兒童萬古霉素血藥濃度監(jiān)測與安全性評價(jià)

涂 瓊，盧文青，熊友健

(南昌大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，江西省兒童醫(yī)院藥學(xué)部，南昌 330006)

萬古霉素為首個(gè)糖肽類抗菌藥物，其抗菌作用顯著，且療效確切，是兒科針對革蘭陽性菌感染的常用抗生素，適用于革蘭陽性菌嚴(yán)重感染，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、腸球菌屬、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)和多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRSP)等所致感染的首選藥物之一。對青霉素類過敏的革蘭陽性菌感染，萬古霉素同樣可以使用，尤其病情嚴(yán)重者；但不推薦作為一般革蘭陽性菌感染患兒經(jīng)驗(yàn)的首選藥[1]。本品有嚴(yán)重的腎毒性和耳毒性，因此兒童應(yīng)用萬古霉素時(shí)，需要對血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測，不僅可以保證臨床效果，還能避免不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床價(jià)值顯著[2]。本研究采用高效液相色譜法建立萬古霉素血藥濃度測定方法，對2019年2—12月江西省兒童醫(yī)院收治的97例使用萬古霉素治療的患兒進(jìn)行血藥濃度測定，并對其安全性進(jìn)行評價(jià)，為臨床個(gè)體化用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組97例患兒，男58例，女39例；年齡5 h～13.5歲；其中新生兒58例，早產(chǎn)兒13例。均為在本院使用萬古霉素[商品名：穩(wěn)可信，希臘VIANEX S.A.(PLANT C)，批號(hào)：D159068]治療的住院患兒，疾病分布情況見表1，病原學(xué)檢測結(jié)果見表2。

表1 97例患兒疾病分布情況

1.2 治療方法

入院時(shí)給予β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑或頭孢三代等經(jīng)驗(yàn)藥用3～5 d后無效，經(jīng)血、痰、腦脊液、胸腹水、分泌物培養(yǎng)結(jié)果為金黃色葡萄球菌等細(xì)菌，藥敏試驗(yàn)對萬古霉素敏感；或經(jīng)本院臨床藥師會(huì)診的病例中擬診為金黃色葡萄球菌等細(xì)菌感染，建議采用萬古霉素治療。根據(jù)患兒的年齡、體質(zhì)量來計(jì)算萬古霉素的劑量，給藥劑量為10～15 mg·kg-1·次-1，給藥頻次q 6～8 h；0～7 d新生兒[早產(chǎn)兒按矯正月齡計(jì)，即矯正月齡=出生后月齡-[(40-出生時(shí)孕周)/4]，間隔12 h給藥1次。均為靜脈給藥，療程1周～24 d。

1.3 血藥濃度檢測

1.3.1 儀器與試劑

Waters-1525系列高效液相色譜儀，Warts C18色譜柱(250 mm×4.6mm，5μm)為分析柱；UV-2489型紫外檢測器，Wates-breeze色譜工作站。萬古霉素對照品(批號(hào)：130360-200302)和去甲萬古霉素對照品(批號(hào)：130338-200303)購于中國食品藥品檢定研究院，乙腈、甲醇為色譜純，水為純凈水，磷酸二氫鉀、硫酸鋅均為分析純。

1.3.2 檢測方法

萬古霉素靜脈給藥后約80%～90% 24 h經(jīng)尿排泄，因此送檢時(shí)間為萬古霉素給藥4～5個(gè)維持劑量后，在下一次給藥前30 min內(nèi)抽取靜脈血1.0～2.0 mL。處理血樣后，采用高效液相色譜法(HPLC)檢測萬古霉素血藥濃度(血清谷濃度)。流動(dòng)相：乙腈-0.05 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液(pH=3.2)(9:91)；流速：1 mL·min-1；檢測波長：236 nm[3]；柱溫：30 ℃；萬古霉素?fù)鞙y濃度在3.375～108 mg·L-1線性關(guān)系良好，r=0.999 2；平均回收率為100.27%，RSD為2.14%。

1.4 安全性評價(jià)

萬古霉素臨床發(fā)生的不良反應(yīng)主要為肝腎和耳毒性，因此本研究以肝腎功能及聽覺誘發(fā)電位的檢查結(jié)果作為監(jiān)測藥物不良反應(yīng)的指標(biāo)。

1)腎功能損害評價(jià)：監(jiān)測患兒用藥前與用藥后血清尿素氮與血淸肌酐值，藥物所致急性腎損傷(AKI)的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2005年急性腎功能損傷網(wǎng)絡(luò)工作組(AKIN)自定的共識(shí):用藥后48 h內(nèi)血肌酐(Cr)上升26.5 μmol·L-1或升高值大于或等于基線水平的50%，和(或)尿量減少<0.5 mL·kg-1·h-1，持續(xù)6 h以上，視為萬古霉素相關(guān)的腎功能損害。

2)肝功能損害評價(jià)：用藥后進(jìn)行血清生化檢測，如果血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT，正常值0～40 U·L-1)或結(jié)合膽紅素(CB，正常值0～6 μmol·L-1)升高至正常值上限2倍以上；或血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST，正常值0～40 U·L-1)、堿性磷酸酶(ALP，正常值0～500 U·L-1)、總膽紅素(TB，正常值3.4～17.1 μmol·L-1)同時(shí)升高，且其中至少有1項(xiàng)升高至正常值上限2倍以上，除外各種類型病毒性肝炎及其他原因?qū)е赂螕p害，視為萬古霉素相關(guān)的肝功能損害。

