自體動靜脈內(nèi)瘺動脈瘤血管玻璃樣變是血管擴(kuò)張和動脈瘤部分切除術(shù)后復(fù)發(fā)的主要病理基礎(chǔ)

李洪，白亞飛，安娜，徐明芝，陳汝滿，李新年

據(jù)國家衛(wèi)健委腎臟病質(zhì)控中心主任陳香梅院士在2019年中國醫(yī)師協(xié)會學(xué)術(shù)年會報告，2019年中國已有60萬維持性血液透析（MHD）患者登記在冊，其中80%以上患者的透析“生命線”為自體動靜脈內(nèi)瘺（AVF）。而自體動靜脈內(nèi)瘺動脈瘤（AVFAs）是AVF最常見并發(fā)癥之一，具體原因不明，既往報道患病率為5%～60%[1-4]。當(dāng)動脈瘤逐步擴(kuò)大、皮膚表皮被撐開變薄時，內(nèi)瘺破裂大出血可致命。對AVFAs的發(fā)生機(jī)制、病理、相關(guān)影響因素的研究有利于其防控和治療決策。本研究對13例行部分切除術(shù)和血管壁病理檢查的AVFAs患者的臨床與病理資料進(jìn)行分析，以期為AVFAs防控提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年4月—2019年10月在海南省人民醫(yī)院進(jìn)行AVFAs部分切除術(shù)并進(jìn)行血管組織病理檢查患者13例，其術(shù)前均簽署知情同意書。其中，男7例，女6例；年齡31～62歲，平均年齡（45.6±12.8）歲；透析齡4～19年，平均透析齡（8.6±4.2）年；平均動脈壓（MAP）（109±19）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；修復(fù)術(shù)前肱動脈最大血流量780～4 080 ml/min，平均值（2 402±926）ml/min，其中 7 例最大血流量 ＞2 560 ml/min，2 例 ＞1 600 ml/min；腎臟原發(fā)病：慢性腎炎11例，多囊腎1例，高血壓腎病1例；內(nèi)瘺穿刺方法：繩梯法；4例有甲狀旁腺全切除術(shù)（tPTX）史；血鈣（2.20±0.28）mmol/L，血磷（2.08±0.52）mmol/L，甲狀旁腺素（PTH）（996.1±869.7）ng/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）（16.90±33.05）mg/L。本研究經(jīng)海南省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 AVFAs診斷、定義和分型 通過體檢、體外測量、血管超聲、必要時血管造影診斷AVFAs。關(guān)于AVFAs定義目前全球無此相關(guān)指南和共識，作者觀點(diǎn)不一[1，4-6]。本研究采用Pasklinsky定義：瘺體直徑大于周邊正常內(nèi)瘺血管直徑的3倍或絕對直徑＞2 cm[1]。分型采用Valenti分型：Ⅰ型：吻口動脈瘤；Ⅱ型：雙駝峰樣；Ⅲ型為復(fù)雜型，病變波及吻合口、穿刺點(diǎn)或AVF全程；Ⅳ型為假性動脈瘤[4]。

專家點(diǎn)評：

本研究利用自體動靜脈內(nèi)瘺動脈瘤手術(shù)切除過程中留取的瘤壁組織進(jìn)行病理分析研究，盡管例數(shù)不多，但國內(nèi)未有類似的研究，因此，有一定的先進(jìn)性。并且該研究揭示了此種類型血管瘤的病理學(xué)特點(diǎn)，特別是針對該研究所發(fā)現(xiàn)的玻璃樣變，是其他類型血管瘤不常見的病理改變，此觀點(diǎn)有一定的創(chuàng)新性。

自體動靜脈內(nèi)瘺動脈瘤是血管通路常見的并發(fā)癥，是血管通路工作者應(yīng)該關(guān)注的研究領(lǐng)域，本研究率先提出玻璃樣變是動脈瘤復(fù)發(fā)的一個重要因素，希望國內(nèi)同行可以繼續(xù)開展類似研究，擴(kuò)大樣本量，完善組織病理學(xué)證據(jù)，為后續(xù)的干預(yù)性研究奠定基礎(chǔ)，不斷提高國家在該領(lǐng)域的研究水平，指導(dǎo)臨床工作者為患者提供更好的診療方案。

