“健脾利濕化瘀方”聯(lián)合治療去勢抵抗性前列腺癌的臨床研究*

孫彬栩 ，李小江，蔡啟亮 ，郭姍琦 ，賈英杰

（1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300381；2.天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院，天津 300211）

前列腺癌是男性常見惡性腫瘤之一，是歐美國家發(fā)病率最高，腫瘤相關(guān)性病死率位居第2位的疾病[1]。根據(jù)中國國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示前列腺癌自2008年起成為男性泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率最高的腫瘤[2]，另一方面，中國大多數(shù)前列腺癌患者初診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，目前晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的一線治療方案為內(nèi)分泌治療，但經(jīng)大約18～24個月內(nèi)分泌治療后多數(shù)患者進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）[3]，且其中86%為轉(zhuǎn)移性，預后較差。目前CRPC的治療方案以阿比特龍聯(lián)合強的松、恩雜魯胺和多西他賽化療為主，但其經(jīng)濟負擔較大，遠期臨床療效不佳[4]。因此，CRPC的治療一直以來都是臨床上的難點與關(guān)注點[4]，如何運用中醫(yī)學的治療特色為CRPC患者制定最佳的綜合治療方案，成為研究重點。

天津市名中醫(yī)賈英杰教授提出本元虛衰為癌病之根，邪濁（濁毒、瘀濁）內(nèi)生，久蘊不解，發(fā)為腫塊，膠結(jié)難化，克伐臟腑經(jīng)絡(luò)，阻礙氣機升降，影響氣血運行，形成濁邪瘀塞局部為癌病之核心病機[5]。賈教授基于多年臨床經(jīng)驗，總結(jié)出前列腺癌病機為脾虛濁困、氣虛毒瘀，濁、毒、瘀膠著和合，發(fā)為濁毒、瘀濁，共同致病。在前列腺癌的中醫(yī)辨治中，以癌濁為抓手，治取中州為法，“黜濁”辨治核心不離脾胃[6]，創(chuàng)立健脾利濕化瘀方，基礎(chǔ)方由黃芪、刺五加、大黃、姜黃、王不留行等中藥組成。在基礎(chǔ)實驗研究中證實健脾利濕化瘀方對前列腺癌PC-3細胞荷瘤小鼠具有抑瘤作用[7]以及基于胰島素樣生長因子（IGF）/基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）信號通路對前列腺癌PC-3和DU-145細胞具有抑制其增殖、侵襲和遷移作用[8]。本文擬通過多中心隨機對照試驗，評價健脾利濕化瘀方聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療CRPC的臨床療效。

1 病例來源

本研究病例來源于2014年9月—2016年8月期間在天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、天津市腫瘤醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院就診患者。

2 納入標準、排除標準和剔除標準

2.1 納入標準 1）年齡40歲以上經(jīng)病理學明確診斷為前列腺癌。2）符合CRPC診斷標準[3]。3）無嚴重心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾病。4）生活能自理者，卡氏（KPS）評分≥60分。5）自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書。

2.2 排除標準 1）近3個月參加過其他臨床試驗。2）據(jù)研究者判斷具有任何可能干擾試驗結(jié)果或增加患者風險的病史。3）依從性差。4）不符合診斷和納入標準者。

2.3 剔除標準 1）合并使用影響療效判定的其他治療藥物、試驗性治療或其他疾病者。2）觀察項目不完全。3）對本試驗藥物過敏或不耐受者。4）入組后患者拒絕治療或療程未結(jié)束退出試驗、失訪或死亡的病例。

3 研究設(shè)計、病例分組及治療方案

3.1 研究設(shè)計 采用多中心、隨機對照試驗設(shè)計方法。將收集到的病例信息完整錄入數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料表示為均數(shù)±標準差（±s），組間比較采用獨立樣本t檢驗，重復測量資料采用重復測量方差分析；計數(shù)資料采用構(gòu)成比或率表示，組間比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3.2 分組方法 按納入、排除標準選取CRPC患者120例，采用簡單隨機化方法分為對照組和治療組各60例（按照《中西醫(yī)結(jié)合臨床科研方法學》）[9]。

