散發(fā)型Creutzfeldt-Jakob病三例誤診分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王乾，肖新廣，谷梅蘭，任翠萍

Creutzfeldt-Jakob病（CJD）又稱克雅病，是由變異的朊蛋白（PrP）引起的一種罕見的可傳染的、慢性、進(jìn)展性、致死性神經(jīng)退行性病變，是成年人快速進(jìn)展性癡呆（rapidly progressive dementia，RPD）的常見原因，其發(fā)病率為1/100萬，85%以上為散發(fā)性，10%～16%為遺傳性，極少數(shù)為醫(yī)源性及瘋牛病密切相關(guān)的變異型[1-2]。該病早期診斷困難，具有傳染性及絕對(duì)的致死性，原國家衛(wèi)生部按照世界衛(wèi)生組織（WHO）要求，于2003年開始在全國范圍內(nèi)對(duì)該病進(jìn)行檢測(cè)[3]。本文分析3例臨床診斷為CJD患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高臨床對(duì)本病的認(rèn)識(shí)及早期診斷率，從而進(jìn)一步減少對(duì)該病的誤診。

1 病例簡(jiǎn)介

患者1，男，69歲，以“言語困難1周”為主訴于2019-03-01入住鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，患者1周前出現(xiàn)言語困難、雙下肢乏力、步態(tài)不穩(wěn)，既往身體健康狀況良好，門診以“腦梗死”收入院。?？茩z查：認(rèn)知及言語功能障礙，小腦共濟(jì)失調(diào)，輪替動(dòng)作笨拙，指鼻及跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征陽性，刺激后四肢可見肌陣攣。入院行CT檢查：未見明顯異常。入院第3天行顱腦MRI檢查示：左側(cè)額頂顳枕葉皮質(zhì)、尾狀核黑水序列及擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）序列高信號(hào)（見圖1a～1c）。腦電圖檢測(cè)示：中重度異常腦電圖，清醒期雙側(cè)各導(dǎo)大量中幅 4～6 Hz θ 波及多量中高幅 2.0～3.5 Hz δ波持續(xù)發(fā)放（見圖1d）。經(jīng)進(jìn)一步詢問病史得知患者20 d前突發(fā)精神行為異常，但家屬未在意。臨床初步診斷為CJD或自身免疫性腦炎，為進(jìn)一步診斷完善腰椎穿刺行自身免疫性腦炎檢測(cè)，送檢中國疾病預(yù)防中心檢測(cè)14-3-3蛋白進(jìn)一步協(xié)診。結(jié)果回示腦脊液常規(guī)、生化未見異常，腦脊液自兔腦抗體（抗NMDAR抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體）及14-3-3蛋白檢查陰性。但臨床并未排除CJD，遂予足療程的抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及激素沖擊治療，病情仍進(jìn)行性加重，臨床進(jìn)一步支持CJD診斷。家屬要求出院，半年后隨訪患者于出院后1個(gè)月去世。

患者2，男，78歲，以“記憶力下降并行為異常1個(gè)月”為主訴于2018-08-18入住鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，1個(gè)月前被家屬發(fā)現(xiàn)記憶力減退，表現(xiàn)為近事記憶困難，不認(rèn)識(shí)家屬，伴有行為異常，表現(xiàn)為煩躁、多疑，為進(jìn)一步診斷來本院就診。神經(jīng)檢查：癡呆狀，查體欠合作，記憶力、計(jì)算力、定向力、判斷力障礙，言語欠流利，指鼻、跟膝脛試驗(yàn)不能配合，簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)定為14分，臨床初步診斷為阿爾茨海默病。入院顱腦MRI檢查示：DWI上右側(cè)尾狀核、雙側(cè)顳頂枕葉沿腦溝腦回走行可見高信號(hào)影（見圖2a、2b）。腦電圖檢測(cè)示：間歇期各導(dǎo)背景活動(dòng)以θ波為主調(diào)，其間夾雜多量δ波，醒-睡期分界不明顯，各導(dǎo)聯(lián)多量尖樣慢波、尖波、尖慢波、雙相波周期性發(fā)放（間隔1～2 s）（見圖2c）?；颊呒覍傺a(bǔ)充病史，2個(gè)月前患者突發(fā)精神行為異常，家屬并未在意，近1個(gè)月病情明顯加重。臨床診斷病程符合快速進(jìn)展性癡呆，且結(jié)合腦電圖及MRI考慮CJD可能性大，自身免疫性腦炎〔電壓門控鉀通道（VGKC）相關(guān)〕待排。為進(jìn)一步診斷完善腰椎穿刺檢查及腦脊液化驗(yàn)14-3-3蛋白檢查，腦脊液自身免疫性腦炎VGKC相關(guān)抗體及14-3-3蛋白檢查結(jié)果陰性。給予抗病毒、激素沖擊治療，腦細(xì)胞活化劑及其他對(duì)癥支持治療，病情仍進(jìn)行性加重，意識(shí)障礙加深，并漸出現(xiàn)去皮質(zhì)強(qiáng)直漸昏迷，病程中反復(fù)并發(fā)肺部感染，溝通后最終家屬選擇自主出院。

