基于中位數(shù)為效應(yīng)量的Meta分析及R實現(xiàn)

黃 橋，鄺心穎，童鐵軍，毛 智，鄭 亮，陳 昊，賀小峰，董圣杰，張 超，仇成鳳，翁 鴻，桂裕亮，任學(xué)群＊，曾憲濤,,＊

1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（武漢 430071）

2.武漢大學(xué)第二臨床學(xué)院循證醫(yī)學(xué)與臨床流行病學(xué)教研室（武漢 430071）

3.日本圣路加國際大學(xué)看護(hù)學(xué)研究科全球健康看護(hù)系（日本東京 1040045）

4.香港浸會大學(xué)數(shù)學(xué)系（香港 999077）

5.中國人民解放軍總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（北京 100853）

6.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（上海 200120）

7.南京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院針灸臨床教研室（南京 210029）

8.長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院科教科（山西長治 046000）

9.長治醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院教學(xué)科研科（山西長治 046000）

10.煙臺市煙臺山醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科（山東煙臺 264001）

11.十堰市太和醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬）循證醫(yī)學(xué)中心（湖北十堰 442000）

12.南華大學(xué)附屬懷化市第一人民醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)與臨床研究中心（湖南懷化 418000）

13.河南大學(xué)循證醫(yī)學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化研究院（河南開封 475000）

14.武漢大學(xué)中南醫(yī)院人事處（武漢 430071）

15.武漢大學(xué)全球健康研究中心（武漢 430072）

連續(xù)變量是臨床研究中非常常見的資料類型，如血壓和空腹血糖測量值。對于連續(xù)變量的集中趨勢和變異趨勢進(jìn)行描述統(tǒng)計學(xué)時，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)常采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)常采用中位數(shù)（四分位間距）或中位數(shù)（第一四分位數(shù)～第三四分位數(shù)）進(jìn)行描述[1]。一般情況下，當(dāng)文獻(xiàn)中匯報效應(yīng)量為中位數(shù)時，表明文獻(xiàn)的作者知曉正態(tài)分布對連續(xù)變量描述統(tǒng)計的重要意義，根據(jù)數(shù)據(jù)的分布形態(tài)采用合適的方法。

Meta分析是循證醫(yī)學(xué)中系統(tǒng)評價的定量合成的重要部分，而數(shù)據(jù)提取是Meta分析中的重要步驟。Meta分析的制作者需要首先根據(jù)“PICO原則”和數(shù)據(jù)的類型明確收集效應(yīng)量指標(biāo)的類型，并制定詳細(xì)的提取流程。效應(yīng)量的數(shù)據(jù)主要來源于已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)、書籍、會議摘要等。目前在Meta實踐中，對于連續(xù)變量信息，制作者?；诰鶖?shù)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)及其置信區(qū)間的數(shù)據(jù)信息進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，當(dāng)原始研究未提供均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差）而僅提供中位數(shù)（四分位間距）時，常采用的策略：（1）嘗試聯(lián)系作者索取詳細(xì)數(shù)據(jù)后重新計算；（2）Meta分析時排除該文獻(xiàn)；（3）根據(jù)中位數(shù)（四分位間距等）估計均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。其中，簡單轉(zhuǎn)化的策略為使用中位數(shù)代替均值，根據(jù)四分位間距計算標(biāo)準(zhǔn)差（標(biāo)準(zhǔn)差=四分位間距/1.35），但是明確獲取的數(shù)據(jù)為偏態(tài)分布，均數(shù)和中位數(shù)相差較大，四分位間距計算標(biāo)準(zhǔn)差時要求樣本量足夠大同時滿足正態(tài)分布時才能計算。Hozo SP及羅德惠等基于結(jié)局變量為正態(tài)分布的假設(shè)實現(xiàn)從樣本量、中位數(shù)、極值或四分位數(shù)到均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差的估算[2-3]，估算基于復(fù)雜的數(shù)學(xué)公式進(jìn)行。此外，當(dāng)樣本數(shù)據(jù)已經(jīng)確定為偏態(tài)分布，對均值和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近似估計時受數(shù)據(jù)分布的偏度影響較大，不可避免存在一定的偏差，在Meta分析中進(jìn)行多個中位數(shù)的轉(zhuǎn)換后進(jìn)行Meta合并，對結(jié)果的大小和方向可能產(chǎn)生無法預(yù)估的影響。

