中醫(yī)藥治療瘟疫方劑用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘

李夢(mèng)乾，張曉梅，劉彧杉，于小林，賴宇鑫，閆 宏

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078）

自2019年12月份以來(lái)武漢地區(qū)陸續(xù)出現(xiàn)了一些不明原因肺炎病例，后肺炎疫情以湖北武漢為中心，逐漸向全國(guó)輻射，疫情日漸嚴(yán)重，截止2020年2月9日24時(shí)00分，中國(guó)2019年新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，簡(jiǎn)稱新冠肺炎）已確診35 982例，疑似 23 589例，治愈 3 281例，死亡908例。其中湖北地區(qū)最重，累計(jì)病例數(shù)29 631例，全省累計(jì)治愈出院1 795例，全省累計(jì)死亡871例，病死率2.94%。自疫情發(fā)生以來(lái)有不少仁人志士支援前線，全國(guó)各地相繼啟動(dòng)一級(jí)響應(yīng)，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)及各地管理部門相繼出臺(tái)新冠肺炎防治方案，在防治措施上，要求積極發(fā)揮中醫(yī)藥作用，加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合，認(rèn)為本次新冠肺炎屬于瘟疫范疇[1]。

方劑是中醫(yī)運(yùn)用中藥防治疾病的主要形式和手段，是中醫(yī)理、法、方、藥中的重要組成部分。方劑是經(jīng)調(diào)劑或調(diào)配完善的中藥及中藥集合[2]，是醫(yī)家治療疾病的精華所在，也是后世用來(lái)學(xué)習(xí)和借鑒的主要依據(jù)，其中蘊(yùn)含了獨(dú)具特色的治法和方藥。整理分析治療瘟疫的方劑，研究其中的用藥規(guī)律，對(duì)于現(xiàn)在臨床防治“瘟疫”類疾病可提供一定借鑒，對(duì)新冠肺炎的防治可提供一定啟發(fā)。本研究以中醫(yī)藥書籍中記載治療“瘟疫”的方劑為切入點(diǎn)，對(duì)《中醫(yī)大辭典》及具有代表性的56部醫(yī)籍與書中記載的治療“瘟疫”方劑進(jìn)行梳理，采用“Excel 2010”及“古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.1”軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入及處理，從多個(gè)角度、不同層次得到一些相對(duì)客觀、量化的結(jié)果，為瘟疫及新冠肺炎的防治提供一些借鑒及依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 本研究以《全國(guó)中醫(yī)圖書聯(lián)合目錄》為線索，以北京中醫(yī)藥大學(xué)圖書館館藏圖書為基準(zhǔn)，參閱大型中醫(yī)藥匯編類書《中醫(yī)大辭典》[3]，選擇具有代表性的醫(yī)籍及方書著作56部，如《溫病條辨》《廣瘟疫論》《疫疹一得》《溫?zé)峤?jīng)解》《治疫全書》《松峰說(shuō)疫》《傷寒瘟疫條辨》《金匱翼》及《肘后方》《普濟(jì)方》《太平惠民和劑局方》等，選取其中治療瘟疫的方劑120首。

1.2 方劑篩選 對(duì)于所篩選出的120首方劑，剔除以下情形者：不同方名，但藥物組成相同的方劑保留其一；僅運(yùn)用外治法，如納鼻、外敷治療者；僅有方名而無(wú)從考證藥物組成者。最終保留115首有效方劑。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的115首方劑，共涉及中藥322味。以鐘贛生主編的全國(guó)高等教育“十二五”國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[4]為標(biāo)準(zhǔn)，參照2015版《中華人民共和國(guó)藥典》[5]及1995版《中醫(yī)大辭典》[3]，對(duì)方劑中的藥物進(jìn)行規(guī)范化處理。如方劑中僅出現(xiàn)芍而未言明赤、白之分等的查閱醫(yī)籍資料結(jié)合其他醫(yī)著進(jìn)行推斷；對(duì)方劑以某方加某藥組成者，參考2005版《中醫(yī)方劑大辭典》[6]進(jìn)行補(bǔ)充完整。

