雌激素受體在前列腺癌的研究進(jìn)展

蘇港林，胡 坤，肖俊文，孫 浩，劉宇辰＊

1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系（廣東汕頭 515041）

2.安徽醫(yī)科大學(xué)深圳市第二人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院泌尿外科（廣東深圳 518000）

3.深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院·深圳市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)合成生物學(xué)臨床應(yīng)用關(guān)鍵技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室（廣東深圳 518000）

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤，是男性第二常見的癌癥死亡原因[1]。2015年全世界就有365 000多例患者死于前列腺癌[2]。在過去幾十年隨著生活方式的變化和人口老齡化，中國前列腺癌的發(fā)病率一直在穩(wěn)步上升。據(jù)中國國家癌癥登記中心2005年度癌癥報(bào)告,前列腺癌的發(fā)病率為7.10/10萬，居第九位[3]。年齡是前列腺癌的主要危險(xiǎn)因素，研究表明，隨著年齡增長(zhǎng)，血睪酮下降，但雌性激素水平保持不變，導(dǎo)致雌激素與雄激素的比值增加。因此，雌激素被認(rèn)為是良性前列腺增生（Benign prostatic hyperplasia,BPH）和前列腺癌的主要致病因素之一[4-5]。Ricke WA等用高水平睪酮和雌醇聯(lián)合應(yīng)用于小鼠可誘發(fā)前列腺癌的發(fā)生[6]。這表明，與雄激素一起，雌激素在前列腺癌中起著至關(guān)重要的作用。雌激素在前列腺中的作用是由雌激素受體1（ERα)和雌激素受體2（ERβ)介導(dǎo)的。越來越多的證據(jù)表明雌激素受體在前列腺癌的進(jìn)展中起到重要作用[7-8]。本文將對(duì)雌激素受體在前列腺癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 雌激素受體

1.1 雌激素受體簡(jiǎn)介

雌激素的細(xì)胞效應(yīng)是由ERα和ERβ兩種雌激素受體介導(dǎo)的[9]。第一個(gè)雌激素受體（ERα）于1985年從mcf-7人乳腺癌細(xì)胞系中克隆出來，第二個(gè)雌激素受體（ERβ）于1996年在大鼠前列腺中被發(fā)現(xiàn)[11]。ERα主要在性器官中表達(dá)，即乳腺，子宮，卵巢，睪丸和附睪，但也在其他器官中表達(dá)，例如肝臟，腎臟，腎上腺，垂體腺和下丘腦。除了前列腺外，ERβ并不主要在性器官中表達(dá); 它主要存在于皮膚，骨骼，腦，肺，膀胱，血管，淋巴細(xì)胞和脂肪組織中[11]。ERα基因位于人類第6號(hào)染色體的6q25.1區(qū)，由595個(gè)氨基酸殘基組成，分子重量大約66 kDa。ERβ基因位于人類第14號(hào)染色體的14q22～24區(qū)，由530個(gè)氨基酸殘基組成[12]。它們具有相同的通用結(jié)構(gòu)，包含N-末端結(jié)構(gòu)域，DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，鉸鏈區(qū)，配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和C-末端F區(qū)。調(diào)節(jié)ER轉(zhuǎn)錄活性的兩個(gè)激活功能結(jié)構(gòu)域分別位于N-末端結(jié)構(gòu)域和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域內(nèi)。在DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，ERα和ERβ具有高度序列同源性[13]。表明ERβ可以結(jié)合與ERα相同的靶基因，但可能具有不同的特異性配體[11]。

1.2 雌激素受體的信號(hào)傳導(dǎo)途徑

雌激素結(jié)合并激活兩種雌激素受體（ERα和ERβ），并通過介導(dǎo)基因組和非基因組事件的復(fù)雜信號(hào)通路發(fā)揮作用。根據(jù)轉(zhuǎn)錄調(diào)控途徑的不同，可將雌激素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分為2種：①經(jīng)典的基因組途徑：雌激素受體與雌激素結(jié)合后，會(huì)發(fā)生構(gòu)象改變聚集成二聚體，結(jié)合靶基因調(diào)節(jié)區(qū)的雌激素效應(yīng)元件（Estrogen response element,ERE），募集輔助因子改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物而啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄和翻譯。ERs的N-末端 DNA結(jié)合區(qū)可結(jié)合相應(yīng)DNA序列引起基因表達(dá)的激活或抑制。在細(xì)胞中雌激素與 ERs 結(jié)合后，起到促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂、分化等作用[13]。②非經(jīng)典途徑：雌激素受體通過與轉(zhuǎn)錄因子Fos/Jun相互作用，從而形成轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1（Activator protein-1,AP-1），或者結(jié)合特異蛋白1（Specific protein 1,SP-1）等增強(qiáng)子間接調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。然而，該通道的機(jī)制尚未清楚[14]。