（北京大學(xué)第一醫(yī)院 金其莊教授）

1.3 AVFAs手術(shù)指征 按照改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDOQI） 2006血管通路指南指出手術(shù)治療時機(jī)：（1）當(dāng)動脈瘤快速增大面臨破裂危險；（2）動脈瘤附近AVF狹窄合并血栓、內(nèi)瘺閉塞；（3）過度擴(kuò)大和曲張，以美容為目的的手術(shù)治療[7]。

1.4 AVFAs手術(shù)方式 根據(jù)患者具體病變類型和部位采取不同手術(shù)方法：（1）沿瘤體長軸部分切除后再縫合；（2）沿瘤體長軸部分切除+限流術(shù)（高血流量者）；（3）瘤體部分切除+切除間斷狹窄段+端端吻合；（4）瘤體全切+近心端重建。

1.5 組織處理 術(shù)中切除長5～10 mm、寬5～10 mm的動脈瘤，立刻存入4%福爾馬林中保存，12 h內(nèi)送病理科石蠟包埋，待檢。染色：肌肉組織采用麗春紅酸性品紅-苯胺藍(lán)法（改良Masson）、網(wǎng)狀纖維染采用氫氧化銀胺法（改良Gordon-Sweets）、彈力纖維采用醛品紅法（Gomori）；CD31、CD34免疫組化試劑購自北京中杉金橋生物技術(shù)公司。操作由海南省人民醫(yī)院病理科技術(shù)人員按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 13例患者臨床特征、手術(shù)方式和預(yù)后 13例患者自覺癥狀：動脈瘤近期快速增大、皮膚變薄10例，疼痛1例，皮膚改變2例；2例合并血栓形成；動脈瘤類型均為復(fù)雜型；動脈瘤尺寸：直徑（2.5±2.1）cm，長度（7.8±5.5）cm；手術(shù)方式：沿瘤體長軸部分切除縮窄6例，沿瘤體長軸部分切除+限流術(shù)3例，瘤體部分切除+切除間斷狹窄段+端端吻合2例，瘤體全切+近心端重建2例；患者手術(shù)均成功，無意外大出血、感染事件；術(shù)后追蹤3～39個月，平均（22.4±11.9）個月，終點(diǎn)事件為內(nèi)瘺失功或患者死亡；1例術(shù)后4個月因在當(dāng)?shù)仂o脈端穿刺困難轉(zhuǎn)腹膜透析，其余12例內(nèi)瘺通暢；7例在術(shù)后6個月內(nèi)AVFAs復(fù)發(fā)（6例因病變廣泛、必須在動脈瘤切除段穿刺透析；1例術(shù)后1周內(nèi)瘺全程擴(kuò)張，瘺體給予彈力繃帶適當(dāng)加壓后一直正常使用），其余6例未穿刺手術(shù)部位者無復(fù)發(fā)；2例于追蹤2年時死于心血管意外。1例患者術(shù)前檢查和手術(shù)流程圖見圖1。

2.2 病理特征 手術(shù)中切除的AVFAs組織瘤內(nèi)壁呈白色、質(zhì)地韌、半透明（圖1C）；組織學(xué)：CD31、CD34免疫組化染色見內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）明顯減少或消失；血管內(nèi)膜不規(guī)則增生；內(nèi)中膜纖維組織增生、膠原組織增多、細(xì)胞老化、排列紊亂；內(nèi)外彈力層完整性破壞或完全消失；Masson染色見平滑肌細(xì)胞（SMAs）明顯減少或完全消失、大量膠原增生；網(wǎng)狀纖維和彈力纖維減少、排列紊亂；外膜厚薄不均，滋養(yǎng)血管減少。最為顯著的是，13例患者均存在玻璃樣變性，且10例累及血管壁全程；合并散在黏液樣變性、散在局灶性鈣化，多種變性混合或單獨(dú)存在-；玻璃樣變+鈣化4例，玻璃樣變1例，玻璃樣變+黏液樣變4例，玻璃樣變+黏液樣變+鈣化4例。