3)聽力損害評價(jià)：采用耳毒性評價(jià)方法，聽力測定發(fā)現(xiàn)雙耳或單耳高頻聽力損失，即對4000～8000 Hz聽力損失；或有頭痛、眩暈、急劇動(dòng)作時(shí)惡心嘔吐、平衡失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)等前庭功能損害表現(xiàn)或耳鳴、耳聾等耳蝸神經(jīng)損害表現(xiàn)判斷為耳毒性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清谷濃度

97例患兒測得萬古霉素血清谷濃度為1.87～39.30 mg·L-1，平均(10.94±5.79)mg·L-1。

2.2 不良反應(yīng)情況

97例患兒共發(fā)生不良反應(yīng)16例(16.46%)，其中肝功能損害8例(8.25%)、腎功能損害1例(1.03%)、聽力損害7例(7.22%)，肝功能損害及聽力損害發(fā)生率均顯著高于腎功能損害發(fā)生率(P<0.05)。58例新生兒發(fā)生不良反應(yīng)11例(18.96%)，其中肝功能損害3例(5.17%)、腎功能損害1例(1.72%)、聽力損害7例(12.07%)。將97例患兒按萬古霉素血清谷濃度分為3組：1.87～<5.00 mg·L-1組22例、5.00～10.00 mg·L-1組35例、>10.00～39.30 mg·L-1組40例，各組不良反應(yīng)發(fā)生情況見表3。結(jié)果顯示，3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且隨著萬古霉素血清谷濃度增加，不良反應(yīng)發(fā)生率并沒有呈現(xiàn)趨勢性增加(χ2趨勢檢驗(yàn)，P>0.05)。

表3 萬古霉素不同血清谷濃度不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

萬古霉素不良反應(yīng)包括休克、過敏樣癥狀、急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、血細(xì)胞減少、肝功能損害、聽力損害等[4],萬古霉素消除半衰期t1/2(β)與AST及Cr呈相關(guān)性，因此這些指標(biāo)的變化可能導(dǎo)致患兒血藥濃度的差異[5]。本研究結(jié)果顯示兒童尤其是新生兒萬古霉素主要的不良反應(yīng)為肝功能損害和聽力損害，本研究病例中還包括部分早產(chǎn)兒，兒童尤其是新生兒、早產(chǎn)兒，肝臟藥物代謝酶活性差，肝臟清除藥物的能力在出生2周內(nèi)新生兒僅為成人的20%～30%，且常常因?yàn)辄S疸及心肺功能不全等病理情況，能量攝入不足，從而導(dǎo)致藥物清除能力更低，使藥物半衰期延長，容易造成藥物的蓄積中毒。本研究結(jié)果提示，兒童尤其新生兒臨床應(yīng)用萬古霉素時(shí)，除了以往傳統(tǒng)觀念提出的監(jiān)測萬古霉素腎毒性、耳毒性，還需注意肝損害。

隨著萬古霉素制劑工藝的提高，萬古霉素純度也得到提高，加上合理化用藥，萬古霉素導(dǎo)致耳毒性的報(bào)道越來越少。有研究[6]顯示，當(dāng)萬古霉素血清谷濃度>80 mg·L-1會(huì)產(chǎn)生耳毒性。出現(xiàn)耳毒性后如不及時(shí)調(diào)整用藥方案，耳毒性將不可逆，會(huì)造成永久性傷害。雖然本研究病例中無一例血藥濃度>80 mg·L-1，但聽力損傷的發(fā)生率仍較高(達(dá)7.22%)，這與本研究病例大部分為新生兒這一特殊群體有關(guān)。新生兒聽力受損的因素雖然較多，如低體重、高膽紅素血癥、感染、家族史等，但在本研究中，聽力損害和藥物不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性較為明顯，并對嬰幼兒聽力造成損害概率較高，需要警惕萬古霉素引起的聽力損害。

本研究結(jié)果顯示，萬古霉素引起腎功能損害的發(fā)生率較低，與近年來大多數(shù)研究報(bào)道比較一致。由于萬古霉素藥物純度提高及合理化用藥，常規(guī)用藥劑量引起腎功能損害少見，發(fā)生率也與其他兒童常用抗菌藥物無顯著差異，且發(fā)生腎功能損害的患兒血清谷濃度多>30 mg·L-1[7]，本研究患兒發(fā)生1例腎功能損害，其血清谷濃度為11.09 mg·L-1，但3例血清谷濃度>30 mg·L-1的患兒并未發(fā)生腎功能損害，提示在臨床用藥時(shí)，需注意個(gè)體反應(yīng)的差異。另外，臨床大部分患兒用藥前腎功能均處于正常范圍，且用藥時(shí)嚴(yán)格控制劑量、滴速和療程，避免聯(lián)用其他引起腎毒性藥物(如氨基糖苷類等抗菌藥物)，這也大大減少了腎功能損害的發(fā)生率。

綜上所述，兒童尤其是新生兒在應(yīng)用萬古霉素時(shí)，除了警惕腎功能損傷，還需特別注意肝功能損害及聽力損害，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，指導(dǎo)個(gè)體化給藥及監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，不斷提高萬古霉素的療效，避免耐藥，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。