蔣銳沅,王同彪,滿婷婷,覃艷春,洪曉華,榮震*,莫春梅*
原發(fā)性肝癌是全球常見惡性腫瘤之一,位居常見癌癥死亡原因第三位[1]。2018年全球癌癥年報顯示,我國原發(fā)性肝癌發(fā)病率位居惡性腫瘤第五位,死亡率位居惡性腫瘤第二位,且其發(fā)病率和死亡率日益升高[2]。作為腫瘤新“十大特征”之一,大量腫瘤相關(guān)新生血管生成是腫瘤細胞不斷增殖、分化的重要能量供給途徑,也是腫瘤細胞遷移的重要途徑[3]。此外,原發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展過程中大量血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)高表達并使得大量腫瘤相關(guān)新生血管生成,繼而不斷為腫瘤細胞提供營養(yǎng),導(dǎo)致腫瘤細胞不斷增殖、分化及遷移的同時維持著腫瘤細胞不斷增殖、分化和遷移的血管微環(huán)境。
作為目前中晚期不可手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者的首選局部治療措施,肝動脈化療栓塞(TACE)術(shù)可有效阻斷腫瘤組織血供并使腫瘤組織大面積液化、壞死,同時還可阻斷腫瘤細胞氧分和能量供給并促使腫瘤細胞凋亡,但由于肝臟分布著大量毛細血管網(wǎng),因此原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后殘余腫瘤組織極易形成側(cè)支循環(huán)并促使新的腫瘤相關(guān)血管生成,繼而造成TACE術(shù)后復(fù)發(fā)[4]。
本研究價值:
本研究從血管微環(huán)境角度進一步證實了敷和備化方聯(lián)合肝動脈化療栓塞(TACE)術(shù)治療肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者的近期療效,從分子生物學(xué)層面探討了敷和備化方治療肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌及預(yù)防TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的作用機制,為中醫(yī)藥防治原發(fā)性肝癌等提供了強有力的證據(jù)。
本研究局限性:
(1)本研究僅初步評估了近期療效,未系統(tǒng)分析治療期間腫瘤標(biāo)志物、血管生成因子等動態(tài)變化;(2)樣本量較小且為單中心研究,存在一定選擇偏倚;(3)所用量表評分結(jié)果易受患者及其家屬主觀描述影響。
研究表明,中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌具有多環(huán)節(jié)、分階段、多靶點等藥理學(xué)效應(yīng),不僅能有效降低患者TACE術(shù)后多次手術(shù)及術(shù)后復(fù)發(fā)等問題,還能有效抑制TACE術(shù)后腫瘤血供形成,在預(yù)防TACE術(shù)后復(fù)發(fā)方面具有廣泛的應(yīng)用前景[5]。敷和備化方是全國名老中醫(yī)榮遠明治療肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌的基本方,其以疏肝調(diào)脾、利濕化瘀為法,聯(lián)合TACE術(shù)能有效提高原發(fā)性肝癌患者免疫功能,改善患者術(shù)后肝功能,減少患者術(shù)后肝纖維化及栓塞綜合征的發(fā)生等,但其作用機制尚未完全闡明[6]。此外,由于敷和備化方中含有能夠降低原發(fā)性肝癌動物模型VEGF、bFGF、PDGF的藥物,因此敷和備化方治療原發(fā)性肝癌的作用機制可能是通過降低VEGF、bFGF、PDGF而實現(xiàn)的[7]。本研究旨在探討敷和備化方聯(lián)合TACE術(shù)治療肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者的近期療效及其對血漿血管生成因子水平的影響,為明確敷和備化方治療肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌及預(yù)防TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的作用機制提供參考。
