《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中參麥注射液溶媒選擇合理性探討

劉朵 錢芳

摘 要 目的：探討《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中參麥注射劑溶媒選擇與說明書不一致的原因及合理性。方法：通過企業(yè)咨詢、中國知網(wǎng)文獻檢索分析，對《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中推薦的參麥注射劑溶媒為0.9%氯化鈉注射液的合理性進行評價。結果：推薦參麥注射劑溶媒為0.9%氯化鈉注射液，是特事特辦、權衡利弊后的可行方案，屬于合理處方；某些體外試驗配伍的結論仍需要用臨床結果來驗證是否有意義。結論：參麥注射液說明書關于溶媒的部分需要完善；相關部門應組織撰寫《中藥注射劑超說明書專家共識》，促進合理用藥。

關鍵詞 參麥注射液 安全性 溶媒

中圖分類號：R286； R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）15-0039-03

Discussion on the rationality of solvent selection for Shenmai injection in COVID-19 Diagnosis and Treatment Plan （the sixth trial edition）

LIU duo*， QIAN Fang**

（Department of Pharmacy， Jiading Traditional Chinese Medicine Hospital， Shanghai 201800， China）

ABSTRACT Objective： To explore the reason and rationality of the inconsistency of the selection of solvent for Shenmai injection described in COVID-19 Diagnosis and Treatment Plan （the sixth trial edition） and drug instructions. Methods： By consulting the enterprises and analyzing the related literature from CNKI， the rationality of 0.9% sodium chloride injection recommended in the sixth trial version was evaluated. Results： The recommended solvent should be a viable solution after special handling and weighing the pros and cons. The conclusion of some in vitro test compatibility and its significance still need to be validated by clinical results. Conclusion： The description of the solvent use for Shenmai injection in its instruction needs to be improved and relevant departments should organize the writing of the “Expert Consensus on Off-Label Use of TCM Injection” so as to further promote the rational use of drugs.

KEY WORDS Shenmai injection； safety； solvent

參麥注射液源于《癥因脈治》的參麥飲，是由等量人參、麥冬提純制備而成，其有效成分為人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮及微量人參多糖和麥冬多糖，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈的功效。參麥注射液自20世紀70年代開始應用于臨床，于1992年被列為首批急診科（室）必備用藥之一，并被列為國家中藥保護品種及中醫(yī)急癥必備中成藥之一。自上市以來，參麥注射液廣泛應用于臨床，用于治療肺心病、冠心病、粒細胞減少癥等多種疾病，取得了良好的療效。2020年新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情爆發(fā)之后，在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中，對于危重型患者的治療推薦使用參麥注射液[1]，用法為0.9%氯化鈉注射液250 ml加參麥注射液100 ml/次，2次/d靜脈滴注。但該藥品說明書規(guī)定為：2～4 ml/次，1次/d肌內(nèi)注射或20～100 ml/次靜脈滴注（用5%葡萄糖注射液250～500 ml稀釋或遵醫(yī)囑）。診療方案推薦溶媒為超說明書使用，為探討其合理性，筆者進行了相關文獻查閱分析，提出建議，以供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

藥品說明書，以及企業(yè)提供的相關研究資料；采用中國知網(wǎng)在線檢索，設定“參麥注射液、穩(wěn)定性、配伍”為關鍵詞，檢索體外穩(wěn)定性試驗的文章，排除二次文獻；設定“參麥注射液、安全性、不良反應”為關鍵詞，并利用檢出文獻后面的參考文獻追蹤查找有關文獻的方式，檢索該藥臨床安全性評價的文章，排除與溶媒無關的評價文章。