圖1 患者1顱腦MRI和腦電圖Figure 1 Brain MRI and EEG findings of patient 1

患者3，男，84歲，以“間斷頭暈、乏力3 d，加重2 h”為主訴于2019-05-08入住鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，3 d前受涼后出現(xiàn)頭暈、全身乏力，伴肌肉酸痛，以“頭暈查因”收入院。查體：右上肢及右下肢肌力Ⅳ-，巴氏征陽性，刺激后可見肌陣攣。入院顱腦MRI檢查：雙側(cè)額葉、左側(cè)頂枕葉皮質(zhì)DWI序列高信號(hào)（見圖3a）。結(jié)合患者癥狀特點(diǎn)及顱腦磁共振結(jié)果，放射科診斷可疑腦梗死。腦電圖示：左側(cè)額、中央、頂、后顳、中線區(qū)尖樣慢波、尖波、雙相波陣發(fā)或長程周期性發(fā)作（見圖3b）。專家會(huì)診后建議完善腦脊液病毒學(xué)全套（抗NMDAR抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、抗AMPAR抗、抗CASPR2抗體）及14-3-3蛋白檢查，結(jié)果均陰性，臨床診斷不排除CJD可能，建議激素沖擊治療進(jìn)一步觀察，溝通后患者表示不接受，遂出院。出院后1個(gè)月隨訪，家屬表示患者表現(xiàn)為進(jìn)行性肢體笨拙、記憶減退、言語零亂，但并未進(jìn)一步治療。

3例CJD患者的基本資料見表1。

2 討論

圖2 患者2顱腦MRI和腦電圖Figure 2 Brain MRI and EEG findings of patient 2

CJD是一種罕見的由朊蛋白感染所導(dǎo)致的以快速進(jìn)展性癡呆及精神行為異常為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，具有病程短、進(jìn)展迅速、致死性和無法醫(yī)治的特點(diǎn)，患者多在1年內(nèi)死亡[4]。該病很可能會(huì)因?yàn)樽畛醭尸F(xiàn)的癥狀沒有特異性而被誤診為其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因此提升早期對(duì)該病的正確診斷率尤為重要。

2.1 臨床表現(xiàn) 我國CJD患者起病多為亞急性或慢性，癥狀進(jìn)行性發(fā)展，平均病程7.4個(gè)月[3]。首發(fā)癥狀多樣，以智力減退、共濟(jì)失調(diào)、視力障礙及頭暈等常見。曹篤[3]統(tǒng)計(jì)的236例散發(fā)型CJD（sporadic CJD，sCJD）患者中，以智能減退首發(fā)占37.8%。研究表明典型的sCJD臨床表現(xiàn)可分為3個(gè)階段：早期主要表現(xiàn)為注意力不集中、記憶力減退、精神異常等癥狀；中期主要表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆、肌陣攣發(fā)作和其他癲癇發(fā)作；晚期主要表現(xiàn)為無動(dòng)性緘默、去皮質(zhì)強(qiáng)直或昏迷，肌陣攣逐漸減少，多因肺部感染或壓瘡死亡[5]。但在實(shí)際臨床中，各個(gè)階段并沒有明顯的分界，其中2/3的患者會(huì)表現(xiàn)出進(jìn)行性癡呆及肌陣攣，且最具特征性[6]。本研究3個(gè)病例表現(xiàn)不一，僅有1例以認(rèn)知障礙、智力減退入院，但在初診時(shí)診斷為“阿爾茨海默病”，不過該患者不同于普通癡呆患者，其發(fā)病突然并在短期內(nèi)加重。另外兩例以軀體及感覺異常入院，初診分別診斷為“腦梗死”及單純“頭暈”。這3例患者在后期進(jìn)一步檢查中發(fā)現(xiàn)，兩例患者存在突發(fā)精神異常病史，并表現(xiàn)為進(jìn)行性加重，兩例患者在查體過程中存在肌痙攣，這為后期正確診斷起到了重要的提示。

