百草枯中毒機(jī)制及治療進(jìn)展

章 菲，王義兵，吳利東

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2017級(jí)； b.第二附屬醫(yī)院急診科，南昌330006)

百草枯(PQ)，別名克無蹤、對(duì)草快，化學(xué)名為1，1-二甲基4，4-二聯(lián)吡啶二氯化物，是一種速效非選擇性高效接觸型除草劑，接觸土壤后迅速鈍化，殘留少，對(duì)周圍環(huán)境無害，故而在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[1]。但隨之而來的口服或者誤服中毒事件也日益增多，在我國(guó)，PQ中毒數(shù)量?jī)H次于有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，但中毒死亡絕對(duì)數(shù)量位居第一位[2]。PQ具有很強(qiáng)的毒性，攝入后主要經(jīng)消化道吸收入血，吸收率為5%～15%，2～4 h后達(dá)血藥濃度達(dá)到高峰，15～20 h后血漿濃度開始下降，人口服致死量為20%PQ濃縮液5～15 mL[3-4]。PQ中毒最突出表現(xiàn)為急性肺損傷和不可逆的肺纖維化，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的難治性低氧血癥。當(dāng)前尚缺乏PQ中毒的特效解毒藥，因此中毒患者預(yù)后極差[5]。因而探討PQ中毒的毒理機(jī)制及早期有效的治療方法以降低病死率是臨床亟待解決的問題。本文就PQ的中毒機(jī)制及目前的治療進(jìn)展作綜述，以期為臨床醫(yī)師救治PQ中毒患者提供參考依據(jù)。

1 中毒機(jī)制

迄今為止，PQ中毒機(jī)制尚未完全明確，目前公認(rèn)的毒理機(jī)制主要包括氧化損傷、炎癥反應(yīng)、線粒體損傷、DNA損傷和細(xì)胞凋亡等。

1.1 氧化損傷

PQ吸收入血后，經(jīng)肺泡上皮細(xì)胞多胺系統(tǒng)主動(dòng)攝取及轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肺組織，在還原型輔酶Ⅱ(NADPH)、一氧化氮合酶(NOS)、黃嘌呤氧化酶、細(xì)胞色素P450還原酶等多種代謝酶的催化下，還原為PQ+，再與氧分子(O2)作用生成超氧陰離子(O2-)[6]，繼而在超氧化物歧化酶(SOD)的作用下形成過氧化氫(H2O2)，H2O2在Fe2+的作用下進(jìn)一步產(chǎn)生大量氧化毒性更高的羥自由基(OH-)，引起機(jī)體脂質(zhì)過氧化，使細(xì)胞膜通透性增大，改變正常的膜結(jié)構(gòu)和功能，加重組織損傷[7]。另外，O2-又可以與一氧化氮(NO)作用生成過氧亞硝酸鹽(HOONO-)[6]。PQ可直接或間接誘導(dǎo)NOS產(chǎn)生NO[8]。上述反應(yīng)生成的O2-、OH-、H2O2共同構(gòu)成致PQ中毒損傷的活性氧類(ROS)。

PQ→PQ++O2→O2-→H2O2→OH-

NO+O2-→HOONO-

L-arginine→NO

正常情況下，機(jī)體的氧化與抗氧化處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，PQ中毒所引發(fā)的一系列氧化還原反應(yīng)在生成大量ROS的同時(shí)消耗機(jī)體的氧化酶系，打破機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡，使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而引起一系列氧化損傷[9]。此外，ROS的親電子基團(tuán)可以從肺泡細(xì)胞膜脂質(zhì)中提取氫原子，破壞肺泡細(xì)胞表面的活性分子，改變肺臟正常的生理結(jié)構(gòu)，從而破壞其正常生理功能[6-7，10]。