3.3 治療方案

3.3.1 對照組 西醫(yī)標準治療方法[3]：1）不伴轉(zhuǎn)移的CRPC：選用氟他胺、比卡魯胺、雌莫司汀、類固醇激素或抗雄激素撤退治療；可實施局部減瘤性前列腺切除術(shù)或前列腺放療。2）無疼痛或輕微疼痛癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC：單純?nèi)?，加用或換用氟他胺、比卡魯胺；已行聯(lián)合雄激素阻斷患者暫停雄激素藥物；阿比特龍1 g（1次/d）聯(lián)合潑尼松 5 mg（2 次/d）；恩雜魯胺160 mg（1次/d）；多西他賽75 mg/m2（每3周1次）聯(lián)合潑尼松5 mg（2次/d）。3）伴顯著疼痛癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC：多西他賽75 mg/m2（每3周1次）聯(lián)合潑尼松5 mg（2次/d）；阿比特龍 1 g（1次/d）聯(lián)合潑尼松 5 mg（2次/d）；恩雜魯胺160 mg（1 次/d）。4）骨相關(guān)治療：唑來膦酸 4 mg（每周4次）。

3.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上，加予健脾利濕化瘀加減方。健脾利濕化瘀方組成：生黃芪30 g，刺五加 15 g，姜黃 15 g，大黃 5 g，王不留行 30 g，車前草15g等。用水500 mL煎成150 mL，由天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院杏林制藥廠生產(chǎn)代煎，150 mL/袋，每次1袋，2次/d。

隨癥加減：兼見濕熱內(nèi)盛，加黃柏10 g，滑石15 g；兼見瘀血內(nèi)阻，加三七10 g，花蕊石10 g；肝腎陰虛者，加牛膝15 g，桑寄生15 g；氣血兩虧者加白術(shù) 10 g，當歸 15 g。

3.3.3 療程 用藥時間合計2個月。囑患者每2周復診，記錄癥狀體征變化、理化指標結(jié)果及不良反應(yīng)等。

4 觀察項目

生存質(zhì)量觀察指標采用KPS評分表、中醫(yī)臨床癥狀評分、QLQ-C30量表、國際前列腺癌臨床癥狀評分（IPSS）。分別在治療前、后的不同時間段采集量表信息。實驗室指標采用總前列腺特異抗原（tPSA）、游離前列腺特異抗原（fPSA）、血清游離睪酮、血常規(guī)、肝腎功能，分別在治療前、治療后 2、4、6、8 周采集標本。

5 療效判定標準

前列腺特異抗原（PSA）：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10-11]標準：有效，PSA下降50%且維持4周；無效，間隔2周以上連續(xù)2次PSA比最低點上升50%，且PSA最低點在0.2 ng/mL以上。

KPS評分：治療前后比較，顯效：提高20分以上；有效：提高10分以上；穩(wěn)定：提高不足10分或無變化；無效：下降。

尿流率：一般認為男性最大尿流率大于15 mL/s為正常。有效：最大尿流率增大；無效：最大尿流率不變甚至減小。

中醫(yī)臨床癥狀評分、IPSS：顯效：無癥狀或癥狀積分減少≥2/3；有效：癥狀減輕，積分減少≥1/3且＜2/3；無效：癥狀無減輕或減輕＜1/3。

6 不良事件、不良反應(yīng)的記錄和報告方法

按種類、程度、出現(xiàn)時間等記錄試驗期間不良事件和反應(yīng)。

7 研究結(jié)果

7.1 病例基本情況分析 本研究嚴格按照納入標準共納入符合標準CRPC患者120例，脫落病例4例（對照組2例，因觀察項目不全不能評價療效者1例、退出試驗1例；治療組2例，失訪）。共觀察CRPC患者116例，其中對照組58例、治療組58例。

對照組最大年齡88歲，最小年齡48歲，平均（65.00+10.09）歲；治療組最大年齡87歲，最小年齡50歲，平均（64.11+10.61）歲。經(jīng)比較，兩組在年齡、病理類型、Gleason評分、是否有遠處轉(zhuǎn)移等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

7.2 實驗室指標變化情況

7.2.1 前列腺癌腫瘤標志物指標

7.2.1.1 tPSA 治療前兩組患者tPSA值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。治療2周后，兩組tPSA均有所下降，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后4、6、8周兩組tPSA值比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。可見，聯(lián)合中藥健脾祛濕化瘀方治療4周后，對降低tPSA具有協(xié)同作用。見表2。在治療后2周，兩組患者tPSA降低有效率比較，差異具統(tǒng)計學意義（P<0.05），健脾利濕化瘀方在第2周開始有助于降低tPSA。見表3。