2.3 典型案例 患者，女，64歲，慢性腎炎合并高血壓，維持性血液透析19年，本內(nèi)瘺為使用7年的腕部橈動脈-頭靜脈第二次內(nèi)瘺，第1個靜脈穿刺點(diǎn)上臂頭靜脈紐扣已經(jīng)廢棄，第2個靜脈穿刺點(diǎn)上臂貴要靜脈已穿刺困難，動脈穿刺點(diǎn)可穿刺段形成10 cm AVFAs表面接近破裂、部分切除修復(fù)。含碘造影劑過敏。被切除瘤體血管HE染色見內(nèi)中膜纖維結(jié)締組織增生細(xì)胞排列紊亂、組織間散在灰藍(lán)色的黏液基質(zhì)、彈力層消失，廣泛的玻璃樣變性、局灶性鈣化（見圖2A、B）；彈力纖維Gomori染色、網(wǎng)狀纖維改良Gordon-Sweets染色見相應(yīng)纖維排列紊亂、纖維減少（見圖2C、D）；改良Masson染色見內(nèi)中膜增生膠原增多、SMAs消失，外膜厚薄不一，滋養(yǎng)血管減少（見圖2E）；CD31、CD34免疫組化染色見ECs消失（見圖2F，褐色為陽性）。如此大范圍的血管壁組織變性，巨大的改變了血管彈性、支撐力。由于無替代穿刺血管，瘤體部分切除術(shù)后動脈端穿刺點(diǎn)繼續(xù)使用該區(qū)域透析，穿刺4個月后AVFAs復(fù)發(fā)，因在當(dāng)?shù)仂o脈端穿刺困難改做腹膜透析，停止內(nèi)瘺穿刺后瘤體張力變小。

3 討論

3.1 AVFAs患病率 既往報道AVFAs患病率為5%～60%[1-4]，巨大的變化區(qū)間可能與定義及分類標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，目前廣泛接受Pasklinsky定義和Valenti分型、部位分型。

3.2 AVFAs診斷方法 血管造影在流出道受阻時對確認(rèn)血管狹窄部位、范圍、指導(dǎo)治療更有效。

3.3 治療方式 根據(jù)患者具體病情和術(shù)者技術(shù)、設(shè)備條件而選擇，有動脈瘤部分切除、動脈瘤部分切除+限流術(shù)、血管縫合器縮窄、瘤體縮窄外加網(wǎng)狀合成物假體、瘤體全切+近心端內(nèi)瘺重建、移植物血管橋接、腔內(nèi)治療〔經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA）、PTA+支架植入術(shù)（PTS）〕等[8-16]，以上各種術(shù)式各有其優(yōu)缺點(diǎn)。沿長軸部分瘤體切除術(shù)式可縮窄膨脹的血管、避免破裂的同時使用保留自身血管資源，減少圍術(shù)期插管、移植物血管生物不相容、人工血管花費(fèi)，避免支架和縫合器導(dǎo)致的穿刺范圍減少、穿刺困難等，目前臨床比較多用，也是本中心采用的方法；既往報道主要針對手術(shù)成功率和開放率，卻少見復(fù)發(fā)情況報道。本研究經(jīng)過長期追蹤見AVFAs復(fù)發(fā)率高達(dá)53.8%（7/13），復(fù)發(fā)原因和影響因素探討對于今后防治及其必要。

圖1 1例患者術(shù)前檢查和手術(shù)流程圖Figure 1 Preoperative examinations and surgical procedure

圖2 1例64歲維持性血液透析19年患者瘤壁病理改變Figure 2 Pathological changes in the aneurysm wall of a 64-year-old patient who had undergone MHD for 19 years