1.2 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)在PQ中毒致肺損傷過程中發(fā)揮著重要作用。其中啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的是以巨噬細(xì)胞為主的效應(yīng)細(xì)胞，其參與釋放多種前炎癥反應(yīng)因子，刺激炎性細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)、活化，這些炎性細(xì)胞又促進(jìn)ROS及炎性介質(zhì)的釋放，二者相互誘導(dǎo)，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)[11]。

1.3 線粒體損傷

PQ中毒引起的一系列氧化還原反應(yīng)消耗大量NADPH，使機(jī)體許多需要NADPH參與的生化反應(yīng)無法正常進(jìn)行，干擾呼吸鏈電子傳遞，造成線粒體功能的紊亂。PQ還可快速激活磷酸戊糖途徑，劑量依賴性地抑制脂肪酸的合成[12]。LIN等[13]研究發(fā)現(xiàn)大量PQ可誘導(dǎo)線粒體內(nèi)膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使線粒體膜通透性增加，線粒體出現(xiàn)鈣超載，加重細(xì)胞損傷。此外，Ca2+和磷酸鹽反應(yīng)生成磷酸鈣沉積于線粒體，進(jìn)而破壞線粒體的結(jié)構(gòu)與功能。

1.4 DNA損傷和細(xì)胞凋亡

PQ可直接導(dǎo)致DNA損傷，主要表現(xiàn)為堿基的改變和DNA鏈的斷裂[14-15]，造成基因異常表達(dá)或啟動(dòng)細(xì)胞凋亡途徑[16]。PQ中毒可使線粒體上Ca2+依賴性通道不適當(dāng)打開，內(nèi)膜去極化，解偶聯(lián)和基質(zhì)腫脹，造成細(xì)胞凋亡。TAKEYAMA等[17]發(fā)現(xiàn)通過PQ處理后表達(dá)P53的人肺上皮樣細(xì)胞L132 S期細(xì)胞比例明顯降低，表明PQ可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2 治療

迄今為止仍缺乏治療急性PQ中毒的特效解毒藥。目前，治療原則主要是阻斷毒物吸收、促進(jìn)毒物排出、防護(hù)肺損傷及對(duì)癥支持治療。

2.1 阻斷毒物吸收

PQ中毒大多數(shù)為經(jīng)口攝入中毒，少數(shù)為經(jīng)皮膚接觸或者呼吸道吸入中毒。對(duì)于口服PQ中毒患者應(yīng)第一時(shí)間通過催吐、洗胃來防止或減少PQ在體內(nèi)的持續(xù)吸收，從而減輕其對(duì)各個(gè)組織器官的損害。由于PQ對(duì)胃黏膜具有強(qiáng)腐蝕性，洗胃時(shí)動(dòng)作應(yīng)輕柔以避免胃穿孔的發(fā)生。洗胃后可給予活性炭或漂白土懸液吸附進(jìn)入腸道內(nèi)的PQ，此后可予以硫酸鎂、20%甘露醇導(dǎo)瀉以促進(jìn)毒物的排出，減少吸收。早期減少PQ在胃腸道的吸收，從而降低其在體內(nèi)的含量，是提高急性口服PQ中毒患者生存率的關(guān)鍵。

2.2 血液凈化

2013年百草枯診治專家共識(shí)[5]提出血液灌流(HP)和血液透析(HD)是清除血液循環(huán)中毒物的常用方法。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，HP具有降低血漿PQ的作用，可減少組織臟器對(duì)PQ的攝取，明顯改善患者的預(yù)后[18]。早在1975年，MAINI[19]就已嘗試?yán)肏P治療PQ中毒，并發(fā)現(xiàn)HP可明顯降低PQ水平。HSU等[20]的臨床實(shí)驗(yàn)也表明早期應(yīng)用血液灌流可明顯降低患者死亡率。有研究[21]發(fā)現(xiàn)HD可降低PQ濃度，且HD可有效清除大量炎癥介質(zhì)、氧自由基以及細(xì)胞因子，維持水電解質(zhì)穩(wěn)定，將其與HP聯(lián)合，可以做到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，故越來越多的學(xué)者開始探討HP聯(lián)合HD治療急性PQ中毒的療效。鄧文啟等[22]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，HP聯(lián)合HD治療急性PQ中毒療效明確，可明顯減輕肝腎功能損傷及肺纖維化，并改善患者的預(yù)后。

