替羅非班聯(lián)合阿替普酶對超早期腦梗死患者缺血半暗帶的影響

魏麗紅 張 燕 鄭獻(xiàn)召△ 賈 杰

1)焦作市人民醫(yī)院，河南 焦作 450002 2)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040

腦血管疾病會造成腦組織部分位置動脈血供缺乏而組織損傷，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量不佳，其成為病死率居高不下重要疾病之一，對患者生命健康威脅較大[1]。腦梗死發(fā)病具有發(fā)病率、殘疾率、病死率以及復(fù)發(fā)率均較高特點，患者發(fā)病迅速，在發(fā)病期間容易出現(xiàn)下肢靜脈血栓、言語功能損傷等相關(guān)并發(fā)癥，影響患者預(yù)后[2]。動物實驗顯示腦梗死再灌注發(fā)生24～48 h時腦細(xì)胞凋亡最多，再灌注時間越久，腦組織出現(xiàn)不可逆以及壞死風(fēng)險越高，但及時改善梗死位置血供則可以使損傷腦細(xì)胞功能部分恢復(fù)，而這對于改善患者病情具有積極意義，因此及時進(jìn)行治療是腦梗死改善治療效果關(guān)鍵[3]。超早期腦梗死為發(fā)病病程低于6 h腦梗死，在此期間及時恢復(fù)患者梗死位置血供，可有效挽救患者部分損傷腦細(xì)胞功能，促進(jìn)患者病情改善[4]。

臨床上治療腦梗死原則主要為及時再通堵塞腦血管，恢復(fù)缺血腦組織供血，靜脈溶栓治療是超早期腦梗死最有效治療方法[5]。溶栓藥物尿激酶應(yīng)用于腦梗死治療中雖然具有治療費用低以及治療效果好優(yōu)勢，但由于其在機體代謝速度快所以其特異性不佳，在溶栓同時會降低纖溶酶原活性，因此會增加出血風(fēng)險。阿替普酶作為可溶性糖蛋白，可以激活糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，其選擇性結(jié)合纖維蛋白原分子，促進(jìn)血小板之間橋梁形成，誘使血小板大量聚集以及積累，所以該藥應(yīng)用后出現(xiàn)尿激酶所致出血并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險低[6]。為了進(jìn)一步降低腦出血這種風(fēng)險，在靜脈溶栓24 h內(nèi)不使用抗凝、抗血小板藥物，這就造成了溶栓后24 h內(nèi)用藥盲區(qū)，但恢復(fù)組織血流灌注、減少缺血半暗帶是臨床上一直努力目標(biāo)[7]。因此，尋找用藥盲區(qū)可使用藥物是超早期腦梗死患者救治期間亟待解決問題。作為血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的替羅非班，不僅可以抑制血小板聚集，還可以干擾血栓形成，抑制血栓生長以及進(jìn)一步進(jìn)展[8]。本研究超早期腦梗死患者治療期間應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓同時加用替羅非班，觀察此種溶栓方式治療效果。以期為其后此類患者治療提供參考。

1 資料和方法

1．1一般資料回顧性分析2016-04—2017-08焦作人民醫(yī)院收治96例超早期腦梗死患者資料，隨機分為分為觀察組(n=50)和對照組(n=46)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1995年全國第4屆腦血管病會議設(shè)定腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)發(fā)病時間<3 h；(3)神志清醒或略微嗜睡；(4)血壓控制在180/100 mmHg以下；(5)所有患者對本研究知情且簽下同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有如腦部腫瘤、動脈或靜脈畸形等嚴(yán)重腦血管疾病者；(2)心肺、肝腎功能不足者；(3)近期有急性心肌梗死史或腦部手術(shù)史；(4)由于各種原因未完成治療者；(5)對治療藥物過敏者。觀察組中男26例，女24例，年齡48～73(68.74±2.36)歲，發(fā)病時間2～6(3.57±1.46)h。對照組中男23例，女23例，年齡45～70(59.65±3.48)歲，發(fā)病時間2～7(4.63±1.57)h。2組患者在性別、年齡和發(fā)病時間等一般資料上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1．2治療方法對照組靜脈注射阿替普酶治療超早期腦梗死，具體措施為：首先以0.9 mg/(kg·d)濃度靜脈注射阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG；注冊證號S20110051，規(guī)格：50 mg、20 mg/支)，其中10%在1 min內(nèi)團(tuán)注，剩余90%在60 min內(nèi)靜滴；注射完成后給予改善側(cè)支循環(huán)、抗自由基、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞、最佳康復(fù)鍛煉等常規(guī)治療。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上靜脈注射替羅非班，具體措施為：替羅非班[遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國)有限公司；國藥準(zhǔn)字H20041165，規(guī)格：100 mL：鹽酸替羅非班5 mg與氯化鈉0.9 g]以3～5 mL/min的速度持續(xù)泵入靜脈24 h。