1.2 收集方法

收集與溶媒相關的試驗性一次文獻結果，以及臨床安全性研究中與溶媒相關的結論。

2 結果

2.1 企業(yè)提供的證明性資料

說明書是藥品使用的主要法律依據(jù)，我們聯(lián)系了該藥品生產(chǎn)企業(yè)之一的正大青春寶藥業(yè)，對參麥注射液溶媒、使用量等問題進行了咨詢。企業(yè)針對問題，提供了“浙江省藥物分析所關于正大青春寶藥業(yè)有限公司參麥注射液配伍穩(wěn)定性研究結果的函”（浙藥分〔2009〕235號）。該報告考察項目包括：①考察時間的設定。以參麥注射液最長滴注4 h為限，設定考察時間點分別為0（原液）、10 min、2 h、4 h；②考察項目。外觀形狀、pH、不溶性微粒、參麥注射液含量、參麥注射液指紋圖譜。報告結論部分顯示：5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液以及0.9%氯化鈉注射液可以配伍應用。對于為什么沒有修訂說明書，把有研究資料的溶媒加入到說明書中，企業(yè)的回復是：一則說明中“或遵醫(yī)囑”的描述，企業(yè)認為包含溶媒可遵醫(yī)囑的含義；二則主動申請修訂說明書，程序繁雜、費用不菲，故缺少主動申請修訂的動力。

2.2 參麥注射液輸液配伍穩(wěn)定性研究資料分析

輸液配伍研究多集中在pH、不溶性微粒的體外試驗研究，發(fā)現(xiàn)不同研究結果不盡一致。景艷萍等[2]發(fā)現(xiàn)，參麥注射液在不過濾與過濾后，再溶入0.9%氯化鈉注射液，5%葡萄糖注射液，10%葡萄糖注射液這3種輸液中的微粒數(shù)，以0.9%氯化鈉注射液液中最少。原因可能是參麥注射液加入0.9%氯化鈉注射液中的pH與其本身僅差0.20，在5%葡萄糖注射液中相差0.60，10%葡萄糖注射液中相差1.38。因此建議臨床應用中，應選擇與注射劑pH較接近的輸液。朱建成等[3]發(fā)現(xiàn)，參麥注射液和0.9%氯化鈉注射液配伍后微粒增加最為明顯，和5%葡萄糖注射液及木糖醇注射液配伍后微粒增加較少。

2.3 參麥注射液上市后安全性研究資料分析

安全、有效、經(jīng)濟是藥品的主要屬性，其中安全性是第一位的，而溶媒問題主要涉及的也是安全性問題。藥物安全性研究除了新藥研發(fā)的Ⅲ期臨床試驗外，上市后的使用監(jiān)測更是發(fā)現(xiàn)安全性問題的主要渠道。天津市藥品不良反應監(jiān)測中心在2009—2010年間組織4所醫(yī)院在1 430名住院患者中進行“參麥注射液上市后安全性再評價”[4-7]，集中監(jiān)測結果顯示，參麥注射液不良反應發(fā)生率為0.28%，不良反應的發(fā)生和溶媒選擇無相關性。

李斌等[8]于2010年7月—2010年9月間，在四川省5所醫(yī)院對336例患者使用參麥注射液的安全性研究發(fā)現(xiàn)，250例（74.41%）使用5%葡萄糖注射液，其余86例使用0.9%氯化鈉注射液或者5%葡萄糖氯化鈉注射液，336例中發(fā)生不良反應3例，比例為0.89%，結論為1例為超濃度（但溶媒?jīng)]有描述），1例溶媒為0.9%氯化鈉注射液，另外1例文章中未描述。王欣眉等[9]利用中國期刊數(shù)據(jù)庫CNKI，分析2006—2008年參麥注射液在臨床應用中輸液的選擇情況，結果顯示，383篇文獻，16 549例病例數(shù)，用5%葡萄糖注射液為溶媒的8 028例（占48.51%），用10%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液2 672例（占16.14%），用0.9%氯化鈉注射液為溶媒的1 722例（占10.40%），未提及溶媒的2 927例（占17.69%）。上述病例中發(fā)生不良反應的病例數(shù)為：用5%葡萄糖注射液的病例數(shù)最多，不良反應發(fā)生率為0.60%；用0.9%氯化鈉注射液的不良反應發(fā)生率僅為0.06%；用10%葡萄糖注射液的不良反應發(fā)生率為0.90%，但發(fā)生2例嚴重不良反應（急性腎功能不全）；未提及溶媒的一組，不良反應發(fā)生率最高為0.98%。