1.1 一般資料 選取2018年1—6月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科及肝病科收治的肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者90例,均經(jīng)肝組織學(xué)或肝外組織檢查證實為原發(fā)性肝細胞癌且TNM分期為Ⅱ~Ⅲ期[8],肝郁脾虛辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[9]中的肝癌病-肝郁脾虛型,并由兩名副主任及以上級別醫(yī)師結(jié)合舌脈共同判定,即具備以下主癥中的3項或2項兼有1項次癥者可判定為肝郁脾虛型,其中主癥包括脅肋、少腹疼痛,情志抑郁不舒,或喜嘆息,肢體倦怠,神疲乏力,納呆食少;次癥包括脘腹脹滿,噯氣,少氣懶言,口黏不欲飲,時有惡心、腹瀉或大便干結(jié);舌脈:舌淡或邊有齒痕,苔薄或膩,脈弦或濡滑。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組,每組45例。兩組患者性別、年齡、TNM分期、肝功能Child-Pugh分級、乙肝及門靜脈癌栓發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表1),具有可比性。本研究經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號:LL2018-S2018046),所有患者及其家屬簽署知情同意書。
1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)性別不限;(2)年齡25~65周歲;(3)未經(jīng)過任何抗腫瘤治療或既往接受過抗腫瘤藥物治療但經(jīng)過4周洗脫期;(4)預(yù)計生存期≥3個月;(5)具備TACE術(shù)指征:TNM分期為Ⅱ~Ⅲ期、肝功能Child-Pugh分級為A或B級、Karnofsky(KPS)評分>75分、影像學(xué)分型為多發(fā)結(jié)節(jié)型、門靜脈主干未完全阻塞或完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側(cè)支循環(huán)形成、肝動脈造影發(fā)現(xiàn)出血及栓堵動靜脈瘺;(6)病理類型為肝細胞癌。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)TNM分期為Ⅰ或Ⅳ期;(2)合并嚴(yán)重慢性疾病或心、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病;(3)存在精神疾病;(4)曾行TACE術(shù)或接受過抗腫瘤藥物治療而未經(jīng)過4周洗脫期;(5)病理類型為膽管細胞癌、混合型肝癌及轉(zhuǎn)移性肝癌。
1.3 治療方法
1.3.1 常規(guī)對癥支持治療 所有患者參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[8]進行常規(guī)對癥支持治療,包括使用抗腫瘤藥物、保護肝功能、提高免疫功能、護胃等,具體如下:斑蝥酸鈉維生素B6注射液(貴州柏強制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20053863)靜脈滴注,0.3 mg/次,1次/d;復(fù)方甘草酸苷片〔衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字J20130077〕口服,75 mg/次,3次/d;烏苯美司膠囊(浙江普洛康裕制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H19980092)口服,10 mg/次,3次/d;注射用泮托拉唑鈉(揚子江藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20153289)靜脈滴注,40 mg/次,1次/d。
1.3.2 TACE術(shù) 所有患者行亞肝段動脈末梢水平TACE術(shù),并根據(jù)腫瘤血液供應(yīng)區(qū)進行選擇性栓塞,其中肝癌結(jié)節(jié)< 2.5 cm 者安全栓塞邊界≥ 7.5 mm,≥ 2.5 cm 者安全栓塞邊界≥12.5 mm。TACE術(shù)所用灌注化療藥物為氟尿嘧啶750 mg/m2+奧沙利鉑50 mg/m2,灌注化療后根據(jù)腫瘤大小使用吡柔比星20 mg/m2+碘化油6~20 ml制成混合乳劑以盡量栓塞腫瘤所有供血血管,并采用明膠海綿顆粒進行后續(xù)腫瘤血管栓塞,有動靜脈瘺者先行動靜脈瘺瘺口栓堵再行腫瘤碘化油栓塞和血管栓塞。所有患者行兩次TACE術(shù),兩次TACE術(shù)間隔時間為6周;術(shù)后根據(jù)門靜脈高壓、門靜脈癌栓及栓塞綜合征發(fā)生情況進行對癥處理。