圖3 患者3顱腦MRI和腦電圖Figure 3 Brain MRI and EEG findings of patient 3

2.2 診斷 1998年WHO發(fā)布了CJD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）快速進(jìn)展的癡呆；（2）肌陣攣、視力改變、錐體外系功能異常、無動(dòng)性緘默，以上4種癥狀中至少有2種；（3）特征性腦電圖改變即周期性同步放電；（4）腦部檢查有海綿狀變性及異常朊病毒蛋白沉積。具備前2項(xiàng)者可診斷為可能CJD，具備前3項(xiàng)者可診斷為很可能CJD，具備全部4項(xiàng)者可確診為CJD[5-8]。腦活檢為診斷CJD的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)性，許多患者難以接受，臨床應(yīng)用并不廣泛，因此，一直以來，臨床醫(yī)生診斷CJD主要依靠異常腦脊液蛋白和腦電圖。

腦脊液標(biāo)志物尤其是14-3-3蛋白對(duì)診斷該病有重要作用，國外學(xué)者研究表明其靈敏度為92%，特異度為80%[9]，但在病變?cè)缙?4-3-3蛋白的陽性率顯著低于以上數(shù)值。蔣膠膠等[10]在對(duì)不同發(fā)病階段的CJD患者研究中發(fā)現(xiàn)，14-3-3蛋白診斷早期CJD的靈敏度為11.1%，診斷中期CJD的靈敏度為52.9%，其靈敏度均明顯低于同期的其他輔助檢查。此外，由于多種因素可影響腦脊液中14-3-3蛋白水平，進(jìn)而導(dǎo)致14-3-3蛋白假陽性及假陰性的報(bào)道逐漸增多，其診斷價(jià)值較前明顯下降[10-13]。本研究的3例病例雖然在臨床上高度懷疑CJD，但腦脊液14-3-3蛋白的檢測(cè)均為陰性，不過臨床并沒有因此排除CJD的診斷，其中2例在經(jīng)過激素及免疫治療后，病情進(jìn)行性加重，則進(jìn)一步支持CJD的可能。在近期研究表明腦脊液中CJD的標(biāo)志物遠(yuǎn)不止14-3-3蛋白，還有tau蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）等[11-12]。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，tau蛋白和NSE的特異性均高于14-3-3蛋白，故提出在臨床上診斷疑似CJD時(shí)，可檢測(cè)tau蛋白、NSE等來輔助診斷[11]，但目前臨床上的應(yīng)用并不多見。

CJD患者腦電圖的特征性改變是周期性尖-慢復(fù)合波（PSWC），即在慢波背景上出現(xiàn)周期性發(fā)作波，復(fù)合波持續(xù)時(shí)間100～600 ms，可表現(xiàn)為棘波、尖波、雙相尖波、尖慢或棘慢綜合波、慢波或三相波等[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)，CJD患者PSWC釋放的病程區(qū)間因人而異，最早可以發(fā)生在病程第5周，最晚在病程的第11個(gè)月[16]。CJD患者典型的PSWC表現(xiàn)在早期發(fā)生率并不高，ZERR等[9]研究表明其靈敏度為66%，特異度為74%，但蔣膠膠等[10]在研究中發(fā)現(xiàn)，早期sCJD患者24 h動(dòng)態(tài)腦電圖三相波的靈敏度僅為45.8%，其余患者多表現(xiàn)為彌漫性的慢波。而隨病情進(jìn)展，CJD患者的腦電圖波形由早期彌漫性的慢波逐漸轉(zhuǎn)化為三相波，至晚期三相波的靈敏度達(dá)最高，為77.8%，高于14-3-3蛋白。本研究3例患者雖然14-3-3蛋白均表現(xiàn)為陰性，但均存在特征性腦電圖表現(xiàn)，可能是因?yàn)檫@3例患者均表現(xiàn)為亞急性起病，發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)入到疾病的后期。其中1例患者入院后分別行兩次腦電圖檢查，其中早期檢查結(jié)果只是表現(xiàn)為背景節(jié)律變慢，與其他學(xué)者研究早期多表現(xiàn)為彌漫性的慢波相一致[14-15]，入院后3 d再次行腦電圖檢查時(shí)才出現(xiàn)特征性PSWC，因此可見反復(fù)監(jiān)測(cè)腦電圖對(duì)診斷CJD的重要性。

