地屈孕酮片聯(lián)合絨毛膜促性素治療原因不明復發(fā)性流產(chǎn)及對T淋巴細胞和炎癥因子影響

塔 拉 張 琰 王曉彩 由艷艷

1.遼寧省丹東市婦女兒童醫(yī)院(118000)；2.遼寧省沈陽市婦嬰醫(yī)院

研究統(tǒng)計[1]，胚胎著床后有21.5%～32.8%出現(xiàn)自然流產(chǎn)風險，而復發(fā)性流產(chǎn)屬臨床較多發(fā)的妊娠并發(fā)癥。Toth等[2]研究發(fā)現(xiàn)， 85%復發(fā)性流產(chǎn)者屬孕早期流產(chǎn)。復發(fā)性流產(chǎn)可受多種因素影響， 37%未能明確流產(chǎn)原因，統(tǒng)稱為原因不明復發(fā)性流產(chǎn)(URSA)[3]。Schleussner等[4]研究認為，URSA的發(fā)生與免疫微環(huán)境失調(diào)相關。本研究收集URSA患者資料，探析地屈孕酮片聯(lián)合絨毛膜促性激素療效，分析治療對患者T淋巴細胞因子及炎癥因子的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集本院2017年6月—2018年11月收治的URSA患者100例，確診符合《復發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》制定的復發(fā)性流產(chǎn)診斷標準[5]。納入標準：①常規(guī)檢查未明確病發(fā)原因，考慮為URSA；②距前次流產(chǎn)時間<12個月；③患者及男方經(jīng)染色體檢測正常；④男方精液檢測正常；⑤患者知情同意。排除標準：染色體異常；生殖器官異常；嚴重感染、內(nèi)分泌異常；甲狀腺功能異常；免疫相關疾病及免疫性抗體；肝腎功能異常；高泌乳血癥；近3個月使用激素類藥物。研究經(jīng)本院倫理委員會討論通過。

1.2 治療方法

采取B超監(jiān)測。按照簡單法隨機分為兩組，于患者排卵日第2～3d給予觀察組地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V，0mg/片)，10mg/次，2次/d，持續(xù)用藥14d，待確認妊娠后，持續(xù)用藥至孕12周；對照組給予黃體酮(浙江仙琚制藥生產(chǎn)， 1ml:10mg/瓶)肌注，20mg/次，持續(xù)用藥14d，確認妊娠后結合患者人絨毛膜促性腺激素水平調(diào)整黃體酮劑量，注射用藥至患者孕12周，最大注射量≤60mg/d。兩組均肌注絨毛膜促性素(麗珠制藥生產(chǎn))，2000U/次，間隔1d肌注，直至孕10周，孕11～12周若患者未見先兆流產(chǎn)調(diào)整絨促性素劑量，降低至1000U/d，間隔3d肌注1次。全部患者治療保胎期間均給予針對性心理干預及早孕護理，協(xié)助患者定期孕檢。

1.3 觀察指標

于妊娠8、12周取外周靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細胞介素(IL)-4、IL-6、IL-10、IL-17、γ干擾素(INF-γ)、腫瘤壞死因子(TNF)-α，透射免疫比濁法檢測高敏C-反應蛋白(hs-CRP)，流式細胞儀檢測CD4+調(diào)節(jié)性T細胞Treg ( Treg/CD4+)、CD4+T輔助細胞Th17(Th17/CD4+)、輔助性T細胞17/調(diào)節(jié)性T細胞(Th17/Treg)。統(tǒng)計兩組妊娠結局，記錄用藥不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0軟件分析，分別對數(shù)據(jù)行χ2或t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

觀察組50例，年齡(29.7±2.6)歲(25～40歲)，流產(chǎn)(3.7±0.6)次(3～5次)；對照組50例，年齡(29.5±2.9)歲(26～41歲)，流產(chǎn)(3.4±0.6)次(3～5次)。兩組比較無差異(P>0.05)。100例URSA患者均再次妊娠，治療期間有9例因個人因素(2例因孕期服用影響胎兒發(fā)育藥物轉(zhuǎn)行人工流產(chǎn)，3例染色體異常引產(chǎn)，2例胎兒畸形引產(chǎn)，2例未到本院建立生育檔案失聯(lián))脫落，剔除本研究。觀察組脫落3例、對照組脫落6例。脫落患者基礎資料與未脫落者比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組T淋巴細胞因子和炎癥因子比較