1.4 分析軟件 采用微軟“Excel 2010”建立方名-藥物-來(lái)源-功效表格，并進(jìn)行藥名的規(guī)范化，再借助中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院開發(fā)的“古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.1”實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)分析。將實(shí)現(xiàn)規(guī)范化后的數(shù)據(jù)錄入到平臺(tái)系統(tǒng)中，為確保數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性，錄入結(jié)束后由雙人進(jìn)行數(shù)據(jù)的檢查核對(duì)。通過(guò)平臺(tái)“處方”“用藥”和“多維分析”3大模塊的功能，實(shí)現(xiàn)用藥規(guī)律的挖掘分析。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物 對(duì)古今醫(yī)籍及方書中治療瘟疫的115首方劑中所包含的322味中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，使用頻次超過(guò)10次以上的中藥共計(jì)21味，僅占322味中藥的6.83%，但使用頻次達(dá)344次，占全部藥物使用總頻次（931次）的36.95%。見表1。

表1 中醫(yī)藥治療瘟疫方劑中出現(xiàn)頻次≥10次的藥物Tab.1 Drugs with frequency≥10 times in the prescriptions of traditional Chinese medicine for the treatment of plague 次

2.2 四氣分布 其中溫性藥209次（31.85%），平性藥 122次（18.59%），寒性藥 122次（18.59%），微寒藥103次（15.70%），表明藥物的四氣以溫性、平性、寒性、微寒為主。見表2。

表2 中醫(yī)藥治療瘟疫方劑中藥物的四氣分布情況Tab.2 Distribution of four qi in the prescriptions of traditional Chinese medicine for the treatment of plague 次

2.3 五味分布 其中辛味藥378次（37.27%），苦味藥 279次（27.51%），甘味藥 213次（21.00%），表明藥物的五味以辛、苦、甘為主。見表3。

表3 中醫(yī)藥治療瘟疫方劑中藥物的五味分布情況Tab.3 Distribution of the five flavors in the prescriptions of traditional Chinese medicine for the treatment of plague 次

2.4 歸經(jīng)分布 其中歸肺經(jīng)335次，歸脾經(jīng)294次，歸胃經(jīng)267次，歸肝經(jīng)214次，歸心經(jīng)191次，歸腎經(jīng)111次，表明歸經(jīng)以肺、脾、胃為主，肝、心、腎次之。見圖1。

圖1 中醫(yī)藥治療瘟疫方劑中藥物的歸經(jīng)分布情況Fig.1 Distribution of meridians in the prescriptions of traditional Chinese medicine for the treatment of plague

2.5 功效分布 根據(jù)軟件平臺(tái)“用藥”模塊中“中藥屬性”按功效統(tǒng)計(jì)，得中醫(yī)藥防治瘟疫方劑中藥物功效分類可分為清熱解毒、祛風(fēng)止痛、祛痰止咳、調(diào)和諸藥、補(bǔ)脾益氣、緩急止痛、解表散寒、透疹、清熱燥濕、利咽、升舉陽(yáng)氣、清熱瀉火、疏散風(fēng)熱、祛風(fēng)除濕、止血、活血行氣16類，其中以清熱解毒為主，祛風(fēng)止痛次之。各類功效對(duì)應(yīng)頻次見表4。

表4 中醫(yī)藥治療瘟疫方劑中藥物功效對(duì)應(yīng)頻次表Tab.4 Corresponding frequency table of the efficacy of drugs in the prescriptions of traditional Chinese medicine for the treatment of plague 次

2.6 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑用藥規(guī)律 在軟件平臺(tái)“數(shù)據(jù)挖掘分析”模塊中的“中藥配伍”分析中，篩選出藥物配伍同現(xiàn)頻率大于9的藥物組合。將同現(xiàn)頻次大于9的藥物配伍按照藥物組合出現(xiàn)頻次大小進(jìn)行排序，出現(xiàn)頻次在9次以上的具體組合見表5。常用的藥物組合有24種，涉及的高頻藥物有13味，分別為甘草、川芎、黃芩、桔梗、白芷、羌活、升麻、柴胡、細(xì)辛、陳皮、防風(fēng)、前胡、人參。

