心肺復(fù)蘇過程中早期應(yīng)用地西泮的腦保護(hù)作用研究

徐震亞 郭 鐵 徐 娜 李宏賓 馮 敏 孫榮青

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

據(jù)《中國心血管病報(bào)告2016》中報(bào)道，心源性猝死年發(fā)病人數(shù)超過54萬，相當(dāng)于每分鐘發(fā)生約1例，而生存率不足1%。而心源性猝死僅僅是心跳呼吸驟?；颊咂渲幸粋€(gè)原因，需要心肺復(fù)蘇的患者人數(shù)更多。因大腦對(duì)缺血缺氧的耐受極限為4～6 min，在醫(yī)院外行心肺復(fù)蘇后送入ICU的患者中昏迷占80%[1]。研究表明心肺復(fù)蘇成功后，腦損傷是最主要的死因，大部分患者會(huì)2周內(nèi)死亡[2]。住院患者發(fā)生心跳呼吸驟停時(shí)，因發(fā)現(xiàn)相對(duì)及時(shí)，搶救人員專業(yè)，藥品設(shè)備完備，院內(nèi)心肺復(fù)蘇成功率要高于院外搶救成功率。對(duì)心跳驟停的患者，如何在心肺復(fù)蘇過程中及復(fù)蘇后進(jìn)行有效的腦保護(hù)，降低腦損傷程度，是臨床亟待解決的問題。目前所完成的腦保護(hù)研究，大多集中在自主循環(huán)恢復(fù)后如何進(jìn)行腦保護(hù)，如亞低溫治療、各種可能有用的藥物、評(píng)估復(fù)蘇后早期平均動(dòng)脈壓[3]等。也有研究關(guān)注心肺復(fù)蘇過程中的血流動(dòng)力學(xué)，認(rèn)為以血流動(dòng)力學(xué)為導(dǎo)向的心肺復(fù)蘇與標(biāo)準(zhǔn)深度的心肺復(fù)蘇相比，能改善神經(jīng)功能預(yù)后及心腦的線粒體功能[4]，但在心肺復(fù)蘇過程的早期，甚至在開始心肺復(fù)蘇時(shí)就使用可能的腦保護(hù)劑地西泮，目前尚未有所研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明地西泮能保護(hù)那些易受缺血損傷的神經(jīng)元[5]，保護(hù)海馬CA1錐體細(xì)胞免受短暫性腦缺血的毒性損傷[6]。地西泮是一種比其他苯二氮類受體激動(dòng)劑(如咪達(dá)唑侖)更有效的神經(jīng)保護(hù)劑[6]。地西泮具有良好的安全性，且地西泮作為一種應(yīng)急藥品，常備于醫(yī)院各病區(qū)搶救車內(nèi)，取用方便，心肺復(fù)蘇早期(在推注腎上腺素之前或同時(shí))靜脈推注地西泮能得到順利實(shí)施。本研究擬觀察心肺復(fù)蘇過程中早期應(yīng)用地西泮對(duì)腦功能的影響及效果評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1．1一般資料回顧性研究鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院于2014-01—2019-12在院內(nèi)給予心肺復(fù)蘇并轉(zhuǎn)入外科ICU的患者。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：在院內(nèi)發(fā)生心跳呼吸驟停并接受心肺復(fù)蘇的成年患者，且心肺復(fù)蘇成功后生命體征能維持72 h以上；如患者發(fā)生多次心跳呼吸驟停，以第一次發(fā)生驟停并接受心肺復(fù)蘇的病情為研究對(duì)象。(2)心跳呼吸驟停的診斷標(biāo)準(zhǔn)：突發(fā)意識(shí)喪失，瞳孔散大，呼吸停止或嘆氣樣呼吸；大動(dòng)脈搏動(dòng)消失，心電圖表現(xiàn)為心室顫動(dòng)(VF)，無脈性室性心動(dòng)過速(VT)，無脈性電活動(dòng)(PEA)或心室靜止。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者<18歲；②因中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦血管疾病、腦炎、腦瘤等)原因發(fā)生的心跳呼吸驟停；③入住本院前曾發(fā)生心跳呼吸驟?；蛞研行姆螐?fù)蘇的患者；④發(fā)病后放棄復(fù)蘇的患者；⑤心跳復(fù)蘇成功后難以維持72 h的患者；⑥病例資料不完整的患者；⑦晚期腫瘤已昏迷患者。(4)心肺復(fù)蘇成功的標(biāo)準(zhǔn)：①可觸及大動(dòng)脈搏動(dòng)或可聞及心音；②可測(cè)及血壓，血壓維持在90/60 mmHg以上，且可維持24 h；③患者恢復(fù)對(duì)光反射。