7.2.1.2 fPSA 治療前，兩組患者fPSA值比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。治療后2周，兩組fPSA均下降，但組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后4、6、8周，兩組fPSA值比較，治療組能更有效降低患者fPSA，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表4。

7.2.2 血清游離睪酮 治療前，兩組患者血清游離睪酮比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。治療2、4周后，兩組均無明顯變化，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后6、8周比較，治療組血清游離睪酮值更低，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表 5。

7.2.3 安全性指標 兩組患者白細胞（WBC）水平在治療前后各個時間段相當，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者血紅蛋白（HGB）值治療前、治療后2周比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后4、6、8周比較，治療組可提高患者血紅蛋白值，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）值治療前、治療后 2、4、6、8 周比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）值治療前、治療后 2、4、6、8 周比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者尿素氮（BUN）值治療前、治療后2周比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后4、6、8周，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。兩組患者肌酐（Cr）值治療前、治療后2周比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后 4、6、8 周，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表6。

表1 治療前兩組患者基線比較Tab.1 Comparison of baseline between two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后不同時間段tPSA值的比較情況（±s）Tab.2 Comparison of tPSA at different times between two groups before and after treatment（±s） ng/mL

表2 兩組患者治療前后不同時間段tPSA值的比較情況（±s）Tab.2 Comparison of tPSA at different times between two groups before and after treatment（±s） ng/mL

注：與對照組比較，*P<0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后2周 治療后4周 治療后6周 治療后8周對照組 58 46.22±16.60 46.00±16.50 41.88±13.47 39.94±13.07 38.46±13.86治療組 58 48.63±19.16 42.74±15.61 30.37±10.88* 33.58±15.71* 32.32±18.73*

7.3 生活質(zhì)量改善情況

7.3.1 KPS評分比較 兩組患者治療前、治療后2、4周，KPS評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療6、8周后，兩組KPS評分比較，治療組患者明顯升高，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表7。

7.3.2 排尿情況 治療前、治療后2周，兩組最大尿流率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后4、6、8周，治療組可增大患者最大尿流率，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表8。

7.3.3 中醫(yī)臨床癥狀評分比較 治療前、治療后2、4周，兩組中醫(yī)臨床癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后6、8周，與對照組比較，治療組患者中醫(yī)臨床癥狀評分降低明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。治療后8周對照組中醫(yī)臨床癥狀改善有效率為15.52%，治療組為65.52%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表9-10。

7.3.4 IPSS比較 治療前、治療后2、4周，兩組患者IPSS比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后6、8周，治療組IPSS評分降低，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。治療后8周，對照組IPSS改善有效率為24.14%，治療組為62.07%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表11-12。

8 討論

目前，因中國前列腺癌的檢出存在明顯地域差異，晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者在整個患者人群中所占比重較大，且患者在接受治療后的一段時間內(nèi)會產(chǎn)生藥物抵抗而轉(zhuǎn)為CRPC，西醫(yī)學治療由于腫瘤生物學的高度異質(zhì)性，不同CRPC患者間對抗雄激素藥物、細胞毒性藥物及其他靶向藥物治療的反應(yīng)存在顯著差異[12]。因此，中醫(yī)藥在前列腺癌綜合治療的各個階段得到不同程度的應(yīng)用[13]，尤其是CRPC治療階段中醫(yī)藥發(fā)揮增效減毒、改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量等方面的優(yōu)勢[14]。

表4 兩組患者治療前后不同時間段fPSA值比較（±s）Tab.4 Comparison of fPSA efficiency at different times between two groups before and after treatment（±s） ng/mL

注：與對照組比較，*P<0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后2周 治療后4周 治療后6周 治療后8周對照組 58 6.74±2.91 5.98±2.44 5.78±2.11 4.77±1.80 4.74±1.94治療組 58 6.78±2.55 5.76±2.24 4.53±1.79* 3.30±1.67* 1.92±1.37*

表5 兩組患者治療前后不同時間段血清游離睪酮變化情況（±s）Tab.5 Comparison of serum free testosterone at different times between two groups before and after treatment（±s） ng/dL