治療24 h后頭顱CT圖片顯示顱內(nèi)無出血現(xiàn)象；2組患者進(jìn)行抗血小板聚集藥物治療，具體為口服75 mg劑量氯吡格雷，1次/d。

1．3觀察指標(biāo)比較2組患者治療后臨床療效以及治療前后不同點rADC值、缺血低灌注區(qū)及缺血中心區(qū)面積和治療后缺血半暗帶比率。

1．4評價標(biāo)準(zhǔn)

1．4．1 臨床療效比較：神經(jīng)功能缺損評分使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表[9](NIHSS)評價治療后臨床療效。顯效：NIHSS評分下降46%～90%，病殘度3級以下；有效：NIHSS評分下降18%～45%；無效：NIHSS評分下降<18%?？傆行?1-無效率。

1．4．2 rADC比較：在治療前及治療后24 h采用美國GE公司生產(chǎn)ARTOSCAN-M型號與配備加AW4.1圖像分析軟件分析患者rADC，勾畫各個層面彌散加權(quán)像(PWI)與灌注加權(quán)像(DWI)存在異常位置邊界，獲取勾畫位置體積，同時重建DWI圖像得到ADC值。在病灶位置選擇4個感興趣區(qū)(ROI)，四點位置面積要相同，其中Ⅰ和Ⅳ分別腦梗死病變中心與高信號位置外部區(qū)，Ⅲ點則位于病變部位邊界，Ⅱ點則是Ⅰ、Ⅲ點中點，依據(jù)公式rADC=ADC病變位置某點值/ADC對側(cè)同一腦組織正常位置[10]。

1．4．3 缺血低灌注區(qū)及缺血中心區(qū)面積比較：2組在治療前、治療后12 h進(jìn)行CTPI檢查進(jìn)而獲取腦灌注參數(shù)，參數(shù)包含腦血流量(CBF)、平均通過時間(MTT)、腦血容量(CBV)、達(dá)峰時間(TTP)。缺血低灌注區(qū)(A)：CBF圖上血流下降區(qū)；缺血中心區(qū)(B)：CBV圖上血流明顯下降區(qū)；檢查完成后12 h再次行CTPI，兩次檢測方式以及層面需要保持一致。

1．4．4 缺血半暗帶數(shù)比率比較：記錄2組治療后缺血低灌注區(qū)例數(shù)、缺血半暗帶(即低灌注區(qū)>缺血中心區(qū))例數(shù)，缺血半暗帶存在比率=缺血半暗帶例數(shù)/缺血低灌注區(qū)例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2．12組治療后療效比較觀察組總有效率(96%)優(yōu)于對照組(89.1%)，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2．22組患者治療前后不同點rADC值比較(1)在治療前時Ⅰ～Ⅳ點rADC值，2各值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，顯示可比；(2)rADC值變化規(guī)律為：2組治療前后從Ⅰ～Ⅳ點其值逐漸增大，4個rADC值之間在治療前后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；(3)2組4點治療后rADC值均顯著高于治療前(P<0.05)，且觀察組增大水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組治療后療效比較 [n(%)]Table 1 Comparison of efficacy after treatment in2 groups [n(%)]

