重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合洛鉑治療惡性胸腔積液的療效觀察及預(yù)后分析Δ

尹預(yù)真，周 虹，楊 靜，楊 航，邵月琴，許 青，施麗麗

(1.江蘇盛澤醫(yī)院腫瘤中心，江蘇 蘇州215228； 2.上海市第十人民醫(yī)院腫瘤科，上海 200000； 3.江蘇盛澤醫(yī)院超聲科，江蘇 蘇州 215228)

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤最常見的并發(fā)癥之一，預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存期，臨床上缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物和方案。因此，安全有效的治療仍然是臨床上面臨的難題和挑戰(zhàn)，探討治療惡性胸腔積液的方法具有重要意義。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和癌胚抗原(CEA)是臨床常見的用于評(píng)估治療晚期惡性腫瘤療效及可能機(jī)制的重要參數(shù)。重組人血管內(nèi)皮抑制素是我國科學(xué)家在內(nèi)皮抑素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式上增加了9個(gè)氨基酸的1.1類抗腫瘤血管靶向藥物。江蘇盛澤醫(yī)院腫瘤中心采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合洛鉑胸腔灌注化療治療惡性胸腔積液獲得了較好的效果。但對(duì)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合洛鉑胸腔灌注化療的機(jī)制尚不完全明確。本研究擬考察兩者聯(lián)合用于晚期惡性腫瘤的惡性胸腔積液的療效及可能機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2013年1月至2018年 12月江蘇盛澤醫(yī)院收治的惡性胸腔積液患者60例，均為晚期惡性腫瘤患者，所有患者的胸腔積液均經(jīng)脫落細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為癌性積液，其中伴有腹腔積液患者10例；患者的預(yù)計(jì)生存期均>2個(gè)月，均未合并嚴(yán)重的心、腎、肝與造血系統(tǒng)功能障礙，均簽署知情同意書。其中男性34例，女性26例；年齡35～76歲，中位年齡56歲。依據(jù)治療方法的不同隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組患者中，男性18例，女性12例；年齡37～81歲，中位年齡59歲；非小細(xì)胞肺癌16例，小細(xì)胞肺癌5 例，乳腺癌2例，食管癌2例，卵巢癌4例，胸膜間皮瘤1例；少量、中等和大量胸腔積液分別為8例、14例和8例；平均卡諾夫斯凱計(jì)分(Kanofsky performance score，KPS)(85±15)分。對(duì)照組患者中，男性16例，女性14例；年齡35～75歲，中位年齡56歲；非小細(xì)胞肺癌18例，小細(xì)胞肺癌4例，乳腺癌3例，食管癌2例，胸膜間皮瘤1例，胰腺癌 1例，轉(zhuǎn)移性腺癌1例；少量、中等和大量胸腔積液分別為10例、15例和5例；平均KPS評(píng)分(80±10)分。兩組患者的性別、年齡、原發(fā)疾病、胸腔積液量和KPS評(píng)分等的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本課題經(jīng)院倫理委員會(huì)審批同意。

1.2 方法

經(jīng)超聲定位下行胸腔穿刺，置1根雙腔靜脈導(dǎo)管，置管后3 d內(nèi)引流胸腔積液。對(duì)照組患者給予洛鉑 40 mg加入5%葡萄糖注射液50 ml，注入胸腔，1周1次，連續(xù)2周；地塞米松 5 mg和利多卡因10 mg加入0.9%氯化鈉注射液20 ml，注入胸腔，1周1次，連續(xù)2周。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(規(guī)格：15 mg/2.4×105 U/3 ml)60 mg加入0.9%氯化鈉注射液50 ml，注入胸腔，1周2次，連續(xù)2周。要求患者緩慢變換體位1次/15 min，使得藥物與胸膜充分接觸和均勻分布。兩組患者每次行灌注化療后均行護(hù)肝、護(hù)胃及止吐等治療，必要時(shí)給予升血小板及升白細(xì)胞等治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

所有患者療程結(jié)束后1個(gè)月行超聲檢查判斷療效。按世界衛(wèi)生組織的近期療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解(complete remission，CR)：積液完全消失，效果維持≥4周；部分緩解(partial remission，PR)：積液容積顯著減少≥50%，效果維持≥4周；穩(wěn)定(stable disease，SD)，積液容積減少<50%或增加<25%；進(jìn)展(progression disease，PD)：積液容積顯著增加≥25%?？傆行?(CR病例數(shù)+PR病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后胸腔積液VEGF、CEA水平比較

治療前，兩組患者患者胸腔積液VEGF、CEA水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后7 d，兩組患者胸腔積液VEGF、CEA水平較治療前均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組患者胸腔積液VEGF、CEA水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后胸腔積液VEGF、CEA水平比較Tab 1 Comparison of VEGF and CEA levels in thoracic fluid between two groups before and after treatment