1．2方法將納入觀察的165例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組 86例和對(duì)照組79例。對(duì)照組按照美國心臟病學(xué)會(huì)(AHA)制定的心肺復(fù)蘇指南進(jìn)行基礎(chǔ)心肺復(fù)蘇及高級(jí)心肺復(fù)蘇。試驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，心肺復(fù)蘇開始后，在靜脈推注腎上腺素前或同時(shí)推注10 mg 地西泮，若復(fù)蘇時(shí)間超過15 min，可再次推注10 mg地西泮。復(fù)蘇成功后2組患者均維持平均動(dòng)脈壓在65～110 mmHg，動(dòng)脈血?dú)庋醴謮壕S持在 60～150 mmHg，維持相對(duì)穩(wěn)定的血壓及避免過高的氧分壓，控制血糖水平在5～10 mmol/L，若患者出現(xiàn)高熱及癲癇發(fā)作，均給予積極控制。試驗(yàn)組及對(duì)照組均未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的亞低溫治療。

1．3觀察指標(biāo)收集所有患者的性別、年齡、BMI(體重指數(shù))、是否處于圍術(shù)期、有無重度貧血、鉀離子濃度、查爾森合并癥指數(shù)、復(fù)蘇原因、復(fù)蘇時(shí)間等資料作為自變量，主要觀察指標(biāo)：心肺復(fù)蘇后72 h進(jìn)行格拉斯哥昏迷評(píng)分法(Glasgow Coma Scale，GCS)，即選取睜眼反應(yīng)(E)、肢體運(yùn)動(dòng)(M)兩項(xiàng)評(píng)分之和(E+M)。因患者心肺復(fù)蘇72 h后仍可能保留氣管插管，無法準(zhǔn)確體現(xiàn)語言反應(yīng)，遂選取E+M評(píng)分作為神經(jīng)功能短期預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)，擬定E+M≤6為神經(jīng)功能短期預(yù)后不良，E+M≥7為神經(jīng)功能短期預(yù)后相對(duì)良好；30 d或出院時(shí)可預(yù)計(jì)的格拉斯哥結(jié)果評(píng)分(Glasgow Outcome Scale，GOS)，作為最終腦功能評(píng)價(jià)的預(yù)后指標(biāo)，GOS≤2最終預(yù)后差，GOS≥3最終預(yù)后良好。次要觀察指標(biāo)：復(fù)蘇后72 h內(nèi)有無癲癇、高熱、腎損傷，24 h內(nèi)的APACHEⅡ評(píng)分，復(fù)蘇成功后乳酸值及6 h乳酸清除率，機(jī)械通氣時(shí)間(使用呼吸機(jī)至脫機(jī)或自動(dòng)出院時(shí)間)等。

2 結(jié)果

2．12組患者臨床基本信息比較2組患者性別、年齡、BMI、復(fù)蘇前血紅蛋白、復(fù)蘇前血鉀值、是否處于圍手術(shù)期、查爾森合并癥指數(shù)、是否應(yīng)用ECMO行ECPR、復(fù)蘇時(shí)間、復(fù)蘇原因分類等采用χ2或t檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2．22組觀察指標(biāo)對(duì)比見表2。

表1 2組臨床基本信息比較Table 1 Comparison of basic clinical informationbetween 2 groups

表2 2組觀察指標(biāo)對(duì)比Table 2 Comparison of observation indicators of two groups

2．3預(yù)后分組按72 h GCS(E+M)評(píng)分預(yù)后是否良好作為結(jié)局再分組，利用χ2或t檢驗(yàn)分析各自變量是否與該結(jié)局有相關(guān)性。見表3。統(tǒng)計(jì)分析得出，地西泮應(yīng)用、復(fù)蘇前血紅蛋白、復(fù)蘇時(shí)間、復(fù)蘇原因與72 h GCS(E+M)評(píng)分有相關(guān)性。

2．4將P值<0.05的自變量納入二元Logistic回歸分析見表4。

表3 GCS預(yù)后不良組與預(yù)后良好組臨床信息比較Table 3 Comparison of clinical information between the poorprognosis group and the good prognosis group

表4 GCS預(yù)后的二元Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of GCS prognosis