1.3.3 敷和備化方 治療組患者聯(lián)用敷和備化方進行治療,敷和備化方藥物組成:人參10 g,柴胡12 g,香附12 g,茵陳30 g,(姜)半夏 12 g,白花蛇舌草 30 g,白術(shù) 15 g,枳實 10 g,茯苓 15 g,當(dāng)歸 12 g,白芍 12 g,鱉甲 24 g,三七 10 g,牛膝30 g,莪術(shù) 12 g,生姜 10 g,甘草 6 g;服用方法:水煎服,1劑/d,分早晚兩次服用,200 ml/次,于TACE術(shù)后當(dāng)天開始服用,持續(xù)服用12周。敷和備化方所用中藥飲片均經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科中藥師鑒定為正品并由中藥房代煎。
1.4 觀察指標(biāo)
1.4.1 近期療效及無進展生存時間(PFS) 分別于治療前及治療12周后采用GE 3.0T 磁共振成像系統(tǒng)、二乙烯五胺乙酸釓(Gd-DTPA)對所有患者腫瘤位置、大小進行增強掃描,并參照世界衛(wèi)生組織頒布的實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)mRECIST 1.1版[10]評定近期療效:以治療后所有目標(biāo)病灶(動脈期增強顯影)消失為完全緩解(CR);治療后所有可測量目標(biāo)病灶(動脈期增強顯影)直徑總和(目標(biāo)結(jié)節(jié)直徑總和使用短徑進行計算,其他目標(biāo)病灶直徑總和使用最長直徑計算)較治療前降低≥30%為部分緩解(PR);治療后所有可測量目標(biāo)病灶(動脈期增強顯影)直徑之和較其最小值(如治療前測量值最小則以治療前為參照)增加>20%且絕對值增加>5 mm或出現(xiàn)1個或多個新病灶為疾病進展(PD);治療后所有可測量目標(biāo)病灶變化介于PR與PD之間即目標(biāo)病灶減小程度未達到PR標(biāo)準(zhǔn)且增加程度未達到PD標(biāo)準(zhǔn)則為疾病穩(wěn)定(SD)(也可以所有可測量目標(biāo)病灶直徑之和的最小值為參照);總有效率(ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%;疾病控制率(DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。PFS指患者入組至腫瘤增長并進展至PD的時間。
表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups
1.4.2 血清甲胎蛋白水平 分別于治療前后抽取所有患者晨起空腹外周靜脈血 3 ml,以 3 500 r/min 的速率離心 10 min(離心半徑10 cm),取血清并置于-70 ℃冰箱保存待測;采用全自動免疫化學(xué)發(fā)光檢測系統(tǒng)(雅培i2000S12)測定血清甲胎蛋白水平。
1.4.3 KPS評分 采用KPS評分評估所有患者治療前后生活質(zhì)量,該評分主要對患者基本生活情況、生活自理情況、情緒及工作情況等進行綜合評估,無癥狀和體征、能進行正常活動計100分,有輕微癥狀和體征、勉強進行正常活動計90分,存在部分癥狀或體征計80分,生活能自理但不能維持正常生活和工作計70分,生活能大部分自理,偶爾需要別人幫助計60分,常需要別人照料計50分,生活不能自理、需要特別照顧和幫助計40分,生活嚴(yán)重不能自理計30分,病情重、需要住院及積極的支持治療計20分,病危、瀕臨死亡計10分,死亡計0分。
1.4.4 中醫(yī)癥候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]對所有患者治療前后中醫(yī)癥候進行評分,其中主癥腹痛腹脹、納呆食少、情志抑郁分為無、輕度、中度、重度4個級別,分別計0、2、4、6分;次癥惡心嘔吐、神疲乏力、口苦咽干亦分為無、輕度、中度、重度4個級別,分別計0、1、2、3分;主癥評分與次癥評分之和為中醫(yī)癥候積分。
1.4.5 血漿血管生成因子水平 分別于治療前后抽取所有患者晨起空腹外周靜脈血3 ml并置于真空干燥血漿分離采血管,以 3 000 r/min 的速率離心 5 min(離心半徑 10 cm),吸取上層血漿保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)、英國Abcam(艾博抗)公司生產(chǎn)的試劑盒檢測血漿VEGF、bFGF、PDGF水平,主要檢測步驟如下:(1)在96孔板中逐孔加入標(biāo)準(zhǔn)品和待測血漿,之后順序加入抗體、親和素及顯色劑并置于37 ℃恒溫箱中充分孵育與反應(yīng);(2)孵育與反應(yīng)完成后加入終止液,并采用酶標(biāo)儀讀取450 mm波長光密度(OD)值;(3)以標(biāo)準(zhǔn)品構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)曲線并換算每孔待測樣品濃度。所有患者血液標(biāo)本于廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院采集完成,離心及檢測等于廣西中醫(yī)藥大學(xué)科學(xué)實驗中心完成。