表5 兩組患者治療前后不同時間段血清游離睪酮變化情況（±s）Tab.5 Comparison of serum free testosterone at different times between two groups before and after treatment（±s） ng/dL

注：與對照組比較，*P<0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后2周 治療后4周 治療后6周 治療后8周對照組 58 44.38±6.11 44.43±6.09 44.69±6.04 46.44±6.08 47.66±5.89治療組 58 43.81±7.08 44.25±6.14 45.29±6.61*45.19±6.01*45.65±6.05*

表6 兩組患者治療前后不同時間段WBC變化情況（±s）Tab.6Comparison of WBC at different times between two groups before and after treatment（±s）

表6 兩組患者治療前后不同時間段WBC變化情況（±s）Tab.6Comparison of WBC at different times between two groups before and after treatment（±s）

注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01。

組別 例數(shù)對照組 58 58 58 58 58治療前治療后2周治療后4周治療后6周治療后8周治療組 58治療前58 58 58 58治療后2周治療后4周治療后6周治療后8周治療節(jié)點 WBC（×109/L）7.19±2.78 7.34±2.30 6.94±1.93 7.95±1.83 8.07±1.65 7.25±2.76 7.69±1.85 6.66±1.14 8.10±1.64 8.35±1.69 HGB（g/L）104.83±31.76 108.03±29.02 121.34±24.44 129.09±22.26 143.03±23.22 104.83±31.77 114.68±26.80 130.46±19.95*134.46±13.44*138.56±12.10*ALT（U/L）35.46±27.48 36.01±27.14 37.71±28.95 37.71±28.82 38.55±29.17 35.11±23.88 34.75±23.33 34.37±24.54 33.15±24.32 32.84±24.90 AST（U/L）18.17±15.02 18.58±15.17 19.50±16.04 20.17±17.06 19.94±15.42 21.82±18.87 20.52±16.22 19.58±14.65 18.46±13.34 17.51±11.94 BUN（mmol/L）6.89±2.52 7.25±2.59 7.56±2.82 7.92±2.79 5.75±2.83 7.41±2.07 6.69±2.07 6.31±1.87**5.91±1.77**5.65±1.56**Cr（μmol/L）81.99±32.74 82.56±32.37 83.75±32.49 84.26±31.65 85.41±33.61 81.82±32.78 77.43±27.12 76.11±24.41*74.72±22.33*73.19±20.09*

表7 兩組患者治療前后不同時間段KPS評分變化情況（±s）Tab.7 Comparison of KPS score at different times between two groups before and after treatment（±s） 分

表7 兩組患者治療前后不同時間段KPS評分變化情況（±s）Tab.7 Comparison of KPS score at different times between two groups before and after treatment（±s） 分

注：與對照組比較，*P<0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后2周 治療后4周 治療后6周 治療后8周對照組 58 71.17±13.04 67.92±15.55 66.58±16.88 65.58±17.24 61.33±20.04治療組 58 68.17±13.96 67.08±13.68 68.25±13.88 71.00±12.60* 76.58±11.85*

在前列腺癌的中醫(yī)辨治中，賈英杰教授提出的“黜濁培本”可分為兩方面，“黜濁”包括清利濕熱、分消走泄、降濁行瘀；"培本"包括健脾升清、補益脾腎、溫補腎陽，治療過程中應(yīng)兩者兼顧，分清緩急輕重，結(jié)合自身CPRC的臨床治療經(jīng)驗，分析本病的中醫(yī)病機和證型，創(chuàng)立“健脾利濕化瘀方”，由黃芪、刺五加、大黃、姜黃、王不留行、車前草、白英等中藥組成。方中黃芪、刺五加具扶正健脾、溫補脾腎之功，姜黃、大黃、王不留行具行氣活血、化瘀散結(jié)之功，車前草利濕泄?jié)?，白英清熱解毒，全方健脾培本、黜濁化瘀，體現(xiàn)攻補兼施，治取中州的理念。賈英杰教授臨證辨治前列腺癌多用清補之品配伍解毒抗癌之品，如黃芪、白英等，不用峻烈攻伐之品，并較重顧護胃氣、疏調(diào)氣機，給邪以出路，使體內(nèi)壅滯之濕濁、邪熱、瘀毒由前后兩陰分消走泄，邪去積自消、邪去正自安[15]?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪抗腫瘤機制包括免疫調(diào)節(jié)作用、抑制腫瘤細胞增長、促進腫瘤細胞凋亡、影響組織代謝等[16]；刺五加的水提物能夠促進腫瘤細胞凋亡，延緩細胞癌變[17]；姜黃的主要成分姜黃素具有明確的抗腫瘤作用，其可誘導腫瘤細胞凋亡，抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移，逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥性及增加化療敏感性[18]；白英的抗腫瘤主要有效成分可抑制腫瘤細胞生長，誘導細胞凋亡[19]。全方充分展現(xiàn)出中醫(yī)特色，使其通過調(diào)節(jié)機體整體生理功能而達到臟腑協(xié)調(diào)、陰陽和諧，進而發(fā)揮抗腫瘤治療作用的科學指導思想。賈教授亦提出臨證在“健脾利濕化瘀方”的基礎(chǔ)上，結(jié)合虛、濁、毒、瘀主次矛盾變化隨癥加減。若尿等待、排尿不暢者加石韋、萹蓄，下焦氣化不利者，在石韋、萹蓄基礎(chǔ)上加柴胡為引經(jīng)藥，或以柴胡易黃芪。