表1 3例CJD患者基本資料Table 1 Essential characteristics of 3 CJD patients

隨著對(duì)該病的不斷認(rèn)識(shí)，MRI檢查在CJD早期診斷中越來越受到關(guān)注。早期典型的sCJD影像學(xué)表現(xiàn)為：DWI和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）上大腦皮質(zhì)高信號(hào)和基底核區(qū)（尤其是尾狀核頭和殼核）雙側(cè)、對(duì)稱、均質(zhì)的彩帶樣信號(hào)增高，此外也可有海馬、丘腦、小腦皮質(zhì)受累，而且病變分布和血供范圍無關(guān)[17-21]。SHIGA等[19]報(bào)道在CJD早期DWI可出現(xiàn)皮質(zhì)“緞帶樣”高信號(hào)，其靈敏度和特異度分別為92.3%和93.8%，早于肌陣攣及腦電圖PSWC。VITALI等[20]報(bào)道的靈敏度和特異度結(jié)果分別為96%和93%。SATOH等[21]報(bào)道在病程早期患者沒有出現(xiàn)特異性臨床癥狀時(shí)，顱腦DWI即可出現(xiàn)皮質(zhì)或基底核區(qū)的異常高信號(hào)。蔣膠膠等[10]發(fā)現(xiàn)在病程的不同時(shí)期，CJD患者DWI序列皮質(zhì)及基底核區(qū)異常高信號(hào)的敏感性病程中期為84.6%，晚期為94.7%，比早期58.3%明顯增高，且均高于同病程腦脊液14-3-3蛋白和腦電圖。本研究3例患者在腦電圖和14-3-3蛋白均表現(xiàn)為陰性的情況下，MRI圖像出現(xiàn)該特征性表現(xiàn)，其中兩例表現(xiàn)為單側(cè)皮質(zhì)異常信號(hào)，1例表現(xiàn)為雙側(cè)皮質(zhì)異常信號(hào)，并有兩例累及尾狀核。雖然本研究病例少，但也在一定程度上與上述學(xué)者的研究結(jié)果相一致。這可能是因?yàn)樵诖竽X皮質(zhì)和基底核區(qū)神經(jīng)元海綿樣變性過程中細(xì)胞間縫隙減少、空泡限制了水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，同時(shí)DWI可發(fā)現(xiàn)sCJD患者腦組織中水分子彌散受限的小病灶，而較小病灶卻還不太可能導(dǎo)致神經(jīng)功能的嚴(yán)重缺損[18-20]。所以早期腦電圖或14-3-3蛋白檢查結(jié)果正常，而DWI上卻可以表現(xiàn)彌散受限的高信號(hào)。故在2009年疾病控制中心將MRI列入CJD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，包括無論是在DWI還是FLAIR基底核（尾狀核和殼核）或至少兩個(gè)皮質(zhì)區(qū)域（顳頂葉或枕葉皮質(zhì)）的高信號(hào)，這一診斷標(biāo)準(zhǔn)的改變意味著在FLAIR或DWI序列中檢測(cè)到特定的異常高信號(hào)被視為與腦電圖上的PSWC或腦脊液中的14-3-3蛋白檢測(cè)同等重要性水平，甚至優(yōu)于這兩個(gè)檢查。

2.3 誤診原因 （1）臨床表現(xiàn)不典型。3例患者表現(xiàn)不一，且與臨床常見病表現(xiàn)相似，所以在初診時(shí)易診斷為腦梗死及阿爾茨海默病等。（2）遺漏重要病史。該3例患者雖然表現(xiàn)不一，但在后期詢問中兩例均存在突發(fā)精神異常并進(jìn)行性加重的病史，有兩例還表現(xiàn)有特征性肌痙攣，而這兩個(gè)病史的補(bǔ)充對(duì)后來正確診斷起到了重要作用。（3）診斷思維局限。僅考慮臨床常見病，且與放射科醫(yī)師診斷能力有關(guān)，故而容易漏診、誤診。

總之，雖然臨床表現(xiàn)的多樣性及各項(xiàng)輔助檢查的低敏感性給CJD的準(zhǔn)確診斷造成了困難，但當(dāng)DWI出現(xiàn)特征性“綢帶征”時(shí)應(yīng)考慮CJD可能，并詳細(xì)了解臨床病史，及時(shí)行腦電圖、腰椎穿刺腦脊液等檢查，注意動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，爭(zhēng)取盡早準(zhǔn)確診斷。

本文無利益沖突。