1.4.6 毒副作用和/或并發(fā)癥發(fā)生情況 觀察所有患者毒副作用和/或并發(fā)癥發(fā)生情況以進行安全性評價,包括發(fā)熱、反酸、嘔吐、便秘、肝功能損傷、腎功能損傷、出血及栓塞綜合征等。
1.5 隨訪 TACE術(shù)后當(dāng)天開始對所有患者進行電話隨訪,隨訪截止時間為患者出現(xiàn)PD或完成整個療程(12周),平均隨訪時間為(207.5±28.4)d。
1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理,計量資料以(±s)表示,兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗,組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以相對數(shù)表示,采用χ2檢驗;采用Kaplan-Meier生存曲線及Log-rank 檢驗分析PFS。檢驗水準(zhǔn)α=0.05(雙側(cè))。
2.1 近期療效 兩組患者均完成整個療程及隨訪,無一例脫落或失訪。對照組、治療組患者ORR分別為42.2%(19/45)、53.3%(24/45),兩組患者ORR比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.113,P=0.291);對照組、治療組患者DCR分別為88.9%(40/45)、86.7%(39/45),兩組患者DCR比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.104,P=0.748)。兩組患者近期療效詳見表2,典型病例TACE術(shù)前后目標(biāo)病灶變化見圖1。
表2 兩組患者近期療效〔n(%)〕Table 2 Short-term curative response in the two groups
圖1 1例肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)前后增強MRI檢查結(jié)果Figure 1 Pre- and post-TACE enhanced MRI images of one primary liver cancer patient with liver depression and spleen deficiency syndrome
2.2 PFS 兩組患者隨訪過程中無一例因其他疾病或意外死亡,截止末次隨訪對照組、治療組中各有3例患者仍未出現(xiàn)PD。對照組、治療組患者中位PFS分別為3.6〔95% CI(2.5,4.6)〕、5.9〔95% CI(3.9,7.8)〕個月,兩組患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.32,P=0.043,見圖2)。
2.3 血清甲胎蛋白水平及KPS評分 兩組患者治療前血清甲胎蛋白水平、KPS評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而治療組患者治療后血清甲胎蛋白水平低于對照組,KPS評分高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與治療前相比,兩組患者治療后血清甲胎蛋白水平降低,KPS評分升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表3)。
表3 兩組患者治療前后血清甲胎蛋白水平及KPS評分比較(±s)Table 3 Comparison of serum AFP level and KPS score between the two groups before and after treatment
表3 兩組患者治療前后血清甲胎蛋白水平及KPS評分比較(±s)Table 3 Comparison of serum AFP level and KPS score between the two groups before and after treatment
注:KPS=Karnofsky;與本組治療前比較,aP<0.05