3 討論

缺血缺氧性腦損傷的機(jī)制：腦循環(huán)停止20 s，會(huì)導(dǎo)致氧儲(chǔ)備耗竭，表現(xiàn)為意識(shí)喪失[7]。5 min后葡萄糖和氧氣耗竭導(dǎo)致ATP合成中斷，ATP依賴的膜泵功能障礙，難以維持細(xì)胞膜的完整性，最終導(dǎo)致鈣離子進(jìn)入缺血缺氧的腦細(xì)胞，釋放作用于NMDA受體的興奮毒性的傳導(dǎo)遞質(zhì)——谷氨酸鹽。細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高激活次級(jí)信使進(jìn)一步促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，干擾線粒體電子傳輸鏈生成氧自由基[8]，自由基進(jìn)一步損傷腦細(xì)胞[7-9]。

腦功能評(píng)價(jià)應(yīng)在心肺復(fù)蘇成功后72 h進(jìn)行，還需排除鎮(zhèn)靜藥物的影響。GCS 評(píng)分對(duì)心搏驟停后綜合征患者神經(jīng)功能預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值明顯高于 APACHEⅡ評(píng)分[10]，所以本研究選用復(fù)蘇后72 h GCS(E+M)評(píng)分作為評(píng)價(jià)短期腦功能恢復(fù)的指標(biāo)。如果將GCS評(píng)分中肢體運(yùn)動(dòng)評(píng)分≤2分，作為神經(jīng)功能預(yù)后差的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，雖然特異性低，但敏感性可達(dá)70%～80%[11]。依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及查閱文獻(xiàn)[12]，本研究將E+M評(píng)分為7分作為評(píng)價(jià)神經(jīng)功能短期預(yù)后的臨界值，如E+M≤6分為短期預(yù)后不良。

影響心肺復(fù)蘇后腦功能的因素有年齡[13]、可電擊心律、心肺復(fù)蘇時(shí)間、腎上腺素用量[14]、復(fù)蘇原因等。研究觀察到與神經(jīng)功能短期預(yù)后相關(guān)的因素是復(fù)蘇前血紅蛋白、復(fù)蘇時(shí)間、復(fù)蘇原因等，復(fù)蘇前重度貧血、復(fù)蘇時(shí)間長(zhǎng)是神經(jīng)功能短期預(yù)后差的危險(xiǎn)因素。本研究中院內(nèi)患者復(fù)蘇原因中最常見的病因是肺栓塞，占22.29%，且肺栓塞作為復(fù)蘇原因的患者，神經(jīng)功能短期預(yù)后相對(duì)較好。

1960年以來，心肺復(fù)蘇時(shí)推薦靜推腎上腺素。腎上腺素作用于血管平滑肌α1受體引起血管收縮，增加主動(dòng)脈的舒張壓，進(jìn)而增加冠脈和腦的灌注壓。冠脈灌注壓與自主循環(huán)恢復(fù)密切相關(guān)[15]。在腎上腺素的作用下雖然增加了腦的灌注壓，腦的微循環(huán)血流卻可能減少。近來一篇系統(tǒng)回顧和Meta分析涵蓋了13個(gè)觀察研究和1個(gè)對(duì)照試驗(yàn)中的655 653例院外心臟驟?；颊?，在院外即給予注射腎上腺素，提高自主循環(huán)恢復(fù)成功率的同時(shí)，也增加了出院時(shí)腦功能預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)[16]。因此，心肺復(fù)蘇時(shí)推注腎上腺素可能會(huì)加重腦損傷。為保護(hù)腦功能及減輕腎上腺素對(duì)腦功能的影響，可考慮在腎上腺素應(yīng)用前或同時(shí)靜脈推注地西泮。

地西泮應(yīng)用在二元Logistic回歸中OR值為2.8，提示地西泮應(yīng)用對(duì)神經(jīng)功能短期預(yù)后具有改善作用，機(jī)制可能有下幾個(gè)方面：(1) 降低腦缺血缺氧后的代謝，減少細(xì)胞消耗ATP，保護(hù)線粒體免受損傷；作用于線粒體外膜的18 ku轉(zhuǎn)位蛋白(the translocator protein，TSPO)既往稱為線粒體苯二氮類受體[17]，減少細(xì)胞死亡信號(hào)—細(xì)胞色素C的大量釋放，從而減少細(xì)胞死亡[18]；(2)與GABA-A受體上的苯二氮類位點(diǎn)結(jié)合后通過變構(gòu)調(diào)節(jié)，使GABA-A受體的活性增加，進(jìn)而促進(jìn)GABA與GABA-A受體的結(jié)合，增加Cl-通道開放頻率，從而加強(qiáng)GABA抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[19]；(3)降低體溫，抑制腦缺血引起的神經(jīng)活動(dòng)增加，促進(jìn)腦功能的恢復(fù)[20]。地西泮可導(dǎo)致患者體溫下降，本文中患者均未行標(biāo)準(zhǔn)亞低溫治療，若患者出現(xiàn)發(fā)熱，給予物理或藥物控制體溫。亞低溫治療在臨床實(shí)際操作中實(shí)施有一定困難，對(duì)于在院外因室顫/室速發(fā)生的心跳驟?；颊邚?fù)蘇后給予亞低溫治療可能有效，但在院內(nèi)心肺復(fù)蘇和非室顫/室速引起的心跳驟停中實(shí)施亞低溫的效果未得到證實(shí)[21]。本研究發(fā)現(xiàn)早其地西泮改善患者72 h GSC(E+M)評(píng)分，也同樣提示地西泮可能具有延長(zhǎng)心跳驟停后腦損傷的治療時(shí)間窗的作用[22]。