表5 中醫(yī)藥治療瘟疫方劑中藥物配伍出現(xiàn)頻次≥9次的組合Tab.5 Combinations of drugs with frequency≥9 times in the prescription of traditional Chinese medicine for the treatment of plague 次

運(yùn)用軟件“多維分析”的“聚類分析”篩選前15味高頻中藥進(jìn)行聚類，距離類型選擇“絕對(duì)值距離”，聚類方法采用“最短距離法”，顯示方式設(shè)定為“圓形豎向聚類圖”，可得出前15味運(yùn)用高頻中藥聚類圖。見圖2。

2.7 方劑分類 將所選方劑按照功能主治進(jìn)行系統(tǒng)分類，主要可以分為治療呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)傳染病5類，其中以治療呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)傳染病的方劑居多。呼吸系統(tǒng)常見方劑有升麻葛根湯、十神湯、發(fā)表散、蒼耳散、華蓋散、神仙百解散、加減香蘇飲、香蘇散、神術(shù)散、敗毒散、荊防敗毒散、加味達(dá)原飲、香芎散、柴胡升麻湯等；消化系統(tǒng)常見方劑有仙術(shù)湯、柴葛五苓散、達(dá)原飲、白虎加犀角升麻湯、六合定中丸、連梅丸、連艾煎、柴胡羌活湯、苓術(shù)補(bǔ)脾飲、除濕達(dá)原飲、化滯湯、濟(jì)陰承氣湯等。

圖2 中醫(yī)藥治療瘟疫方劑中前15味高頻藥物聚類圖Fig.2 Clustering diagram of the Top 15 high-frequency drugs in the prescription of traditional Chinese medicine for the treatment of plague

3 討論

3.1 高頻藥物 參考《中藥學(xué)》[4]將21味高頻藥物進(jìn)行分類，其中解表藥9味（占42.86%），包括發(fā)散風(fēng)寒藥：白芷、羌活、細(xì)辛、防風(fēng)、荊芥、麻黃6味；發(fā)散風(fēng)熱藥：升麻、柴胡、葛根；清熱藥2味，包括清熱燥濕藥黃芩和清熱涼血藥赤芍；補(bǔ)虛藥2味，包括補(bǔ)氣藥甘草、人參；化痰止咳平喘藥2味，包括清熱化痰藥桔梗、前胡；其他6味藥，包括活血化瘀藥川芎、化濕藥蒼術(shù)、理氣藥陳皮、瀉下藥大黃、利水滲濕藥茯苓。表明藥物功效主要以發(fā)表散邪、清熱燥濕、清熱涼血、益氣健脾、止咳化痰平喘、活血化瘀、瀉下通便等為主。因瘟疫是一大類傳染病，凡能傳染者皆屬其范疇，這就使得所用方劑藥物品種比較分散（離散度大），如治療呼吸系統(tǒng)傳染病多用荊芥、防風(fēng)、麻黃、白芷、細(xì)辛、黃芩、前胡、桔梗等，方劑多選十神湯、蒼耳散、華蓋散、香蘇散、荊防敗毒散、香芎散、柴胡升麻湯等；治療消化系統(tǒng)傳染病多用人參、茯苓、甘草、大黃、蒼術(shù)、赤芍、柴胡、葛根等，方劑多用達(dá)原飲、連梅丸、柴葛五苓散、仙術(shù)湯、白虎加犀角升麻湯、苓術(shù)補(bǔ)脾飲、化滯湯等。解表藥多選用荊芥、防風(fēng)、升麻、柴胡、葛根等透宣之品，以避免麻黃、桂枝之類強(qiáng)發(fā)汗劫陰。吳又可言：“疫者，感天地之厲氣，在歲運(yùn)有多寡……無(wú)論老少?gòu)?qiáng)弱，觸之者即病，邪從口鼻而入。”點(diǎn)明了疫邪自口鼻而入的傳播途徑，葉天士云：“溫邪上受，首先犯肺?！秉c(diǎn)明其病位在肺，解表藥中多用白芷、細(xì)辛等宣通鼻竅之品，且其又多走肺經(jīng)，既能截?cái)鄥怯挚伤砸咝白钥诒嵌胫畟鞑ネ緩?，又暗合了葉天士所言其病位之在肺。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！眳怯挚裳裕骸胺踩丝诒侵畾?，通乎天氣，本氣充實(shí)，邪不能入。”這些均說(shuō)明了正氣不足是導(dǎo)致瘟疫發(fā)生的內(nèi)在原因，治療上注重補(bǔ)氣藥人參、甘草等的運(yùn)用，既可健脾助運(yùn)以實(shí)后天之本，又與其本虛病機(jī)相契合。

