丙戊酸鈉聯(lián)合托吡酯對部分發(fā)作性癲癇患兒的臨床療效分析

馬新強(qiáng) 趙 默 甄恩迪 武樹超

1)南陽市中心醫(yī)院，河南 南陽 473000 2)南陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院，河南 南陽 473000

癲癇是腦神經(jīng)元異常放電引起的慢性神經(jīng)疾病，多表現(xiàn)為感覺、運(yùn)動障礙和認(rèn)知損傷等，屬于神經(jīng)系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病。據(jù)調(diào)查[1]顯示，中國每年新發(fā)癲癇病例約40萬，且多數(shù)為癲癇部分發(fā)作患者。癲癇給家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，據(jù)估計全球癲癇疾病費(fèi)用總額占所有疾病費(fèi)用的1%，在精神類疾病中僅次于抑郁、酒精中毒和腦血管病。4～8歲是癲癇高發(fā)年齡，且女孩發(fā)病率高于男孩，青春期以后發(fā)病率又逐漸降低[2]。癲癇的病情復(fù)雜，極易反復(fù)發(fā)作，兒童處于大腦發(fā)育成熟階段，癲癇發(fā)作導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于病理狀態(tài)，嚴(yán)重影響腦功能發(fā)育和損傷認(rèn)知功能[3]。目前，癲癇疾病的治療主要以藥物控制為主，其治療目的不僅需要減少癲癇發(fā)作頻率和程度，更需改善認(rèn)知功能，保證治療的安全性[4]。70%癲癇患者在接受有效的藥物治療后能夠進(jìn)入緩解期，但依然存在約1/3患者需要通過手術(shù)或聯(lián)合用藥控制疾病進(jìn)展。丙戊酸鈉和托吡酯是目前應(yīng)用最為廣泛的廣譜抗癲癇藥物，但臨床上多采用單一用藥方案，關(guān)于聯(lián)合用藥的研究相對較少[5]。

雖然癲癇治療方案和藥物在不斷更新，但癲癇的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，多項細(xì)胞因子參與該病的發(fā)生過程，檢測各生物學(xué)指標(biāo)變化有助于判斷疾病的治療情況。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是神經(jīng)及其內(nèi)分泌細(xì)胞中一種特異性烯醇化酶，具有調(diào)節(jié)糖酵解過程的作用，可作為判斷神經(jīng)損傷程度的參考物。癲癇發(fā)作過程中神經(jīng)系統(tǒng)異常放電，造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，NSE被大量釋放引起血中水平升高[6]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，高水平Hcy能夠削弱血管內(nèi)皮上一氧化氮的活性，提高內(nèi)皮細(xì)胞通透性，影響腦內(nèi)皮細(xì)胞的神經(jīng)傳導(dǎo)，從而誘導(dǎo)癲癇發(fā)作[7]。神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)是廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)多肽，具有神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用，參與神經(jīng)元放電活動的調(diào)控過程[8]。本研究選取2017-01—2018-12南陽中心醫(yī)院診治的102例部分發(fā)作性癲癇患兒，分析丙戊酸鈉聯(lián)合托吡酯治療小兒部分發(fā)作性癲癇的臨床效果，觀察其對患者腦電圖、血清NSE、Hcy、NPY水平及患兒認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照國際抗癲聯(lián)盟關(guān)于癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床癥狀和CT等檢查確診；(2)年齡5～16歲，意識清晰；(3)近3個月內(nèi)發(fā)作2次以上；(4)首次接受治療，臨床資料完整；(5)患兒家屬自愿加入并積極配合研究，簽署知情同意書；(6)研究資料經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)智力障礙、精神類疾病及顱內(nèi)占位病變患兒；(2)心、肝、腎等功能障礙者；(3)言語表達(dá)障礙，不能獨(dú)立完成量表評定者；(4)已接受抗癲癇治療，或未按要求接受藥物治療者；(5)既往存在藥物過敏史患兒。

1．2治療方法單藥組給予丙戊酸鈉(四環(huán)制藥，H20010595)，初始1周按20 mg·kg-1·d-1給藥，1周后調(diào)整為30 mg·kg-1·d-1，根據(jù)患兒癥狀可酌情調(diào)節(jié)藥物劑量，共服用3個月。聯(lián)合組給予丙戊酸鈉的同時加用托吡酯(西安楊森，H20020555)，初始劑量為0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，之后根據(jù)患兒病情每周增加0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，最大劑量為4.0～8.0 mg·kg-1·d-1，共服用3個月。