與妊娠8周比較，兩組妊娠12周IL-4、IL-10、Treg / CD4+均升高，IL-6、IL-17、INF-γ、TNF-α、hs-CRP、Th17/CD4+、Th17 /Treg均降低，且觀察組變化幅度大于對照組(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組各妊娠期間T淋巴細胞因子和炎癥因子比較

a本組妊娠8周與12周比較 P<0.05

2.3 兩組妊娠結局比較

觀察組保胎成功39例，對照組保胎成功26例。觀察組流產(chǎn)率低于對照組，足月分娩率高于對照組(P<0.05)，兩組早產(chǎn)率、孕周比較無差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組妊娠結局比較

2.4 兩組不良反應比較

兩組治療期內(nèi)均有輕度胃脹、皮疹、乳房腫脹等不良反應，且對照組患者因長期注射黃體酮，4例發(fā)生注射部位皮下硬結，另有1例皮周感染，對照組不良反應率高于觀察組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應比較[例(%)]

3 討論

研究認為[6]，URSA的病因機制及核心因素主要與患者機體免疫調(diào)節(jié)異常相關。費倩倩等[7]研究認為，調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Treg) 及輔助性T淋巴細胞 17(Th17) 出現(xiàn)紊亂或表達異常時，將存在引發(fā)URSA發(fā)生高風險。

地屈孕酮作為臨床常用的天然孕激素藥物。鄒燕等[8]對地屈孕酮藥學分析證實，地屈孕酮在子宮內(nèi)膜受體親和反應機制方面較黃體酮更具優(yōu)勢，能夠增強子宮內(nèi)膜容受反應，促進淋巴細胞增殖，促進免疫調(diào)節(jié)功能恢復，減少流產(chǎn)風險。丁桂春等[9]研究指出，地屈孕酮能夠?qū)α馨图毎a(chǎn)生較強刺激作用，促進Th2型細胞因子分泌，同時對Th2型細胞因子產(chǎn)生抑制效應，調(diào)節(jié)“母—胎”免疫平衡，確保胚胎正常發(fā)育。絨毛膜促性素治療則是臨床常用的促雌、孕激素分泌方案，能夠有效提高URSA患者雌孕激素水平，提高妊娠率，降低流產(chǎn)風險。本研究采取地屈孕酮片聯(lián)合絨毛膜促性素治療， URSA患者流產(chǎn)率低于黃體酮聯(lián)合絨毛膜促性素治療，提高了患者保胎成功率。

病理學研究指出，URSA患者妊娠結局與Th1型、Th2型免疫反應相關[10]。黃艷星[11]研究發(fā)現(xiàn)，URSA患者Thl/Th2免疫排斥與耐受呈失衡。TNF-α、INF-γ為Th1型免疫反應相關細胞因子，可影響胚胎生長發(fā)育及滋養(yǎng)層細胞活性，Thl型細胞因子表達增高，增加胚胎植入難度。IL-4、IL-6、IL-10則是Th2型免疫反應相關細胞因子，王德勝等[12]證實，IL-6對B細胞形成刺激而影響母體免疫，IL-10則能調(diào)節(jié)Th1細胞因子表達，調(diào)節(jié)“母—胎”免疫相容性。Treg則是介導母體免疫耐受的關鍵特異性表達轉(zhuǎn)錄因子，若Treg存在功能缺陷或數(shù)量不足，可引發(fā)URSA高風險。Th17也同樣與Treg有密切關聯(lián)，可促分泌IL-17形成促炎效應[13]。Th17/Treg失衡可對妊娠結局及免疫耐受產(chǎn)生不良影響[14]。本研究URSA患者經(jīng)治療后，患者IL-4、IL-10、Treg/CD4+均升高，IL-6、IL-17、INF-γ、TNF-α、hs-CRP、Th17/CD4+、Th17/Treg均降低，且觀察組T淋巴細胞因子及炎癥因子指標改善效果更優(yōu)。有效調(diào)節(jié)了患者Thl/Th2免疫反應平衡，促進孕激素水平提升。另外，近年臨床對于URSA與微炎癥狀態(tài)的研究也越發(fā)重視。多項研究發(fā)現(xiàn)[15-16]，URSA的發(fā)生可受機體微炎癥環(huán)境影響，加重母體免疫排斥反應，引發(fā)胎盤組織局部缺氧缺血等。徐又先等[17]研究結果亦證實，早孕后炎癥因子水平較未孕女性略高，但無明顯差異。本研究URSA患者早孕期hs-CRP明顯升高，表明URSA患者早孕期機體正處于微炎癥狀態(tài)，而通過地屈孕酮片與絨毛膜促性素聯(lián)合治療后，URSA患者微炎癥狀態(tài)得以控制，減少流產(chǎn)風險。

綜上所述，地屈孕酮片聯(lián)合絨毛膜促性素治療URSA效果良好，可調(diào)節(jié)患者T淋巴細胞因子及炎癥因子水平，促進“母—胎”免疫平衡，降低流產(chǎn)風險，提高保胎成功率。