3.2 性味歸經(jīng) 藥性以溫性藥最多占31.85%，次之為平和寒；藥味以辛味為主占37.27%，繼之苦與甘。溫性藥多具有補(bǔ)益之功效，《素問·熱論》明確指出：“今夫熱病者，皆傷寒之類也。”“人之傷于寒也，則為病熱?！闭f(shuō)明一切傳染病都可以歸屬于傷寒范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》又云：“寒者熱之，熱者寒之?！鼻椅烈哳惣膊《嘁缀膿p人體津液，所以在用藥上多選溫性藥物，而非大熱之品；平性藥物，性平不偏，能補(bǔ)能和，對(duì)于瘟疫類傳染變化極快的疾病，可以達(dá)到“用之有功而無(wú)過(guò)之”目的；寒性藥物具有清熱瀉火、涼血解毒的功效，對(duì)于溫邪導(dǎo)致的瘟疫具有較好的療效。辛味藥“能散、能行”，既能夠散除在表之疫邪，又能夠促進(jìn)氣血運(yùn)行，臨床上引起瘟疫的病因多樣，用藥應(yīng)適當(dāng)兼顧，保持氣血通暢；苦味藥“能瀉、能燥、能堅(jiān)”，既能清熱瀉火，又能燥濕堅(jiān)陰，同時(shí)苦辛相配，可達(dá)“辛開苦降”“分消走泄”之功。“冬應(yīng)寒而反溫，春發(fā)瘟疫”，“溫疫者，厲氣流行，多兼穢濁”說(shuō)明瘟疫病中有一部分是溫邪引起，且多夾穢濁，所以在治療上應(yīng)注重苦味藥的運(yùn)用以瀉熱除穢；甘味藥“能補(bǔ)、能和、能緩”，可以補(bǔ)虛、調(diào)和、緩?fù)?，用之治療瘟疫病既可以扶正，又可減緩病程進(jìn)展。歸經(jīng)以肺經(jīng)為主，次之脾、胃兩經(jīng)，再而肝、心、腎3經(jīng)，與溫病“上、中、下”三焦對(duì)應(yīng)，初起病多在太陰肺與脾；極期或逆?zhèn)餍陌?，或順傳至?yáng)明胃與腸；后期則累及下焦肝、腎，耗竭真陰。所以在用藥上應(yīng)根據(jù)瘟疫病的分期、病勢(shì)、病情、病性等選用相應(yīng)的歸經(jīng)藥物。

