然比方立儉等[10]采用周劑量多西紫杉醇、草酸鉑聯(lián)合卡培他濱治療初治進(jìn)展期胃癌的有效率稍低，但不良反應(yīng)發(fā)生率也低于該研究的報(bào)道，且與胃癌常用化療方案草酸鉑聯(lián)合卡培他濱比較，有效率相當(dāng)，外周神經(jīng)毒性、中位無進(jìn)展時(shí)間及生存質(zhì)量上似有優(yōu)勢。

因此，我們認(rèn)為周劑量多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)對晚期胃癌患者的治療安全有效，生存質(zhì)量及生存期優(yōu)勢值得進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 何友兼. 胃癌化療的進(jìn)展[J]. 循證醫(yī)學(xué)，2008，8（2）：65-66.

[2] 楊學(xué)宇，吳一龍. 實(shí)體瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST[J]. 循證醫(yī)學(xué)，2004，4（2）： 85-90，111.

[3] 孫燕. 內(nèi)科腫瘤學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2001： 994-997.

[4] 金懋林. 胃癌藥物治療研究新進(jìn)展[J]. 臨床藥物治療雜志，2006，21（9）：11-13.

[5] Perej EA，Vogel CL，Irwin DH，et al. Multicenter phase II trial of weekly paclitaxel in women with metastasis breast cancer [J]. J Clin Oncol，2001，19（22）：4216-4220.

[6] Miwa M，Ura M，Nishida M，et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate.capecitabine. Which generates 5-fluorouracil selectively in tumors by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue[J]. Eur J Cancer，1998，34（8）：1274-1281.

[7] 孫富貴. 希羅達(dá)單藥治療晚期胃癌的近期療效及安全性評價(jià)[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2008，16（12）：2133-2134.

[8] 韓春明. 多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)在晚期胃癌患者中的應(yīng)用[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18（10）：6-7.

[9] 鄭秋香，曹巖燈，陳志勇. 多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)治療晚期胃癌的臨床觀察[J]. 贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，30（2）：254.

[10] 方立儉，馮媛媛，王衛(wèi)東. 周劑量多西紫杉醇、草酸鉑聯(lián)合卡培他濱治療初治進(jìn)展期胃癌的近期療效觀察[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志，2012，37（12）：950-951.

（收稿日期：2013-05-22）