2 雌激素受體和前列腺癌

2.1 雌激素受體在前列腺的分布

雌激素受體是前列腺發(fā)育的重要受體之一。ERα存在于間質(zhì)中，在導(dǎo)管分支時(shí)出現(xiàn)在導(dǎo)管上皮細(xì)胞中；ERβ是最豐富的ER亞型，大量表達(dá)于良性前列腺上皮的分泌腔和基底部，以及浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞和基質(zhì)中[15]。

2.2 雌激素受體和前列腺癌的分期、分級(jí)

ERα與腫瘤不良分期分級(jí)、去勢(shì)抵抗及不良預(yù)后相關(guān)。研究表明前列腺癌細(xì)胞中ERα的表達(dá)與高Gleason評(píng)分和患者生存不良密切相關(guān)[13-14]。YANG GS等通過對(duì)正常前列腺組織、增生組織和腫瘤組織的研究比較顯示，ERα在腫瘤組織中過表達(dá)。而ERβ在腫瘤組織中的表達(dá)明顯低于正常組織和增生組織（P＜0.01），提示前列腺癌的嚴(yán)重病理特征與ERβ表達(dá)降低有關(guān)。Spearman分析顯示ERβ表達(dá)與腫瘤分期、分級(jí)呈負(fù)相關(guān)（分別為0.67、0.43，均P＜0.05），ERα與腫瘤分期、分級(jí)呈正相關(guān)（分別為0.51、0.57，均P＜0.01）。分析還顯示激素難治性前列腺癌與激素依賴性前列腺癌相比，ERβ表達(dá)降低（P＜0.01），ERα表達(dá)增加[16]。在接受前列腺根治切除術(shù)的100例前列腺癌（PT3N0M0）患者中，Georgios Megas等結(jié)合免疫組化的研究結(jié)果顯示，ERα在局部進(jìn)展期前列腺癌中的表達(dá)缺失與根治性前列腺切除術(shù)患者預(yù)后良好有關(guān)。此項(xiàng)研究表明ERα的表達(dá)與分期或惡性程度之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系[17]。

目前ERβ的表達(dá)與前列腺腫瘤分期、分級(jí)的關(guān)系缺乏統(tǒng)一意見。大多數(shù)研究支持以下結(jié)論：ERβ在良性上皮細(xì)胞中高表達(dá)，在腫瘤發(fā)展過程中表達(dá)下降，與Gleason分級(jí)增加呈負(fù)相關(guān)。Mojgan Asgari等采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)石蠟包埋的52個(gè)前列腺穿刺活檢組織ERβ的表達(dá)，以確定其在Gleason分級(jí)系統(tǒng)中不同級(jí)別腫瘤中的表達(dá)率。發(fā)現(xiàn)ERβ在所有的中低級(jí)別腫瘤中都有表達(dá)，在高級(jí)別腫瘤中表達(dá)率為83%，但17%的高級(jí)別腫瘤為陰性（P=0.019）。ERβ在高級(jí)別腫瘤中的表達(dá)率明顯低于低級(jí)別腫瘤[18]。Lisa G.Horvath等使用雞多克隆抗體ERβ 503 IgY3研究了ERβ在正常前列腺、增生性前列腺和前列腺癌中的表達(dá)模式。在他們的研究中，所有正常前列腺組織在上皮和基質(zhì)細(xì)胞中均有較強(qiáng)的ERβ核染色。而在前列腺增生組織ERβ陽性病例下降到24.2%（38/157），在前列腺腫瘤組織中下降到11.3%（18/159）。他們的結(jié)論是，ERβ在正常人前列腺中高表達(dá)，在前列腺增生和浸潤(rùn)性癌中的表達(dá)逐漸減少[19]。Fixemer T等在免疫組織化學(xué)中使用不同的單克隆抗體，報(bào)告Gleason分級(jí)為IV級(jí)的癌組織中ERβ的表達(dá)高于Ⅲ級(jí)和V級(jí)癌，提示ERβ蛋白表達(dá)在腫瘤進(jìn)展過程中下降，但與原發(fā)性Gleason分級(jí)無相關(guān)性[20]。

然而，ERβ也被認(rèn)為是促癌基因。尤其是在去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）的背景下，它被認(rèn)為是雄激素受體(Androgen receptor,AR)依賴基因轉(zhuǎn)錄的驅(qū)動(dòng)者[21]，在前列腺腫瘤細(xì)胞進(jìn)展為CRPC的過程中起著潛在的作用。也有報(bào)道稱，ERβ在骨和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的表達(dá)較高。而ERβ高表達(dá)與不良的臨床預(yù)后相關(guān)[21]。