3.3 核心用藥 藥物組合同現(xiàn)頻率≥9次的藥物組合有24種，涉及的高頻藥物有13味，最常用的藥物組合為白芷與川芎、川芎與甘草，在置信度為0.75，支持度為0.05條件下，同現(xiàn)頻率≥8次，藥味≥4次的配伍組合：1）羌活、柴胡、獨(dú)活、甘草。2）獨(dú)活、甘草、川芎、羌活。3）甘草、前胡、桔梗、羌活。4）羌活、前胡、甘草、獨(dú)活。5）桔梗、羌活、川芎、前胡、甘草。5組核心藥物組合中蘊(yùn)含著羌活、獨(dú)活、柴胡、桔梗、前胡、川芎、甘草7味藥物，此7味藥物為敗毒散的主要組成部分，敗毒散具有發(fā)散風(fēng)寒、疏導(dǎo)經(jīng)絡(luò)、行氣活血之功。說(shuō)明瘟疫表證較普遍，且以寒為主，這符合一般瘟疫的特點(diǎn)。但瘟疫并非均為寒邪引起，瘟疫為傳染性疾病，巢元方在《諸病源候論》中認(rèn)識(shí)到疫病是“人感乖戾之氣而生病”。不同于一般病因的致病因素也是一種特殊的致病物質(zhì)?！稖匾哒摗分醒裕骸胺蛭烈咧疄椴。秋L(fēng)非寒非暑非濕，乃天地間別有一種異氣所感?！贝水悮饧瓤衫斫鉃樘斓刂s氣、非時(shí)之氣、歲運(yùn)之不和，又可引申為飲食之不節(jié)、正氣之不足等?！夺t(yī)學(xué)正傳》中言敗毒散：“此藥治傷寒瘟疫，風(fēng)濕風(fēng)眩，四肢痛，憎寒壯熱，項(xiàng)強(qiáng)睛疼，不問老人、小兒皆可服?！狈街星蓟睢ⅹ?dú)活辛溫發(fā)散、通絡(luò)止痛，柴胡辛散解肌，川芎行血祛風(fēng)，前胡祛痰，枳殼降氣，桔梗開肺，少量人參益氣生津扶正，生姜、薄荷發(fā)散外邪。此方不僅可以用來(lái)治療時(shí)疫，喻昌還用其治療外邪陷里而成的痢疾，運(yùn)用“逆流挽舟”治法使陷里之邪出表而愈?，F(xiàn)代藥理研究表明，本方具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、護(hù)肝等作用。有研究表明本方加減方能顯著降低急性上呼吸道感染患者外周血腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平，減少炎性介質(zhì)釋放，控制炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗炎抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用[7]。且不少研究用其治療消化系疾病，說(shuō)明其對(duì)于消化系統(tǒng)癥狀有一定的治療和緩解作用，具有一定的參考價(jià)值。此外本方又有多種加減方，臨床上在治療瘟疫類疾病時(shí)，可結(jié)合辨證論治結(jié)果選用本方及其加減方進(jìn)行適當(dāng)加減。

4 結(jié)語(yǔ)

1）借助古今醫(yī)案云平臺(tái)建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析研究，形成相關(guān)圖表，基本上可以窺探到瘟疫治療用藥品種、高頻藥物、性味歸經(jīng)等。2）所選醫(yī)書如《溫病條辨》《廣溫疫論》《疫疹一得》《松峰說(shuō)疫》《太平惠民和劑局方》等較為常見且具有針對(duì)性，對(duì)于瘟疫防治方劑能夠進(jìn)行較好的篩選。3）瘟疫是一大類傳染病，凡能傳染者皆屬其范疇。這就使得所用方劑藥物品種比較分散（離散度大），如治消化系統(tǒng)傳染病與治呼吸系統(tǒng)傳染病的藥物交叉很少，治療呼吸系統(tǒng)傳染病多用荊芥、防風(fēng)、麻黃、白芷、細(xì)辛、黃芩、前胡、桔梗等，方劑多選十神湯、蒼耳散、華蓋散、香蘇散、荊防敗毒散、香芎散、柴胡升麻湯等；治療消化系統(tǒng)傳染病多選人參、茯苓、甘草、大黃、蒼術(shù)、赤芍、柴胡、葛根等，方劑多用達(dá)原飲、連梅丸、柴葛五苓散、仙術(shù)湯、白虎加犀角升麻湯、苓術(shù)補(bǔ)脾飲、化滯湯等。4）所得核心用藥為敗毒散的主要組成說(shuō)明瘟疫表證較普遍，且以寒為主，這符合一般瘟疫的特點(diǎn)，但臨床引起瘟疫的原因多樣，對(duì)瘟疫的認(rèn)識(shí)不可單拘泥于傷寒或溫病。5）泛稱瘟疫時(shí)，特異性疾病的用藥常不能突出，如治療瘟疫邪伏膜原之達(dá)原飲，治療大頭瘟之普濟(jì)消毒飲，治療白喉之養(yǎng)陰清肺湯等方藥組成未能得到突顯。希望以上研究結(jié)果能為中醫(yī)藥治療瘟疫提供一定思路，對(duì)本次新冠肺炎治療有一定幫助。