1．3觀察指標(biāo)

1．3．1 腦電圖情況：檢測治療前后腦電圖指標(biāo)，根據(jù)癲癇放電指數(shù)改變判斷腦電圖改善情況，正常：無癲癇樣放電情況；好轉(zhuǎn)：癲癇樣放電減少50%以上；無效：癲癇樣放電減少，但減少幅度小于50%；加重：癲癇樣放電次數(shù)增加。

1．3．2 實驗室指標(biāo)：采集治療前后患兒空腹靜脈血4 mL，按3 500 r/min離心分離血清，置于-20 ℃保存待檢。標(biāo)本采集后1周內(nèi)檢測血清NSE、Hcy、NPY水平，其中NSE、Hcy應(yīng)用酶聯(lián)免疫法(ELISA)進(jìn)行檢測，檢測試劑購自Sigma公司；NPY采用羅氏全自動生化分析儀進(jìn)行檢測，相關(guān)試劑購自上海泰康生物公司。

1．3．3 認(rèn)知功能狀況：采用蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)評價治療前后患兒認(rèn)知功能，內(nèi)容包括視空間、注意、語言、定向、抽象思維等維度，共30分，分值越高說明認(rèn)知功能越好。

1．4不良反應(yīng)記錄治療過程中2組頭暈、皮疹、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率。

本例患者的臨床表現(xiàn)、心電圖特征以及病情進(jìn)展都符合de Winter綜合征的表現(xiàn)，在臨床工作中及時發(fā)現(xiàn)并深刻認(rèn)識這種特殊的心電現(xiàn)象，對挽救患者生命具有重要意義。該心電圖表現(xiàn)易被誤診為前壁心肌缺血，從而導(dǎo)致再灌注時間明顯延遲。因此，臨床醫(yī)生或心電圖工作者如果發(fā)現(xiàn)有此種心電圖特征，建議立即行急診冠脈造影及再灌注治療。

2 結(jié)果

2．12組腦電圖改善情況比較治療3個月后，聯(lián)合組患兒腦電圖改善率為86.79%(46/53)，單藥組改善率為69.39%(34/49)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2．22組治療前后NSE、Hcy、NPY水平比較治療前，2組患兒血清NSE、Hcy、NPY水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個月后，聯(lián)合組患兒血清NSE、Hcy水平明顯低于單藥組，聯(lián)合組血清NPY水平高于單藥組(P<0.05)。見表2。

2．32組治療前后認(rèn)知功能情況比較治療前，聯(lián)合組與單藥組患兒各維度MoCA評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個月后，聯(lián)合組患兒視空間、注意、語言、定向以及MoCA總分均顯著高于單藥組(P<0.05)。見表3。

表1 2組腦電圖改善情況比較 [n(%)]Table 1 Comparison of improvement of EEG in2 groups [n(%)]

表2 2組治療前后NSE、Hcy、NPY水平比較 (分，Table 2 Comparison of NSE，Hcy and NPY levels before and after treatment in 2

表3 2組治療前后認(rèn)知功能情況比較 (分，Table 3 Comparison of cognitive function before and after treatment in 2

2．42組不良反應(yīng)情況比較聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.98%(9/53)，單藥組為12.24%(6/49)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討論

癲癇是一種復(fù)雜的慢性神經(jīng)疾病，腦外傷、自身免疫紊亂、中樞神經(jīng)感染等均是癲癇發(fā)作的常見誘因[9-10]。兒童是癲癇的高發(fā)人群，小兒癲癇患病率是成人的10～15倍，且50%左右成人癲癇患者在小兒時期發(fā)病。癲癇反復(fù)發(fā)作不僅影響患兒生理和心理健康，同時會患兒家庭也帶來巨大負(fù)擔(dān)[11]，因此選擇合理、正規(guī)的抗癲癇方案具有重要意義。

表4 2組不良反應(yīng)情況比較 [n(%)]Table 4 Comparison of adverse reactions in 2 groups [n(%)]