表8 兩組患者治療前后不同時間段最大尿流率比較（±s）Tab.8 Comparison of maximum urine flow rate at different times between two groups before and after treatment（±s） mL/s

表8 兩組患者治療前后不同時間段最大尿流率比較（±s）Tab.8 Comparison of maximum urine flow rate at different times between two groups before and after treatment（±s） mL/s

注：與對照組比較，*P<0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后2周 治療后4周 治療后6周 治療后8周對照組 58 14.83±5.10 14.45±4.72 13.88±4.91 13.73±4.54 14.45±4.04治療組 58 13.63±5.00 15.64±5.04 15.83±5.14* 18.51±4.22* 18.29±4.22*

表9 兩組患者治療前后不同時間段中醫(yī)臨床癥狀評分變化情況（±s）Tab.9 Comparison of traditional Chinese medicine clinical symptoms score at different times between two groups before and after treatment（±s） 分

表9 兩組患者治療前后不同時間段中醫(yī)臨床癥狀評分變化情況（±s）Tab.9 Comparison of traditional Chinese medicine clinical symptoms score at different times between two groups before and after treatment（±s） 分

注：與對照組比較，*P<0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后2周 治療后4周 治療后6周 治療后8周對照組 58 13.30±4.25 13.33±4.68 13.77±5.66 15.00±6.05 16.36±6.86治療組 58 14.16±5.08 12.98±5.14 12.61±5.45 10.99±4.93* 8.73±4.52*

表10 在治療后8周中醫(yī)癥狀改善療效評價Tab.10 Curative improvement of traditional Chinese medicine clinical symptoms after 8 weeks treatment 例（%）

表11 兩組患者治療前后不同時間段IPSS變化情況（±s）Tab.11 Comparison of IPSS at different times between two groups before and after treatment（±s） 分

表11 兩組患者治療前后不同時間段IPSS變化情況（±s）Tab.11 Comparison of IPSS at different times between two groups before and after treatment（±s） 分

注：與對照組比較，*P<0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后2周 治療后4周 治療后6周 治療后8周對照組 58 24.03±3.18 23.98±3.01 24.02±4.14 23.39±3.58 20.41±3.46治療組 58 23.65±3.85 22.48±4.15 23.59±4.05 20.99±3.83* 7.01±3.32*

表12 治療后8周IPSS療效評價Tab.12 Curative improvement of IPSS after 8 weeks treatment 例（%）

通過本臨床研究結(jié)果也證實“健脾利濕化瘀方”聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，能夠協(xié)同降低tPSA、fPSA，改善患者IPSS、中醫(yī)臨床癥狀、最大尿流率等，尤其是在提高患者生活質(zhì)量方面彰顯優(yōu)勢。西醫(yī)學目前對于治療過程藥物的療效評估，主要涉及患者生存質(zhì)量、腫瘤特異性病死率等指標，但最重要的仍是總生存期[20]。在后續(xù)的研究中，應(yīng)進一步從總生存期、疾病控制率等方面進行生存評價，為中藥復方的臨床應(yīng)用提供更強的說服力。