均數(shù)和中位數(shù)均是連續(xù)性資料的效應(yīng)量的估計和表達(dá)，均可計算相應(yīng)的置信區(qū)間[4]，為Meta分析進(jìn)行的效應(yīng)量合并提供可能。2018年，McGrath S等提出一系列方法實現(xiàn)單組的中位數(shù)效應(yīng)合并和兩組中位數(shù)差值的Meta合并（對應(yīng)于兩組均數(shù)差的Meta合并）[5-6]，并開發(fā)相應(yīng)metamedian程序包，本文將為實現(xiàn)的原理以及實現(xiàn)方法進(jìn)行解讀，并介紹metamedian包的使用方法。

1 中位數(shù)作為效應(yīng)量的統(tǒng)計基礎(chǔ)

中位數(shù)是對連續(xù)變量集中趨勢的統(tǒng)計量，可進(jìn)行統(tǒng)計描述，相應(yīng)的置信區(qū)間可用于統(tǒng)計推斷。中位數(shù)與均數(shù)應(yīng)用場景不同，但具有相同的統(tǒng)計地位。

1.1 非正態(tài)分布的常見描述統(tǒng)計

研究者根據(jù)研究目的設(shè)計并完成數(shù)據(jù)收集后，首先需要區(qū)分?jǐn)?shù)據(jù)中各個變量的類型。連續(xù)變量是常見的變量類型，在進(jìn)行描述統(tǒng)計前，需要先正態(tài)分布檢驗，其常見的方法有圖示法、Shapiro-Wilk檢驗和Kolmogorov-Smirnov檢驗。若證據(jù)顯示數(shù)據(jù)呈現(xiàn)為偏態(tài)分布，研究者常見的匯報顯示為以下三種：S1=｛中位數(shù)、第一四分位數(shù)、第三四分位數(shù)、樣本量｝，S2=｛中位數(shù)、最小值、最大值、樣本量｝，S3=｛中位數(shù)、第一四分位數(shù)、第三四分位數(shù)、最小值、最大值、樣本量｝。

1.2 中位數(shù)的點(diǎn)估計及其置信區(qū)間估計（推斷統(tǒng)計）

當(dāng)進(jìn)行統(tǒng)計推斷時，若連續(xù)變量的分布不滿足參數(shù)分布的形態(tài)，常采用非參數(shù)檢驗方法，推斷總體分布位置和已知分布位置、兩個和多個總體分布位置是否有差異，對效應(yīng)量進(jìn)行點(diǎn)估計時，不再采用均值，而是中位數(shù)，例如配對樣本的符號秩和檢驗、兩獨(dú)立樣本的秩和檢驗。單個樣本（配對樣本）的中位數(shù)可通過簡單排序方法獲得，2個獨(dú)立樣本差值的中位數(shù)常采用Hodges-Lehmann（HL）法進(jìn)行估計，需要注意的是進(jìn)行2個獨(dú)立樣本的分布位置差異的估計時，不是先計算各組中位數(shù)后計算差異，而是估計各組間差異后再計算中位數(shù)。

均值的置信區(qū)間估計基于明確的概率分布和大樣本，但中位數(shù)的分布未知，置信區(qū)間估計方法有所不同。目前常用基于樣本數(shù)據(jù)模擬抽樣的Bootstrap法，根據(jù)bootstrap樣本統(tǒng)計量的分布可以估計總參參數(shù)（中位數(shù)），然后根據(jù)百分位數(shù)，如2.5%～97.5%對應(yīng)95%置信區(qū)間，或者BCa（bias corrected,accelerated）法等構(gòu)建置信區(qū)間[7]。R軟件中的“rcompanion”和“boot”等程序包可進(jìn)行單組和成組數(shù)據(jù)的中位數(shù)的置信區(qū)間的估計。需要注意的是，對于等級資料，特別是小樣本且等級水平較少時，基于Boostrap法估計的置信區(qū)間可能不可信。

2 連續(xù)變量的效應(yīng)量的Meta合并

2.1 基于均數(shù)的Meta合并

當(dāng)原始研究采用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行匯報時，常采用的效應(yīng)量為未標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差，效應(yīng)量估計的精確性采用方差進(jìn)行衡量，可進(jìn)一步計算出對應(yīng)的置信區(qū)間。根據(jù)研究設(shè)計類型常分為兩種情況：