癲癇的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，神經(jīng)遞質(zhì)γ-羥基丁酸(GABA)表達(dá)失衡和部分神經(jīng)元興奮持續(xù)升高是癲癇發(fā)作的主要因素[12]。丙戊酸鈉是臨床治療癲癇的常用藥物，可通過降低神經(jīng)遞質(zhì)GABA水平，阻礙神經(jīng)電流傳導(dǎo)；而丙戊酸鈉還可作用于GABA受體，抑制GABA與受體的結(jié)合，從而達(dá)到抗癲癇作用[13]。托吡酯屬于新型抗癲癇藥物，不僅能夠影響GABA活性，降低腦神經(jīng)生物電的傳導(dǎo)；還可以選擇性阻斷Na+和K+離子通道，避免離子在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外同步流動，抑制異常腦電活動的發(fā)生[14]。目前，雖已有研究闡述了丙戊酸鈉和托吡酯在癲癇治療方面的效果，但研究對象主要為成年人，且以單獨(dú)用藥為主，而關(guān)于兩者聯(lián)合用藥在小兒癲癇治療效果的報道較少[15-16]。

腦電圖是記錄顱內(nèi)局部神經(jīng)元放電活動的可靠指標(biāo)，神經(jīng)元陣發(fā)性放電是癲癇發(fā)作的重要臨床表現(xiàn)[17]。認(rèn)知功能是評價學(xué)習(xí)、記憶力、判斷力和社會活動等功能的指標(biāo)依據(jù)，癲癇發(fā)作時神經(jīng)元異常放電，損害中樞神經(jīng)細(xì)胞，造成認(rèn)知功能障礙；抗癲癇藥物在抑制癇樣放電的同時也可能會對大腦正常生物放電活動進(jìn)行抑制，進(jìn)而損害患者正常認(rèn)知功能。如何癲癇疾病治療過程中保護(hù)和改善認(rèn)知功能，逐漸受到國內(nèi)外學(xué)者的重視，同時進(jìn)行了大量研究[18-20]。本研究顯示聯(lián)合組治療后腦電圖改善率可達(dá)80%以上，明顯高于單藥組；提示丙戊酸鈉聯(lián)合托吡酯治療能更有效改善部分發(fā)作性癲癇患兒腦電圖狀況。治療3個月后，聯(lián)合組患兒視空間、注意、語言、定向、MoCA評分均明顯高于單藥組，說明聯(lián)合用藥對癲癇患兒認(rèn)知功能的改善程度優(yōu)于單獨(dú)用藥，其作用可能是由于聯(lián)合用藥能更有效抑制腦神經(jīng)異常放電活動，糾正異常放電引起的神經(jīng)損傷，從而極大改善部分發(fā)作性癲癇患兒認(rèn)知功能。

癲癇發(fā)作會造成神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷，導(dǎo)致神經(jīng)損傷因子水平異常。NSE是糖酵解過程中的重要酶類，主要存在于神經(jīng)元及其內(nèi)分泌細(xì)胞中，參與糖酵解的調(diào)解過程，是神經(jīng)損傷的標(biāo)志物[21-22]。Hcy是一種含硫氨基酸，主要參與機(jī)體能量代謝和甲基化反應(yīng)過程。有研究[23]發(fā)現(xiàn)Hcy是神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)交流的關(guān)鍵載體，在神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)水平與腦細(xì)胞功能存在密切關(guān)聯(lián)。NPY是神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在的多肽物質(zhì)，一方面能減少神經(jīng)元釋放谷氨酸，調(diào)節(jié)海馬區(qū)異常放電活動；另一方面，NPY能降低神經(jīng)元細(xì)胞Ca+濃度，抑制神經(jīng)慢波發(fā)放，從而發(fā)揮抗癲癇作用[24-25]。本研究中治療后聯(lián)合組患兒血清NSE、Hcy水平明顯低于單藥組，血清NPY水平高于單藥組，而2組不良反應(yīng)情況無明顯差異，說明丙戊酸鈉和托吡酯聯(lián)合用藥可有效改善癲癇引起的神經(jīng)損傷，其機(jī)制可能是聯(lián)合用藥對腦神經(jīng)異常放電的抑制作用較強(qiáng)，減少了癲癇發(fā)作次數(shù)，從而降低NSE、Hcy的表達(dá)和提高NPY水平。

丙戊酸鈉聯(lián)合托吡酯治療小兒部分發(fā)作性癲癇的效果顯著，可有效改善患兒腦電圖情況和認(rèn)知功能，降低血清NSE、Hcy、NPY表達(dá)，具有較高臨床應(yīng)用價值。本研究不足之處在于樣本量較少，且缺乏遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)情況觀察，可能會導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏差。