表2 2組治療前后不同點rADC值比較Table 2 Comparison of rADC values at different points before and after treatment in 2

2．32組患者治療前后缺血低灌注區(qū)及缺血中心區(qū)面積比較治療后2組缺血低灌注面積較治療前均顯著減小，且觀察組減小水平顯著大于對照組(P<0.05)。治療前后2組缺血中心區(qū)面積比較，治療后較治療前增加(P<0.05)，同時觀察組小于對照組(P<0.05)。見表3。

2．42組治療后缺血半暗帶存在比率治療后觀察組有低灌注區(qū)42例，其中存在缺血半暗帶38例(38/42，90.47%)；對照組有缺血低灌注區(qū)43例，其中存在缺血半暗帶26例(26/43，60.47%)。2組缺血半暗帶存在比率比較，觀察組顯著高于對照組(χ2=8.74，P<0.05)。

表3 2組治療前后缺血低灌注區(qū)及缺血中心區(qū)面積比較

2．5典型病例分析某超早期腦梗死女性患者，患者治療后梗死部位面積減少，治療前后影像學(xué)表現(xiàn)。見圖1A～H。

圖1 腦梗死患者治療前后影像學(xué)表現(xiàn) A：發(fā)病后30 min DWI檢查影像學(xué)表現(xiàn)，箭頭所示為左側(cè)豆?fàn)钜约拔矤詈祟^；B：發(fā)病后30 min ADC圖，箭頭所示為左側(cè)豆?fàn)钜约拔矤詈祟^；C：發(fā)病后30 min MRA影像學(xué)表現(xiàn)，左側(cè)頸內(nèi)動脈無異常；D：發(fā)病30 min T2WI影像表現(xiàn)，無異常；E：治療后4 d DWI表現(xiàn)，箭頭所示為處于左側(cè)尾狀核頭；F：為治療后4 d ADC圖，箭頭所示為等高信號；G：治療后4 d T2 FLAIR表現(xiàn)，箭頭顯示高信號部分界限清楚；H：治療后4 d MRA影像表現(xiàn)，左側(cè)頸內(nèi)動脈無異常，箭頭所示為左側(cè)大腦中動脈血供情況Figure 1 Imaging manifestations before and after treatment in patients with cerebral infarction A：Imaging manifestations by DWI 30 minutes after the onset of the disease；B：Lateral bean shape and caudate nucleus；C：MRA imaging findings 30 minutes after onset，no abnormalities in the left internal carotid artery；D：T2WI imaging findings，no abnormalities at 30 minutes after onset；E：DWI findings 4 days after treatment，arrow Shown is the caudate nucleus on the left；F：is the 4d ADC picture after treatment，the arrow shows the contour signal；G：T2 FLAIR performance after 4 days of treatment，the arrow shows that the high signal part of the boundary is clear；H：4 days after treatment MRA images showed no abnormalities in the left internal carotid artery，and the arrow shows the blood supply of the left middle cerebral artery