組別 例數(shù) 甲胎蛋白(ng/L) KPS評分(分)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 883.9±60.6 631.8±32.7a 72.0±5.5 75.3±6.7a治療組 45 873.7±59.3 589.9±44.5a 72.7±8.1 80.6±7.5a t值 0.806 5.090 0.115 3.535 P 值 0.442 <0.001 0.257 <0.001images/BZ_73_796_746_818_776.png
2.4 中醫(yī)癥候積分 兩組患者治療前腹痛腹脹、納呆食少、情志抑郁、惡心嘔吐、神疲乏力、口苦咽干評分及中醫(yī)癥候積分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);而治療組患者治療后腹痛腹脹、納呆食少、情志抑郁、惡心嘔吐、神疲乏力、口苦咽干評分及中醫(yī)癥候積分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與治療前相比,兩組患者治療后腹痛腹脹、納呆食少、情志抑郁、惡心嘔吐、神疲乏力、口苦咽干評分及中醫(yī)癥候積分降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表4)。
2.5 血漿VEGF、bFGF、PDGF水平 兩組患者治療前血漿VEGF、bFGF、PDGF水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而治療組患者治療后血漿VEGF、bFGF、PDGF水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與治療前相比,兩組患者治療后血漿VEGF、bFGF水平及治療組患者治療后血漿PDGF水平降低,而對照組患者治療后血漿PDGF水平升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表5)。
圖2 兩組患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier curve of PFS in the two groups
表4 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(±s,分)Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the two groups before and after treatment
表4 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(±s,分)Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the two groups before and after treatment
注:與本組治療前比較,aP<0.05
組別 例數(shù) 腹痛腹脹 納呆食少 情志抑郁治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 3.4±1.5 2.0±1.3a 3.4±0.5 1.9±0.6a 2.3±1.4 1.8±0.5a治療組 45 3.2±1.0 1.5±1.0a 3.2±0.8 1.7±0.3a 2.6±1.2 1.4±0.4a t值 0.744 2.045 1.442 2.000 1.091 4.191 P值 0.459 0.041 0.159 0.048 0.278 <0.001images/BZ_73_1148_1957_1169_1987.pngimages/BZ_73_1711_1957_1732_1987.png組別 惡心嘔吐 神疲乏力 口苦咽干 中醫(yī)癥候積分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 0.9±0.4 0.6±0.3a 1.4±0.5 1.3±0.6a 1.6±0.8 0.8±0.4a 12.9±4.1 8.4±3.1a治療組 0.8±0.5 0.5±0.1a 1.6±0.9 0.9±0.7a 1.6±0.7 0.5±0.3a 13.3±3.1 6.7±2.8a t值 1.048 2.121 1.303 2.910 <0.001 4.025 0.522 2.730 P值 0.300 0.037 0.196 0.005 1.000 <0.001 0.603 0.008images/BZ_73_882_2315_903_2344.pngimages/BZ_73_1343_2315_1365_2344.pngimages/BZ_73_1811_2315_1832_2344.png