2.3 糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑

糖皮質(zhì)激素具有抗炎、對(duì)抗脂質(zhì)過氧化、穩(wěn)定細(xì)胞膜及非特異性免疫抑制作用，在PQ中毒后期能有效抑制成纖維細(xì)胞的形成，明顯減緩肺纖維化進(jìn)程[23]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明PQ染毒2 h后腹腔注射地塞米松可降低肺內(nèi)PQ濃度，提示早期使用激素可在PQ達(dá)血藥濃度峰值前啟動(dòng)肺臟保護(hù)機(jī)制[24]。

免疫抑制劑可抑制機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫，減輕炎性反應(yīng)，減少免疫系統(tǒng)利用超氧化物、過氧化氫等物質(zhì)對(duì)組織造成的損傷。早期采用強(qiáng)化免疫抑制劑治療可減輕中重度PQ中毒所誘發(fā)的各臟器功能損害，尤其是減輕肺纖維化，降低死亡率[25]，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用可加強(qiáng)免疫和抗炎能力，同大劑量甲強(qiáng)龍聯(lián)合治療PQ中毒更為有效[26]，但具體使用方案及時(shí)長(zhǎng)尚未統(tǒng)一。

2.4 抗氧化劑

PQ中毒仍無特效解毒藥物，且其毒理機(jī)制尚未完全闡明，但目前普遍認(rèn)可的是PQ中毒所致機(jī)體損傷的機(jī)制包括氧化應(yīng)激反應(yīng)及隨之而來的肺臟等各個(gè)器官組織的炎癥反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)表明經(jīng)典的抗氧化劑維生素C、維生素E、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸等多種抗氧化劑可減少PQ誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化，增加ROS的清除，減輕PQ對(duì)機(jī)體各個(gè)組織器官的氧化損傷[27]。

2.5 中藥治療

血必凈、丹參、川穹嗪、冬蟲夏草制劑等中藥制劑可通過清除氧自由基參與免疫調(diào)節(jié)，抑制炎癥反應(yīng)及抗纖維化等，防止機(jī)體臟器進(jìn)一步受到PQ的侵害，從而提高搶救成功率。

2.6 對(duì)癥支持治療

對(duì)癥支持治療主要包括糾正水電解質(zhì)紊亂、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、保護(hù)受損臟器、恢復(fù)臟器功能等。嚴(yán)重PQ者需要氧療，必要時(shí)需呼吸機(jī)輔助通氣，但由于氧氣可促進(jìn)氧自由基的形成，加重?fù)p傷，故要嚴(yán)格控制氧療及機(jī)械通氣時(shí)機(jī)、給氧濃度及流量、時(shí)機(jī)。

2.7 肺移植術(shù)

肺移植是從根本上逆轉(zhuǎn)PQ中毒致肺纖維化的唯一手段，但早期成功率較低，這可能與體內(nèi)殘存的PQ致供體再次纖維化有關(guān)，故肺移植主要針對(duì)晚期肺纖維化患者。由于供體來源較少，費(fèi)用昂貴，使得臨床推廣受限。

3 結(jié)語(yǔ)

急性PQ中毒起病兇險(xiǎn)，病情進(jìn)展迅速，病死率高達(dá)50%～80%[27]，是嚴(yán)重威脅群眾生命安全的公共問題。目前尚未研制出PQ中毒的特效解毒藥物，仍需后期更多的研究，深入了解PQ毒理機(jī)制，探索出有效的治療手段，從而挽救更多患者生命。