心肺復(fù)蘇后評(píng)估腦功能的工具為CPC(Cerebral Performance Categories)評(píng)分[23]和GOS評(píng)分，CPC評(píng)分和GOS評(píng)分的具體內(nèi)容相同，僅是評(píng)分順序相反，兩者實(shí)質(zhì)相同。30 d或出院時(shí)可預(yù)計(jì)的GOS評(píng)分與復(fù)蘇后患者的存活時(shí)間相關(guān)，若復(fù)蘇后患者未能存活超過1個(gè)月，則GOS評(píng)分為1分。本研究中應(yīng)用地西泮未改善最終腦功能GOS評(píng)分，考慮可能與患者家屬中途放棄治療、治療期間合并感染等并發(fā)癥、原發(fā)病未能解決等相關(guān)。次要觀察指標(biāo)中，因地西泮本身具有抗驚厥和抗癲癇作用，試驗(yàn)組的72 h內(nèi)癲癇發(fā)生率較對(duì)照組降低。癲癇與神經(jīng)功能預(yù)后差相關(guān)，有文獻(xiàn)推薦早期預(yù)防應(yīng)用抗癲癇藥[24]。腦缺血缺氧時(shí)，興奮性遞質(zhì)過度釋放，抑制性遞質(zhì)減少，抗癲癇藥通過降低興奮傳導(dǎo)或增強(qiáng)神經(jīng)抑制，抵消大腦的異常興奮，因此抗癲癇藥物也可能成為腦保護(hù)劑[25-26]。6 h乳酸清除率與生存率和神經(jīng)功能良好呈正相關(guān)，與起始乳酸水平無關(guān)[27]。試驗(yàn)組患者6 h乳酸清除率較對(duì)照組高，可能與地西泮具有鎮(zhèn)靜作用有關(guān)。應(yīng)用地西泮會(huì)降低器官組織氧耗，從而改善6 h乳酸清除率。

神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)和中樞神經(jīng)特異性蛋白(S100β)是神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞損傷后釋放的生物標(biāo)志物。測(cè)定患者血清內(nèi)NSE和S100β含量來評(píng)價(jià)缺血缺氧性腦損傷的程度[28]，不受鎮(zhèn)靜劑等影響，但檢查結(jié)果是連續(xù)性變量，并受抽血時(shí)間影響，即使是連續(xù)測(cè)量也不能提高評(píng)估的準(zhǔn)確性[29]。另外，NSE還受紅細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和小細(xì)胞癌的影響。目前指南尚不推薦任何生物標(biāo)志物的閾值作為評(píng)估預(yù)后的依據(jù)[30]。本研究也觀察到NSE在神經(jīng)功能預(yù)后差的患者中升高明顯，而S100β數(shù)值無明顯升高，因無推薦的二分類閾值，未將兩指標(biāo)納入該研究結(jié)果分析。復(fù)蘇后應(yīng)用其他腦保護(hù)劑，如輔酶Q10[31]、尼莫地平[32]等未能改善神經(jīng)系統(tǒng)整體功能。但在心肺復(fù)蘇過程中盡早使用或聯(lián)合地西泮使用，能否改善神經(jīng)功能預(yù)后目前尚未研究。

心肺復(fù)蘇過程中早期靜脈推注地西泮，有利于改善患者72 h的GCS評(píng)分，可能具有腦功能保護(hù)作用，但對(duì)最終GOS評(píng)分無明顯改善。因?yàn)楸狙芯繕颖玖科伲覟閱沃行难芯?，心肺?fù)蘇過程中未使用腦氧檢測(cè)儀、復(fù)蘇后未使用腦電圖等評(píng)估方法，還需進(jìn)行多中心大樣本研究，探索建立更合理有效的一套心肺腦復(fù)蘇的集束化治療方案，是將來努力的方向。