表5 兩組患者治療前后血漿VEGF、bFGF、PDGF水平比較(±s,ng/L)Table 5 Comparison of plasma levels of VEGF,bFGF,and PDGF between the two groups before and after treatment
表5 兩組患者治療前后血漿VEGF、bFGF、PDGF水平比較(±s,ng/L)Table 5 Comparison of plasma levels of VEGF,bFGF,and PDGF between the two groups before and after treatment
注:VEGF=血管內(nèi)皮生長因子,bFGF=堿性成纖維細胞生長因子,PDGF=血小板衍生生長因子;與本組治療前比較,aP<0.05
組別 例數(shù) VEGF bFGF PDGF治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 471.1±99.6 459.0±132.1a 175.2±25.8 143.7±21.5a 1 988.5±538.7 2 361.0±861.1a治療組 45 458.2±93.6 407.7±97.6a 167.0±23.1 126.4±20.1a 2 167.9±339.2 1 975.5±805.5a t值 0.633 2.095 1.588 3.943 1.896 2.193 P值 0.528 0.039 0.116 <0.001 0.061 0.031images/BZ_73_1090_2867_1112_2897.pngimages/BZ_73_1683_2867_1704_2897.png
2.6 毒副作用和/或并發(fā)癥發(fā)生情況 兩組患者中無一例出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)、栓塞綜合征及死亡。對照組患者出現(xiàn)發(fā)熱16例,惡心嘔吐19例,一過性肝損傷13例,毒副作用和/或并發(fā)癥發(fā)生率為84.4%(38/45);治療組患者出現(xiàn)發(fā)熱13例,惡心嘔吐18例,一過性肝損傷12例,毒副作用和/或并發(fā)癥發(fā)生率為73.3%(33/45)。兩組患者毒副作用和/或并發(fā)癥發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.668,P=0.197)。
作為發(fā)病率和致死率(五年生存率不到5%)均位居前列的惡性腫瘤,原發(fā)性肝癌的防治一直是我國腫瘤防治工作的重點和難點。目前,臨床主要通過肝部分切除和肝移植治療原發(fā)性肝癌[12],但由于大多數(shù)原發(fā)性肝癌被發(fā)現(xiàn)時已屬中晚期并失去了手術(shù)機會,因此肝部分切除和肝移植僅能使少數(shù)原發(fā)性肝癌患者最終受益;此外,由于放療、化療(如順鉑、干擾素、阿霉素、卡培他濱等)對晚期原發(fā)性肝癌的治療效果并不理想,因此原發(fā)性肝癌的治療一直是一個十分棘手的問題。TACE術(shù)作為中晚期不可手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者的首選局部治療措施,能在一定程度上使部分患者獲益,但TACE術(shù)存在肝功能異常、復(fù)發(fā)率高、需多次手術(shù)、患者耐受性和依從性較差等問題[13],因此,針對中晚期原發(fā)性肝癌患者的治療及TACE術(shù)存在的問題而進行中醫(yī)藥治療研究具有重要臨床意義。
研究表明,腫瘤患者新生血管生成相關(guān)信號通路總是處于高表達及激活狀態(tài),并可導(dǎo)致正?;蜢o止的血管持續(xù)萌芽新的血管以支持不斷擴大的腫瘤生長[14]。大量血管內(nèi)皮生長因子、凝血酶敏感蛋白、成纖維細胞生長因子等共同組成了原發(fā)性肝癌的血管微環(huán)境,這使得大量毛細血管萌芽、活化并導(dǎo)致腫瘤的快速生長[15]。因此,肝癌細胞不斷誘導(dǎo)大量血管生成因子并使相關(guān)信號呈高表達,而大量腫瘤相關(guān)新生血管生成又進一步為肝癌細胞提供了快速生長的能量和條件,二者相互作用并在促使肝癌細胞增殖的同時構(gòu)成了有利于肝癌細胞增殖、分化和遷移的血管微環(huán)境。