2.1.1 成組設(shè)計

原始研究常報告各組的均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、樣本量。

其中n1和n2是各組樣本量，S1和S2是各組的標(biāo)準(zhǔn)差。

2.1.2 配對設(shè)計

Sd為前后測量差值的標(biāo)準(zhǔn)差，r為前后測量的相關(guān)系數(shù)。

因其方差的計算較為復(fù)雜，在此不作呈現(xiàn)，具體可參考相關(guān)書籍。計算每個納入的原始研究的均數(shù)差和方差后，再基于倒方差法采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)相應(yīng)模型進(jìn)行均值差的合并，得出合并效應(yīng)的點(diǎn)估計和置信區(qū)間估計。

2.2 基于中位數(shù)的Meta合并

當(dāng)原始研究采用S1、S2或S3進(jìn)行匯報時，常采用的效應(yīng)量為中位數(shù)。合并效應(yīng)量的點(diǎn)估計和置信區(qū)間根據(jù)研究設(shè)計類型可歸納為以下2大類[5]：

2.2.1 成組設(shè)計

原始研究常報告各組的中位數(shù)、分位數(shù)、極值等，有3種估計方法。

第一，基于HL法和符號檢驗的方法，該方法未采用倒方差法進(jìn)行效應(yīng)合并。合并效應(yīng)計算中位數(shù)差值的中位數(shù)（Median of the Difference of Medians，MDM）進(jìn)行估計，主要采用HL法，具體實現(xiàn)如下：共納入k個研究，每個研究有2個組，從原始研究中觀測值主要采用中位數(shù)M1i，M2i（i=1，2，3，…k），計算M1i和M2i之間所有的差值，共k×k個，計算k2個差值的中位數(shù)，即為合并效應(yīng)的點(diǎn)估計值，然后采用符號檢驗（sign test）構(gòu)建相應(yīng)的置信區(qū)間。因為符號檢驗基于離散數(shù)據(jù)的二項式分布（i=1，2，3，…k）計算累積概率，尋找第k個數(shù)滿足條件，如5%累積概率，所以采用該方法估計的95%置信區(qū)間可能不完全等于95%，受納入Meta研究個數(shù)的影響較大。

第二，基于線性分位數(shù)混合效應(yīng)模型（Linear quantile mixed model，LQMM） 進(jìn)行估計，相比于分位數(shù)回歸允許納入隨機(jī)效應(yīng)，相比于線性混合效應(yīng)模型的非參數(shù)的方法，實現(xiàn)基于中位數(shù)的效應(yīng)合并。在進(jìn)行Meta合并時，將每個研究的中位數(shù)的差值作為因變量，設(shè)置隨機(jī)截距（random effect），這意味著默認(rèn)每個研究的效應(yīng)之間存在差異，由固定效應(yīng)部分和隨機(jī)效應(yīng)部分構(gòu)成，隨機(jī)部分滿足均數(shù)為0，方差為σ2的正態(tài)分布，估計截距的固定效應(yīng)部分和95%置信區(qū)間即為Meta合并效應(yīng)及其95%置信區(qū)間。

第三，基于分位數(shù)估計（Quantile estimation,QE）的方差估計。原始研究中的2組（一般為試驗組和對照組）均采用S1或S2或S3的方式進(jìn)行統(tǒng)計描述，基于現(xiàn)有信息擬合正態(tài)分布、對數(shù)正態(tài)分布、Weibull分布和Gamma分布4種參數(shù)分布，其概率密度函數(shù)為f(*)，計算基于參數(shù)分布的分位數(shù)和已觀察樣本中分位數(shù)之間的差異的平方和，根據(jù)差異最小法確定最合適的參數(shù)和分布類型。中位數(shù)的差值滿足近似正態(tài)分布（公式1），則可以計算每個研究中位數(shù)差值的方差，最后采用倒方差的方法進(jìn)行效應(yīng)量的合并和置信區(qū)間的估計。

mi1、ni1、f(mi1)為第i個研究的組1的中位數(shù)、樣本量、估計的最合適概率密度函數(shù)。

2.2.2 配對設(shè)計

原始研究常報告單組中位數(shù)、分位數(shù)、極值等，有3種估計方法。第一、基于中位數(shù)的中位數(shù)（Median of Medians,MM）估計。合并效應(yīng)的點(diǎn)估計采用納入研究的中位數(shù)效應(yīng)的中位數(shù)，置信區(qū)間的估計采用符號檢驗（sign test），因為符合檢驗基于P=0.5的二項式分布，當(dāng)實驗次數(shù)較大時，二項分布趨近正態(tài)分布（Normal approximation），當(dāng)采用漸近正態(tài)分布時，將納入的效應(yīng)從小到大排序（m1≤m2≤m3…mk），然后計算以下百分位數(shù)（公式2）作為95%置信區(qū)間。當(dāng)其估計其 他置信區(qū)間范圍時，替換其中的Z0.025即可。采用該方法估計的95%置信區(qū)間為漸近區(qū)間。

k為納入Meta分析的研究個數(shù)，Z0.025為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的97.5%對應(yīng)的Z分?jǐn)?shù)。