2.2 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群及免疫球蛋白水平比較

表2 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群及免疫球蛋白水平比較Tab 2 Comparison of T cell subsets and immunoglobulin levels between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為63.33%(19/30)，明顯高于對(duì)照組的36.67%(11/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 3 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.4 兩組患者PFS比較

觀察組患者中位PFS為5.1個(gè)月，明顯長于對(duì)照組的3.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.987，P=0.023)。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中，兩組患者白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、發(fā)熱及乏力發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；且不良反應(yīng)均以Ⅰ—Ⅱ級(jí)為主，停止治療后癥狀消失，個(gè)別Ⅲ—Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，不影響治療，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

2.6 兩組患者生活質(zhì)量情況比較

觀察組患者生活質(zhì)量改善率、穩(wěn)定率和降低率分別為80.0%(24/30)、13.3%(4/30)和6.7%(2/30)，對(duì)照組分別為53.33%(16/30)、16.67%(5/30)和30.00%(9/30)；觀察組患者生活質(zhì)量改善率明顯高于對(duì)照組，生活質(zhì)量降低率明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

惡性胸腔積液多發(fā)生于腫瘤的終末期，其患者的中位生存時(shí)間常<6個(gè)月[1]。因此，尋找一種安全高效的治療惡性胸腔積液的方式是臨床亟待解決的挑戰(zhàn)。近年來有研究結(jié)果表明，惡性胸腔積液的發(fā)生發(fā)展一方面在于滲透和吸收平衡遭到破壞，另一方面與免疫及誘導(dǎo)血管通透性的因子相關(guān)；前者如T淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白等，后者如VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)等[2-3]。許多報(bào)道證實(shí)VEGF在胸膜腔液體累積中起了中心作用。由此可見，干預(yù)或改善上述指標(biāo)有助于抑制惡性胸腔積液的發(fā)生發(fā)展，提高療效及預(yù)后。本研究所用的重組人血管內(nèi)皮抑制素是一種新型的抑制素，分子量為20 kD，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在于在內(nèi)源性內(nèi)皮抑素外合成了9個(gè)氨基酸，即改構(gòu)了天然蛋白的內(nèi)源性內(nèi)皮抑素，增加了內(nèi)源性內(nèi)皮抑素的穩(wěn)定性，半衰期長達(dá)10 h，較長的半衰期間接增強(qiáng)了重組人血管內(nèi)皮抑制素的抗腫瘤活性[4]。而作為第3代鉑類制劑，洛鉑有直接抗腫瘤的作用，具有水中溶解度大，無明顯的腎毒性、神經(jīng)毒性和消化道毒性，胸膜滲透強(qiáng)，穩(wěn)定性好，劑量依賴性和刺激性小等優(yōu)點(diǎn)，與第1、2代鉑類藥物無明顯的交叉耐藥性，更適于胸腔灌注化療。

本研究結(jié)果顯示，觀察組、對(duì)照組患者的總有效率分別為63.33%、36.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)，與對(duì)照組比較，觀察組患者的PFS明顯延長，生活質(zhì)量明顯改善，不良反應(yīng)沒有顯著增加。提示與洛鉑單藥治療相比，胸腔灌注重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合洛鉑能夠使得患者獲得更好的療效，安全可耐受，無額外不良反應(yīng)，與文獻(xiàn)報(bào)道[5-8]類似。魏紅梅等[9-10]通過制備腹水瘤小鼠模型，給予重組人血管內(nèi)皮抑制素、重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑治療，結(jié)果顯示，與單用重組人血管內(nèi)皮抑制素相比，聯(lián)合順鉑治療可顯著抑制荷瘤鼠腹腔積液生成，減輕腹腔腫瘤負(fù)荷，降低腹腔積液的腫瘤細(xì)胞和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，延長荷瘤鼠的生存期，進(jìn)一步證實(shí)重組人血管內(nèi)皮抑制素與順鉑聯(lián)合給藥具有協(xié)同增效的效果，有望為惡性腹腔積液患者提供一種新方案。多項(xiàng)臨床前研究結(jié)果顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素抗腫瘤機(jī)制與降低VEGF水平相關(guān)[11-13]；動(dòng)物研究結(jié)果也顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素可顯著降低小鼠腹水與血清中VEGF水平，進(jìn)而改善腹膜的滲透性，抑制腫瘤新生血管的生成，減少腹水生成，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。重組人血管內(nèi)皮抑制素與洛鉑聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同改善腹腔積液的腫瘤細(xì)胞缺氧狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)化療藥的敏感度。本研究結(jié)果顯示，與單用重組人血管內(nèi)皮抑制素相比，聯(lián)合治療可顯著降低胸腔積液中VEGF和CEA水平，證明了重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合洛鉑治療惡性胸腔積液的合理性。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合洛鉑治療惡性胸腔積液具有協(xié)同作用，患者生活質(zhì)量明顯改善，不良反應(yīng)較輕，其機(jī)制與降低胸腔積液VEGF和CEA水平及改善患者免疫功能狀態(tài)有關(guān)。