中醫(yī)學(xué)理論認為,原發(fā)性肝癌屬“癌毒”范疇,主要與腫瘤組織及其所處的血管微環(huán)境破壞人體臟腑氣血平衡有關(guān),病因病機可以概括為“虛”“痰”“瘀”“毒”,即由于人體氣血陰陽虧虛,痰濁、水飲、氣滯、血瘀等夾雜、交融而導(dǎo)致原發(fā)性肝癌?!捌⒅鬟\化,肝主疏泄”,中醫(yī)學(xué)認為的“肝郁脾虛”的病因病機與病理學(xué)認為的由血管生成因子、大量腫瘤相關(guān)新生血管生成構(gòu)成的能誘導(dǎo)腫瘤細胞增殖、分化的血管微環(huán)境有許多共同之處,而癥瘕積聚正是“肝郁脾虛”后多種病理產(chǎn)物瘀結(jié)日久的結(jié)果[16],因此,原發(fā)性肝癌的血管微環(huán)境的病因病機也可概括為“痰”“瘀”“虛”。此外,TACE術(shù)由于栓塞肝動脈而導(dǎo)致的肝動脈血流異常及患者出現(xiàn)的納呆、惡心等癥狀正是“肝郁脾虛” 加重的重要表現(xiàn)[17]。對于原發(fā)性肝癌,中醫(yī)治則為祛邪與扶正相結(jié)合,治法主要包括清熱解毒、活血化瘀、溫陽散寒、健脾理氣、扶正固本等,治療的主要目的是要改善腫瘤組織所處的血管微環(huán)境,調(diào)節(jié)機體免疫和血管內(nèi)皮功能并抑制腫瘤相關(guān)新生血管生成及進展,最終達到有效改善患者臨床癥狀和預(yù)后的目的[18]。
全國名老中醫(yī)榮遠明在原發(fā)性肝癌的診治方面具有獨特的理論體系并積累了豐富的臨床經(jīng)驗,其認為原發(fā)性肝癌應(yīng)注重從肝與脾的關(guān)系進行論治:原發(fā)性肝癌的主要病機為肝氣郁滯、脾失健運而導(dǎo)致中焦氣機升降不利、膽腑郁熱、三焦水道不利,加上木郁乘土引起的氣滯、血瘀、濕停等,屬“本虛標(biāo)實,虛實夾雜,日久化生癌毒”之證,治療上當(dāng)以健脾疏肝、清熱利濕、化瘀散結(jié)為大法。敷和備化方中柴胡疏肝解郁、人參健脾益氣,為君藥;香附疏肝解郁、當(dāng)歸養(yǎng)血活血、白芍柔肝止痛、白術(shù)健脾祛濕、枳實破氣消積、茯苓滲濕利痰,為臣藥;生姜降逆止嘔、(姜)半夏燥濕祛痰、三七活血化瘀、茵陳清肝泄熱、白花蛇舌草消癌抗腫、莪術(shù)破血止痛、鱉甲軟堅散結(jié),為佐藥;牛膝引藥下行、甘草調(diào)和諸藥,為使藥;全方諸藥配伍,具有疏肝理氣、健脾養(yǎng)血、祛痰利濕、扶正祛邪功效,可使肝木復(fù)敷和之性,脾土復(fù)備化之職,從而達到標(biāo)本兼治、調(diào)理中焦的目的,用治原發(fā)性肝癌可有效改善患者生活質(zhì)量及免疫功能,有利于提高患者生存質(zhì)量[6-7]。
現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,敷和備化方中多味中藥均具有改善腫瘤血管微環(huán)境、誘導(dǎo)細胞分化及抑制腫瘤細胞活性等作用,如人參主要有效成分人參皂苷Rh3可抑制內(nèi)皮祖細胞的血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)信號級聯(lián)及血管生成,中斷細胞增殖信號介導(dǎo)的VEGF 依賴性多重信號級聯(lián)[19];白花蛇舌草的主要有效成分白花蛇舌草多糖能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤相關(guān)巨噬細胞促瘤表型并抑制腫瘤相關(guān)巨噬細胞的促血管生成作用[20];苦參的主要有效成分苦參堿能夠誘導(dǎo)人肝癌HepG2細胞分化[21];甘草能阻止肝內(nèi)脂肪蓄積、抑制肝炎表面抗原產(chǎn)生并調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫細胞。因此,敷和備化方能夠從多環(huán)節(jié)、分階段、多靶點、多通路對原發(fā)性肝癌及其血管微環(huán)境發(fā)揮作用。
本研究結(jié)果顯示,兩組患者ORR、DCR間無統(tǒng)計學(xué)差異,而兩組患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線間存在統(tǒng)計學(xué)差異,表明敷和備化方聯(lián)合TACE術(shù)能在一定程度上延長肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者PFS;但本研究中兩組患者PFS與既往研究結(jié)果[22]相比并未明顯延長,分析其原因可能與本研究樣本量較小、隨訪時間較短有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示,治療組患者治療后血清甲胎蛋白水平,腹痛腹脹、納呆食少、情志抑郁、惡心嘔吐、神疲乏力、口苦咽干評分及中醫(yī)癥候積分,血漿VEGF、bFGF、PDGF水平均低于對照組,而KPS評分高于對照組,提示敷和備化方聯(lián)合TACE術(shù)能有效改善肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者臨床癥狀及腫瘤相關(guān)血管微環(huán)境,降低血清腫瘤標(biāo)志物及血漿血管生成因子水平,提高患者生活質(zhì)量,分析其原因為:敷和備化方是全國名老中醫(yī)榮遠明針對原發(fā)性肝癌患者肝郁脾虛狀態(tài)及TACE術(shù)后情況所創(chuàng)立的方劑,該方劑從機體內(nèi)環(huán)境出發(fā),能從臨床癥狀、原發(fā)病、機體功能等方面進行綜合調(diào)理。