第二、基于中位數(shù)的加權(quán)中位數(shù)（Weighted Median of Medians,WMM）估計，相比前一種方法考慮權(quán)重對合并效應(yīng)估計的影響，常用的權(quán)重wi為各研究樣本量所占的比例（公式3）。按照第一種方法計算所需的分位數(shù)，根據(jù)加權(quán)分位數(shù)法計算合并效應(yīng)的點(diǎn)估計值和置信區(qū)間。其中，加權(quán)分位數(shù)法首先將納入的效應(yīng)從小到大排序（m1≤m2≤m3…..mk），根據(jù)排序后的中位數(shù)對應(yīng)的權(quán)重用階梯函數(shù)繪制經(jīng)驗累積概率分布，x軸為中位數(shù)效應(yīng)，y軸為累積概率，最后按y軸對比前述的分位數(shù)確定合并效應(yīng)的點(diǎn)估計和置信區(qū)間。

第三、基于分位數(shù)估計（Quantile estimation,QE）的方差估計，實現(xiàn)思路與成組設(shè)計中的QE法類似，不在進(jìn)行闡述。

2.3 基于中位數(shù)的Meta合并的異質(zhì)性評價

對納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行評價是Meta分析中的重要步驟，它決定我們收集的原始資料能否進(jìn)行合并。在基于中位數(shù)的Meta分析中，QE法計算出每個研究的中位數(shù)效應(yīng)量及對應(yīng)的方差，根據(jù)DerSimonian-Laird法進(jìn)行異質(zhì)性評價，可計算常見異質(zhì)性評價指標(biāo)τ2和I2等。其他方法，如MM、WMM和MDM暫未提供合適的異質(zhì)性評價。

3 metamedian程序包在R軟件實現(xiàn)

3.1 R軟件和metamedian程序包安裝

為保證程序的正常運(yùn)行，建議從https://www.r-project.org/下載R軟件[8]，選擇國內(nèi)鏡像下載安裝文件（https://mirrors.tuna.tsinghua.edu.cn/CRAN/）。本文選擇R 3.5.3版本，在64位的win10系統(tǒng)上進(jìn)行安裝，建議讀者選擇安裝RStudio。它是針對R開始的IDE，能有效編寫和存儲R腳本，管理數(shù)據(jù)、R程序包和繪制的圖片等。在菜單欄找到R x64 3.5.3并啟動，在交互式窗口（R-GUI）中的提示符“＞”后輸入命令install.packages（"metamedian"），安裝時會自動安裝“estmeansd”，“Hmisc”，“metafor”和“stats”程序包，等待數(shù)分鐘后完成[9]。

3.2 數(shù)據(jù)分析

metamedian程序包中主要有pool.med和qe兩個函數(shù)，經(jīng)過對源代碼分析和閱讀幫助文檔，pool.med函數(shù)可實現(xiàn)MM、WMM和MDM三種方法，用于合并來自配對設(shè)計和成組設(shè)計中獲取的單組的中位數(shù)效應(yīng)。qe函數(shù)采用QE法進(jìn)行單組數(shù)據(jù)和2組獨(dú)立數(shù)據(jù)的中位數(shù)效應(yīng)量合并，其先調(diào)用qe.study.level函數(shù)計算各研究效應(yīng)的方差，然后調(diào)用metafor程序包中的rma.uni函數(shù)實現(xiàn)效應(yīng)量合并。成組設(shè)計中的MDM法和LQMM法未在該程序包實現(xiàn)，但MDM法可結(jié)合pool.med函數(shù)中的代碼和HL法修改完成，LQMM法則可在lqmm程序包中實現(xiàn)。

3.2.1 單組數(shù)據(jù)的合并

數(shù)據(jù)來源于metamedian程序包的幫助文件，提供單組數(shù)據(jù)表示效應(yīng)量，采用MM、WMM和qe三種方法實現(xiàn)效應(yīng)量的合并。代碼如下：