3 討論

腦梗死又稱缺血性腦卒中，主要為因異常物質(zhì)堵塞動脈導(dǎo)致腦部供血量和供氧量不足使局部腦組織壞死。靜脈溶栓治療超早期腦梗死是臨床研究證明可靠且有效方法[10]。數(shù)據(jù)顯示超早期腦梗死發(fā)病后4 h內(nèi)溶栓，堵塞血管再次通暢率可達(dá)到90%以上，而4 h后溶栓堵塞血管再次通暢率則不足50%[11-12]。采用重組組織纖溶酶原激活物作為超早期溶栓劑是所有神經(jīng)科醫(yī)生共識，其可有效拯救患者生命，改善患者腦部功能缺損，提高生活質(zhì)量[13]。作為第二代纖溶酶原激活劑，阿替普酶可以快速將體內(nèi)纖溶酶原激活并轉(zhuǎn)化為為纖溶酶，而纖溶酶可以發(fā)揮水解纖維蛋白以及溶解血栓作用。纖溶酶可以特異性溶解血栓中存在纖維蛋白，不破壞其他纖維蛋白[14]。替羅非班進(jìn)入人體可在2 h內(nèi)保持活性，作用快。血小板表面Ⅱb/Ⅲa受體可以調(diào)節(jié)纖維蛋白原與激活血小板之間結(jié)合，替羅非班可以阻斷血小板表面Ⅱb/Ⅲa受體對這一結(jié)合的調(diào)節(jié)，達(dá)到抑制血小板聚集目的[15-16]。聯(lián)合替羅非班阻斷作用與阿替普酶溶栓作用，可解開血栓中聚合血小板，使纖維蛋白暴露，進(jìn)加快纖維蛋白溶解，進(jìn)一步促進(jìn)血栓溶解[17]。本研究中聯(lián)用替羅非班與阿替普酶組治療超早期腦梗死總有效率(96.00%)高于單用阿替普酶組(89.13%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是由于研究所用樣本量太小，下一步研究需要擴大樣本量。研究顯示[18]替羅非班與阿替普酶治療急性心肌梗死聯(lián)合組再通率高于單藥組再通率，聯(lián)合組不良事件發(fā)生率較低，顯示聯(lián)合用藥溶栓方案治療腦梗死可提高治療療效，有效溶解血栓。

腦梗死患者使用靜脈溶栓多從臨床角度評價，卻無量化、細(xì)化評價指標(biāo)，本研究選取缺血半暗帶相對彌散系數(shù)(rADC)、缺血低灌注區(qū)面積、缺血中心區(qū)面積等指標(biāo)來評價溶栓效果。醫(yī)學(xué)上將腦梗死嚴(yán)重位置附近缺血性腦組織稱為缺血半暗帶，該區(qū)域無電活動，但保持了離子平衡性和結(jié)構(gòu)上完整性。缺血半暗帶rADC是反映腦細(xì)胞活力關(guān)鍵參數(shù)，可以間接判斷腦細(xì)胞代謝活力變化。研究表明靜脈溶栓后患者缺血半暗帶rADC由里向外逐漸變大，其值越大表明預(yù)后越好[19]。本研究中治療前后2組缺血半暗帶rADC均為由里向外逐漸變大，且所選四點rADC值治療前后差異顯著；2組4個點治療后rADC均顯著高于治療前，且觀察組個點rADC均明顯高于對照組，分析認(rèn)為治療后缺血半暗帶位置腦細(xì)胞活力明顯提高，進(jìn)而使氧分子彌散能力改善，盡可能挽救尚未死亡腦細(xì)胞[20]。

CBF可以靈敏并特異性判斷腦部缺血位置；CBV具有低靈敏度、高特異性。研究發(fā)現(xiàn)CBV值下降與腦梗死程度相關(guān)，輕、中度腦缺血患者CBF圖以及CBV圖上異常面積存在差異所以CBF與CBV結(jié)合可以作為有效反映腦梗死區(qū)與缺血半暗帶指標(biāo)[21-22]。本研究中治療后2組缺血低灌注面積較治療前顯著減小，且治療后觀察組減小幅度顯著大于對照組，表明有部分缺血半暗帶細(xì)胞轉(zhuǎn)化為正常腦細(xì)胞，而兩種藥物聯(lián)合可以更有效促進(jìn)這種轉(zhuǎn)化。2組治療后缺血中心區(qū)面積變大，說明隨著時間推移，腦梗死區(qū)逐漸擴大，但是觀察組治療后缺血中心區(qū)增加面積顯著少于對照組，顯示種藥物聯(lián)合作用可以延緩這種擴大。而隨后對缺血半暗帶比率統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組(90.46%)治療后存在缺血半暗帶比率顯著高于對照組(60.47%)，從側(cè)面證明了替羅非班與阿替普酶聯(lián)合治療可以明顯延長腦梗死患者缺血半暗帶存活時間，拯救腦組織。

超早期腦梗死使用阿替普酶靜脈溶栓后再給予替羅非班治療能顯著提高臨床療效，改善缺血半暗帶，拯救腦組織，為超早期腦梗死損傷、修復(fù)機制探究及治療干預(yù)方案制定提供新途徑。