參麥注射液在兒童中應用的文獻分析[10]，以“參麥注射液，兒科，兒童，小兒”為關鍵詞檢索了2000—2013年的文獻，總計納入114篇。結果顯示，參麥注射液在兒科臨床應用中使用的溶媒可分為5類：①5%葡萄糖注射液；②10%葡萄糖注射液；③5%～10%葡萄糖注射液；④0.9%氯化鈉注射液；⑤葡萄糖氯化鈉注射液。使用10%葡萄糖注射液和5%葡萄糖注射液的文獻分別為46、37篇，分別占總數(shù)的49.46%、39.78%，使用0.9%氯化鈉注射液的文獻只有2篇，使用葡萄糖氯化鈉注射液的3篇。在發(fā)生不良反應的病例中，5%葡萄糖注射液作溶媒的占63.33%，其次是10%葡萄糖注射液及葡萄糖氯化鈉注射液，0.9%氯化鈉注射液作溶媒的未發(fā)生不良反應。

3 討論

3.1 溶媒pH范圍和藥物配伍穩(wěn)定性相關

參麥注射液是復方類中藥注射劑，制備工藝過程相對復雜，企業(yè)標準pH為5～6.5，呈弱酸性，而臨床上常用的溶媒主要有5%或10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液、復方氯化鈉注射液，這些液體的pH有很大差別?！吨腥A人民共和國藥典》2015版規(guī)定：5%葡萄糖注射液、10% 葡萄糖注射液pH為3.2～6.5；5%葡萄糖氯化鈉注射液pH為3.5～5.0；0.9%氯化鈉注射液的pH為4.5～7.0；復方氯化鈉注射液pH為4.5～7.5。說明書應根據(jù)藥物理化性質(zhì)的不同，規(guī)定不同溶媒的選用。從參麥原液pH數(shù)據(jù)來看，0.9%氯化鈉注射液與其最為接近，理論上應該是可以使用的。

3.2 鹽析反應導致不溶性顆粒的問題

《中華人民共和國藥典》2015版規(guī)定，靜脈滴注用注射液（裝量≥100 ml）中的不溶性微粒限量為：l ml中含≥10 μm的微粒<25粒，含≥25 μm的微粒<3粒。中藥制劑成分復雜，殘留某些大分子物質(zhì)，0.9%氯化鈉溶液是極性溶液，可通過鹽析作用導致不溶性顆粒增多，大大增加不良反應發(fā)生的概率[11]，但也有些試驗提供了相反的證據(jù)[2]。精密輸液器的應用，可以大大減少配液過程中產(chǎn)生的微粒，從而減少微粒引發(fā)的不良反應。

3.3 真實世界不同溶媒選擇的安全性

參麥注射液在真實的臨床使用研究中，還有相當多的比例選擇0.9%氯化鈉注射液作為溶媒。王連心等[12]對照研究真實世界參麥注射液疑似過敏因素，基于全國20家三甲醫(yī)院HIS系統(tǒng)住院患者信息，采用隨機抽樣方法在納入標準的患者中按照1∶4比例進行配比，溶媒分為0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖和葡萄糖氯化鈉3種，按照過敏時間分為3個亞組分析，無論哪組，選擇0.9%氯化鈉注射液作為溶媒的比例都在50%～60%。臨床選擇0.9%氯化鈉注射液的主要因素是血糖問題，尤其伴有糖尿病或者某些危重情況，血糖不穩(wěn)定的情況下，臨床實際工作中，除了選擇5%葡萄糖注射液+胰島素的方案外，最常選擇的就是0.9%氯化鈉注射液。在大量臨床實踐應用中，天津市、四川省的集中監(jiān)測中，均顯示0.9%氯化鈉注射液作為溶媒是安全的，本文引用的2篇大型回顧性研究，也未證明0.9%氯化鈉注射液安全性劣于5%葡萄糖注射液。

綜上所述，第一，參麥注射劑溶媒選擇的體外配伍研究結論并不一致；第二，體外試驗配伍的結論仍需要用臨床結果來驗證是否有意義；第三，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中中醫(yī)方案部分推薦危重癥患者使用0.9%氯化鈉注射液作為參麥注射劑的溶媒，是充分考慮到危重癥患者血糖波動情況，結合既往大量臨床實際經(jīng)驗，權衡利弊后推薦的方案，是合理處方。由于推薦溶媒與藥品說明書不符合，會給基層工作者造成困惑，筆者建議應組織相關專家研究頒布“中藥注射劑超說明書用藥專家共識”，企業(yè)也應該積極申報藥品說明書的修訂，進而保證用藥安全。

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