2.3 雌激素受體在前列腺癌中的功能

到目前為止，人們普遍認(rèn)為ERα是前列腺癌的致癌基因，ERβ在前列腺癌中起著主要的保護(hù)作用。然而，雌激素受體在前列腺癌的作用仍然存在爭(zhēng)議。

2.3.1 雌激素受體α與前列腺癌

ERα與腫瘤不良分期分級(jí)，去勢(shì)抵抗及不良預(yù)后相關(guān)。多數(shù)研究認(rèn)為ERα在前列腺癌的發(fā)展中起到促進(jìn)作用。ERα在癌細(xì)胞增殖和存活中的作用已在乳腺和卵巢、子宮、宮頸等其他女性組織中得到廣泛的研究。這些研究表明，激動(dòng)劑結(jié)合ERα調(diào)控含有雌激素反應(yīng)元件的下游基因的表達(dá)。在質(zhì)膜處，ERα與C-Src的調(diào)節(jié)亞單位p85α相互作用，通過有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）途徑介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[22-23]，從而驅(qū)動(dòng)前列腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活。

早期研究表明上皮ERα在前列腺癌中的表達(dá)增加，而間質(zhì)ERα的表達(dá)不增加[24]。在前列腺癌小鼠模型中，ERα基因敲除[6]和ERα激動(dòng)劑[25]治療均顯示激活的ERα可產(chǎn)生高級(jí)別的前列腺上皮內(nèi)瘤變（Prostate intraepithelial neoplasia,PIN）， 提 示 ERα可能在前列腺癌的進(jìn)展中起重要作用。此外，亦有研究表明ERα在CRPC的進(jìn)展中起到重要作用。目前的前列腺癌治療方法中,雄激素剝奪療法(Androgen deprivation therapy，ADT)是前列腺癌全身治療中最重要的治療手段。前列腺癌最初對(duì)雄激素剝奪療法有很好的反應(yīng)，但大多數(shù)腫瘤逐漸從雄激素敏感進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌。它的預(yù)后很差，也沒有有效的治療方法[26]。ERα在前列腺癌上皮中表達(dá)上調(diào)，ERα調(diào)控基因的差異表達(dá)和增殖基因（Ki-67）相關(guān)[27]。去勢(shì)后的前列腺癌細(xì)胞仍可存活，可能與ERα表達(dá)的上調(diào)有關(guān)。Greg L.Shaw等觀察到去勢(shì)后ERα的表達(dá)快速上調(diào)，黃體生成素釋放激素（Luteinizing hormone releasing hormone,LHRH）類似物長(zhǎng)時(shí)間去勢(shì)后ERα mRNA表達(dá)增加已被觀察到。ERα表達(dá)上調(diào)可能是某些惡性前列腺上皮細(xì)胞在去勢(shì)后增殖的內(nèi)在機(jī)制[28]。Sweta Mishrad等發(fā)現(xiàn)雌激素治療后前列腺癌細(xì)胞E-鈣粘蛋白表達(dá)下降，snail蛋白和波形蛋白表達(dá)增加。ERα在PacMetUT 1中的敲除使雌激素的這些作用消失，提示雌激素誘導(dǎo)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）由ERα介導(dǎo)的[29]。為了進(jìn)一步研究ERα與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系，在雄性裸鼠對(duì)照組和ERα基因敲除組注射前列腺癌細(xì)胞系PacMetUT 1細(xì)胞，對(duì)脛骨切片的顯微CT分析表明，ERα被敲除時(shí)，PacMetUT 1細(xì)胞的骨形成明顯減少，提示ERα在體內(nèi)的表達(dá)對(duì)成骨細(xì)胞瘤的形成是必不可少的。ERα抑制劑ICI 182，780對(duì)小鼠的全身治療也明顯減少了脛骨內(nèi)注射成骨細(xì)胞腫瘤的形成[29]。Itsuhiro Takizawa等的研究中，小鼠的前列腺癌模型反應(yīng)了ERα在侵襲性前列腺癌的上皮細(xì)胞中表達(dá)，與正常前列腺組織相比有升高,表明在人高級(jí)別前列腺癌中ERα表達(dá)增加，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。抑癌基因PTEN的丟失與前列腺癌進(jìn)展到侵襲期有關(guān)[30]。在促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展中，PTEN的丟失與致癌基因MYC的過度表達(dá)以及MAPK信號(hào)通路的持續(xù)激活起協(xié)同作用[31-32]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在PTEN缺乏的前列腺癌模型中，在細(xì)胞增殖明顯增強(qiáng)的腫瘤區(qū)域ERα的表達(dá)明顯增加。ERα可以調(diào)控MAPK信號(hào)通路上游的MYC表達(dá)，ERα對(duì)MAPK信號(hào)通路的持續(xù)刺激是前列腺癌細(xì)胞增殖的一種潛在機(jī)制[23]?；虮磉_(dá)系列分析（Serial analysis of gene expression,SAGE）文庫的大規(guī)模生物信息學(xué)分析已經(jīng)確定核富集的轉(zhuǎn)錄物1（Nuclear enriched abundant transcript 1,NEAT 1）是某些類型癌癥與正常組織之間差異調(diào)節(jié)的長(zhǎng)非編碼RNAs （Long non-coding RNAs,lncRNAs）之一。NEAT 1通過改變靶基因啟動(dòng)子的表觀基因來調(diào)節(jié)前列腺癌基因的表達(dá)，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄[33]。Dimple Chakravarty等研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)ERα-NEAT1軸，闡明了在雄激素消融治療期間,前列腺癌細(xì)胞可能通過ERα調(diào)控lncRNA NEAT1信號(hào)途徑來促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[34]。