分析結(jié)果詳見表1。需要注意的是：在pool.med函數(shù)中設(shè)置norm.approx中設(shè)置為FALSE時，表明置信區(qū)間的估計不采用漸近正態(tài)分布估計，而采用符號檢驗。此時，如果納入的研究小于6，程序會提示“Not enough studies for exact coverage ＞= 95% CI”，該警告未在幫助文件中說明。此外，當(dāng)使用加權(quán)分位數(shù)估計法時，文獻(xiàn)中說明權(quán)重是與納入研究的樣本量成比例且之和為1，但在實際的R實踐中因pool.med函數(shù)調(diào)用的是“Hmisc”程序包中的wtd.quantile函數(shù)，需要公式3中的權(quán)重乘以100后作為參數(shù)傳入。

3.2.2 成組數(shù)據(jù)的合并

數(shù)據(jù)來源于metamedian程序包的幫助文件，常見S1、S2或S3的格式進(jìn)行匯報時，本例以S1格式的數(shù)據(jù)為例，其他形式僅修改和添加對應(yīng)參數(shù)即可，代碼如下：

分析結(jié)果見表2。其中，qe函數(shù)中可通過single.family參數(shù)指定兩組的參數(shù)分布是否一致，默認(rèn)為FALSE。loc.shift參數(shù)指定兩組的參數(shù)分布的差異是否僅限定為位置參數(shù)偏倚，而不考慮參數(shù)分?jǐn)?shù)的其他特征，默認(rèn)為FALSE。loc.shift參數(shù)指定兩組的參數(shù)分布的差異是否僅限定為位置參數(shù)偏倚，而不考慮參數(shù)分?jǐn)?shù)的其他特征，默認(rèn)為FALSE。

表1 三種方法實現(xiàn)單組中位數(shù)數(shù)據(jù)的Meta合并Table 1.Three methods to achieve meta-analysis of single group median data

表2 QE法實現(xiàn)成組數(shù)據(jù)的中位數(shù)Meta合并Table 2.Performing meta-analysis of group median data using the QE method

4 討論

隨著生物統(tǒng)計分析在研究報告規(guī)范中的不斷強(qiáng)化，強(qiáng)調(diào)針對數(shù)據(jù)的分布形態(tài)采用合適的方法進(jìn)行統(tǒng)計描述和統(tǒng)計推斷。循證醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，Meta分析的需求越來越多，針對連續(xù)變量的效應(yīng)量合并時，目前大部分研究采用均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差）的效應(yīng)量進(jìn)行Meta合并。而當(dāng)納入的文獻(xiàn)因數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布時，匯報的中位數(shù)（四分位間距等）為效應(yīng)量，對Meta分析造成一定困擾。均數(shù)和中位數(shù)均為連續(xù)變量集中趨勢的體現(xiàn)，均可計算相應(yīng)的置信區(qū)間，從而衡量效應(yīng)量的大小、準(zhǔn)確度和精度。目前對中位數(shù)作為效應(yīng)量進(jìn)行Meta研究不多，本文基于前人研究對中位數(shù)合并的原理進(jìn)行總結(jié)，并對技術(shù)細(xì)節(jié)進(jìn)行闡述，以幫助讀者理解實現(xiàn)的前提、原理和常用方法。成組設(shè)計的數(shù)據(jù)中的Meta合并主要有MDM、LQMM和QE三種方法，單組設(shè)計的數(shù)據(jù)中主要有MM、WMM和QE三種方法[5]。QE法適用廣泛，基于4種參數(shù)分布進(jìn)行嘗試，選擇最佳的參數(shù)分布來估計每個研究效應(yīng)的方差，可實現(xiàn)異質(zhì)性的定性定量評價。

R軟件作為一款免費(fèi)的統(tǒng)計分析及繪圖軟件，其開放性使得研究者能快速實現(xiàn)不同算法并分享，越來越受到研究者的青睞。R軟件中有metafor和metaplus等程序包可以實現(xiàn)均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差）效應(yīng)的Meta合并[10-11]。本文對R軟件metamedian程序包實現(xiàn)中位數(shù)效應(yīng)量的分析過程和結(jié)果進(jìn)行了展示。讀者在實際操作過程中根據(jù)納入數(shù)據(jù)的不同形態(tài)可進(jìn)行亞組分析，效應(yīng)量為均數(shù)及95% CI和效應(yīng)量為中位數(shù)及95% CI分別進(jìn)行合并。目前該程序包中還未加入森林圖和異質(zhì)性的圖形評價的繪制，讀者可根據(jù)forest等程序包實現(xiàn)?；赗的開源特征，metamedian程序包的功能會在未來逐步完善。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。