研究表明,TACE術(shù)后一過性肝損傷的發(fā)生原因主要涉及以下3個方面:(1)TACE術(shù)中所用化療藥物殺傷腫瘤細胞后大量腫瘤細胞內(nèi)源物質(zhì)釋放至外周循環(huán)系統(tǒng),進而導(dǎo)致肝臟細胞內(nèi)環(huán)境在短時間內(nèi)遭破壞且不適宜正常肝細胞存活;(2)TACE術(shù)中超選擇性亞肝段動脈栓塞導(dǎo)致部分正常肝組織供血受影響、正常肝細胞無法得到充足的血供[23];(3)TACE術(shù)后腫瘤組織血供減少90%~95%的同時,正常肝實質(zhì)血供減少35%~40%,導(dǎo)致肝功能尤其是蛋白質(zhì)合成功能障礙[24]。本研究中對照組、治療組患者分別有13、12例出現(xiàn)一過性肝損傷,并主要表現(xiàn)為短時間內(nèi)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素水平升高及低蛋白血癥,但均在TACE術(shù)后3周內(nèi)緩慢恢復(fù)至正常,這主要與TACE術(shù)后3周正常肝組織側(cè)支循環(huán)代償、受栓塞影響的正常肝組織血供恢復(fù)、受影響的肝細胞被正常肝細胞取代、肝細胞內(nèi)環(huán)境恢復(fù)正常等有關(guān)[25]。需要指出的是,筆者還發(fā)現(xiàn)部分患者TACE術(shù)后一過性肝損傷的發(fā)生與其腫瘤體積、術(shù)前肝功能及超選擇栓塞程度有關(guān),因此對于腫瘤體積過大、術(shù)前肝功能較差的原發(fā)性肝癌患者,應(yīng)制定合理的栓塞方案,盡量避免栓塞正常肝組織供血動脈,以減少一過性肝損傷甚至永久性肝損傷的發(fā)生。
對于TACE術(shù)后一過性肝損傷等毒副作用和/或并發(fā)癥,全國名老中醫(yī)榮遠明有一定獨到見解:(1)TACE術(shù)在“以毒攻毒”的同時會損傷肝膽、脾胃功能,進而使肝膽失于條達,氣機郁滯,因此可將化療藥物毒副作用、介入栓塞手術(shù)創(chuàng)傷視作一種“邪氣”;(2)“氣為血之帥”“氣滯則血瘀”“氣有余便是火”,肝膽失于條達、氣機郁滯可導(dǎo)致機體津液輸布失常,聚而成濕并與肝膽郁熱互結(jié),導(dǎo)致濕熱困阻中焦;(3)TACE術(shù)后患者脾胃受損,脾失升清,胃失和降,清濁相混而引發(fā)發(fā)熱、腹脹、腹痛、惡心嘔吐、黃疸等栓塞綜合征,治療上應(yīng)以疏肝健脾、和胃消痞、化瘀散結(jié)、清熱利濕為法,俾使肝木復(fù)敷和之性,脾土復(fù)備化之職。本研究結(jié)果顯示,兩組患者中無一例出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)、栓塞綜合征及死亡,且兩組患者包括一過性肝損傷在內(nèi)的毒副作用和/或并發(fā)癥發(fā)生率間無統(tǒng)計學(xué)差異,提示敷和備化方能用于肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后安全性較高,其原因與敷和備化方的疏肝解郁、清熱利濕、行氣活血功效有利于改善TACE術(shù)后肝臟代償功能等有關(guān),而調(diào)節(jié)VEGF、bFGF、PDGF也可能是其作用機制之一。
綜上所述,敷和備化方聯(lián)合TACE術(shù)能在一定程度上延長肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者PFS,同時能有效改善患者臨床癥狀及腫瘤相關(guān)血管微環(huán)境,降低血清腫瘤標(biāo)志物及血漿血管生成因子水平,有利于提高患者生活質(zhì)量,且安全性較高,值得臨床推廣使用和進一步深入研究;但由于腫瘤是多種腫瘤相關(guān)微環(huán)境共同作用的結(jié)果,從某一角度或?qū)用娉霭l(fā)并不能完全解釋中藥復(fù)方對腫瘤的治療效果,因此今后仍需行大樣本量真實世界研究及相關(guān)基礎(chǔ)研究而進一步闡明敷和備化方治療肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌及預(yù)防TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的作用機制,推動中醫(yī)藥防治腫瘤研究進程。
本文無利益沖突。