然而，ERα在前列腺中促腫瘤作用并不是確切的。比如Celhay等人比較了55例前列腺癌患者在雄激素剝奪治療前和復(fù)發(fā)后ERα的表達(dá)[35]。他們發(fā)現(xiàn)在腫瘤樣品中，腫瘤低增殖和ERα表達(dá)相關(guān)，ERα在前列腺癌中的表達(dá)與低度惡性腫瘤相關(guān)[36]。Daniels等報(bào)道，與良性前列腺組織相比，癌相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞中ERα陽性率降低[37]。某些研究表明前列腺癌細(xì)胞中ERα的表達(dá)與高Gleason評(píng)分和患者生存不良密切相關(guān)[17,24]，某些研究反映大多數(shù)人前列腺癌細(xì)胞系低表達(dá)或幾乎沒有表達(dá)ERα[38-39]。Itsuhiro Takizawa等的研究推測(cè)是因?yàn)橛糜谘芯康那傲邢倌[瘤Gleason評(píng)分范圍存在差異，低級(jí)別和高級(jí)別前列腺腫瘤樣本代表性不足，導(dǎo)致免疫組化研究報(bào)告人前列腺癌細(xì)胞中ERα的不同水平[23]。

2.3.2 雌激素受體β與前列腺癌

ERα和ERβ兩種ER亞型在前列腺癌發(fā)生過程中有不同的表達(dá)模式，在其表達(dá)和功能上有不同的研究結(jié)果。由于ERα在正常的大鼠或人前列腺上皮中不表達(dá)[40]，在發(fā)現(xiàn)ERβ之前，人們普遍認(rèn)為雌激素/抗雌激素對(duì)正常前列腺上皮的作用是間接的。隨著ERβ的發(fā)現(xiàn)，以及人們對(duì)ERβ在前列腺分布的了解的加深，研究提示可能是ERβ介導(dǎo)雌激素/抗雌激素作用。在大多數(shù)上皮細(xì)胞中，ERβ是主要的亞型，在前列腺的某些間質(zhì)細(xì)胞中也是如此。在許多腫瘤中ERβ被認(rèn)為是抑癌因素，包括前列腺癌[39,41]。

ERβ基因敲除小鼠的研究表明，ERβ可以抑制增生和防止嚙齒動(dòng)物前列腺增生[42]。Lau等研究發(fā)現(xiàn)在同時(shí)表達(dá)ERα和ERβ的前列腺癌細(xì)胞系PC-3細(xì)胞中，雌激素和雌激素拮抗劑是有效的抑制因子。相比之下，在只表達(dá)ERβ的前列腺癌細(xì)胞系DU145細(xì)胞中，雌激素拮抗劑是生長(zhǎng)抑制劑。ERβ反義寡核苷酸與DU145細(xì)胞共處理可逆轉(zhuǎn)ICI 182 780(雌激素拮抗劑）誘導(dǎo)的抗增殖作用。在雌激素拮抗劑介導(dǎo)的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用中，ERβ起到重要作用[43]。另外，通過WesternBlot和免疫熒光分析發(fā)現(xiàn)ERβ選擇性激動(dòng)劑DPN降低了N-鈣粘素的表達(dá)。而高劑量ERβ選擇性拮抗劑PHTPP阻斷DPN誘導(dǎo)N-鈣粘素表達(dá)下調(diào)的作用[44]。ERβ促進(jìn)低氧誘導(dǎo)因子（Hypoxiainducible factor 1-alpha,HIF-1α）的降解，HIF-1α的降解可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor A,VEGF-A）信號(hào),VEGF-A信號(hào)與腫瘤細(xì)胞凋亡和運(yùn)動(dòng)密切相關(guān)[45-46]。但ERβ促進(jìn)HIF-1α降解的機(jī)制尚不清楚，相關(guān)研究認(rèn)為這與ERβ促進(jìn)脯氨酰羥化酶2（prolyl hydroxylase domain-2，PHD 2）蛋白表達(dá)有關(guān)，PHD 2促進(jìn)HIF-1α的降解，從而維持細(xì)胞分化狀態(tài)(圖1)[47]。綜上，ERβ信號(hào)的激活可能抑制腫瘤細(xì)胞的去分化，降低其運(yùn)動(dòng)能力并誘導(dǎo)其凋亡。

然而，Leav等的研究發(fā)現(xiàn)ERβ在前列腺癌細(xì)胞骨和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的重新表達(dá)，提示ERβ與晚期前列腺癌的發(fā)生有因果關(guān)系[48]。Zellweger等的一項(xiàng)研究表明，與BPH患者的組織相比，前列腺癌中的ERβ水平受到抑制，但是較高的ERβ水平對(duì)應(yīng)著激素敏感性前列腺癌（Hormone-na?ve prostate cancer ,HNPC）中較低的存活率。這與公認(rèn)的“ERβ在前列腺癌中起保護(hù)作用”學(xué)說相矛盾。在HNPC和CRPC中，ERβ表達(dá)水平與絲氨酸210（S 21）上磷酸化的雄激素受體（AR）有關(guān)。pAR（S 210），類似于ERβ水平，與HNPC的較低存活率相關(guān)，而在CRPC中則不然。Zellweger等的研究顯示腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展最初是由ERβ控制的，可能是由pAR(S 210)刺激的，但進(jìn)展到CPRC時(shí)，這種效應(yīng)消失，AR基因擴(kuò)增，推測(cè)這可能是對(duì)體內(nèi)雄激素水平較低的反應(yīng)[49]。

2.3.3 雌激素受體與前列腺癌患者的治療

鑒于雄激素在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的廣泛作用，雄激素剝奪療法（ADT）是治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的主要手段。然而，大多數(shù)患者最終會(huì)發(fā)展為雄激素非依賴性前列腺癌，這突出了對(duì)替代治療策略的迫切需要。事實(shí)上，雌激素最初被用作前列腺癌最早的治療方式之一；然而，它們的使用會(huì)增加心血管毒性和其他副作用，如乳腺腫大和乳房壓痛；因此，當(dāng)LHRH激動(dòng)劑被發(fā)現(xiàn)降低睪酮水平時(shí)，口服雌激素治療前列腺癌這種治療方法被取代[50]。

研究表明，在實(shí)驗(yàn)和臨床條件下，雌激素拮抗劑抑制前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展。其中一些雌激素拮抗劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以研究其治療前列腺癌的效果[51]。托瑞米芬能顯著降低轉(zhuǎn)基因腺癌細(xì)胞小鼠前列腺模型中前列腺癌的發(fā)生率，也顯著降低高級(jí)別前列腺上皮內(nèi)瘤（High-grade prostatic intraepithelial neoplasia,HGPIN）患者的前列腺癌發(fā)生率[52]。雷洛昔芬在CRPC中顯示出一定的抑瘤作用[53]。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)表明，托瑞米芬能顯著改善骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌的生化復(fù)發(fā)[54]。某項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)顯示，托雷米芬顯著降低接受雄激素剝奪治療前列腺癌患者椎體骨折的發(fā)生率，并且顯著改善骨密度和血脂水平。因此，研究雌激素信號(hào)在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用以及機(jī)理，為治療晚期前列腺癌提供了一種新的治療途徑[55]。

3 結(jié)語

總體上，研究認(rèn)為ERα是前列腺癌的致癌基因，ERβ在前列腺癌中起著保護(hù)作用。雖然目前關(guān)于雌激素受體在前列腺癌的表達(dá)及作用存在爭(zhēng)議，但是越來越多的證據(jù)反映了雌激素受體在前列腺癌發(fā)生和進(jìn)展中的作用具有重要的研究和臨床應(yīng)用價(jià)值。通過對(duì)雌激素受體的表達(dá)調(diào)控以及作用機(jī)制的研究，研究者有可能進(jìn)一步闡明CRPC發(fā)生的機(jī)理，為治療前列腺癌提供新的思路及方法。