3.4 AVFAs病因 AVFAs病因不明確，既往報道有以下病因和影響因素：（1）尿毒癥全身性微炎癥狀態(tài)、毒素對血管的損害：研究顯示，終末期腎臟?。‥SRD）患者AVF建立前存在血管內(nèi)皮損害、血管鈣化、內(nèi)膜增生，體內(nèi)還有全身性微炎癥、氧化應(yīng)激狀態(tài)、高血壓、鈣磷代謝紊亂，高濃度的腎素、血管緊張素、同型半胱氨酸、吲哚、不對稱二甲基精氨酸（ADMA）等諸多動脈瘤的促成因素；（2）血流動力學(xué)改變、剪切力變化：內(nèi)瘺吻合術(shù)后動-靜脈接通，靜脈內(nèi)壓力驟然升高、血液流速加大、渦流形成等，影響ECs、SMAs功能，縱向壓力對動脈瘤進(jìn)展比剪切力影響大10 000倍；透析治療時血泵驅(qū)動對動靜脈穿刺針出入口附近血流動力學(xué)影響[17-20]；（3）反復(fù)穿刺內(nèi)瘺后血管對損傷的反應(yīng)；（4）內(nèi)瘺局部狹窄性病變（例如反復(fù)穿刺導(dǎo)致的瘺管狹窄、中心靜脈狹窄等）導(dǎo)致狹窄遠(yuǎn)心端AVF壓力增高，血管迂曲、擴(kuò)張；（5）遺傳性疾?。豪缍嗄夷I、Alport's[1-6，21-22]。以上諸多因素共同作用為AVFAs形成打下基礎(chǔ)。

對血管壁組織形態(tài)、功能影響最大的是血管ECs、SMAs。ECs和基膜構(gòu)成血管通透性屏障，其細(xì)胞間隙的寬度和細(xì)胞連接的緊密程度可以受全身和局部活性物質(zhì)調(diào)控，具有選擇性通透功能，通透性破壞后血液中細(xì)胞和蛋白等可進(jìn)入血管壁沉積；其既是感應(yīng)細(xì)胞又是效應(yīng)細(xì)胞，能感知剪切力、血流動力學(xué)變化、血液中炎性因子、激素水平等信息，通過分泌多種血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子等調(diào)節(jié)自身增長、功能；ECs還合成血管壁的多種結(jié)構(gòu)纖維例如膠原纖維、網(wǎng)狀纖維和彈力纖維、調(diào)控血管SMAs的遷移和增殖；而SMAs在各種全身和局部損傷、剪切力變化、穿刺損傷、血管活性物質(zhì)調(diào)節(jié)下，可從靜止?fàn)顟B(tài)的收縮型SMAs表型轉(zhuǎn)為合成型SMAs，后者具有增殖、合成膠原、向成纖維細(xì)胞/成骨母細(xì)胞轉(zhuǎn)化的功能[17，20]。

本組患者平均透析齡長、MAP高、鈣磷代謝紊亂、高同型半胱氨酸血癥、CRP高、肱動脈最大血流量大，均是已知促進(jìn)動脈瘤形成的因素；組織學(xué)見ECs減少甚至消失，提示血管通透性屏障破壞，血液蛋白成分和細(xì)胞成分可以滲出到內(nèi)彈力層下方各層組織，進(jìn)一步可玻璃樣變；SMAs減少或消失，提示SMAs老化、向成纖維細(xì)胞、膠原組織的轉(zhuǎn)化；外膜滋養(yǎng)血管減少，提示內(nèi)瘺血管本身供血不足。ECs、SMAs、外膜的上述變化，給其他多種病理改變提供了形態(tài)學(xué)上的物質(zhì)基礎(chǔ)：血管內(nèi)、中膜膠原增生并玻璃樣變、黏液樣物質(zhì)、鈣化等多種變性，組織排列紊亂、彈力纖維和網(wǎng)狀纖維減少、內(nèi)外彈力層消失、局灶性鈣化等。AVFAs血管大范圍玻璃樣（10例累及血管全程）變性既往從未見報道；在主動脈大動脈瘤、腎動脈瘤、外周動脈瘤已報道的黏液樣變性[23-24]，本研究發(fā)現(xiàn)有9例，但均為散在分布，未波及血管全程。術(shù)后追蹤（22.3±11.8）個月，7例在術(shù)后3～6個月復(fù)發(fā)，但僅有6例與反復(fù)穿刺有關(guān)，1例在術(shù)后1周即出現(xiàn)腕部到肩部沿AVF全程的全面擴(kuò)張、AVFAs的部分切除和限流術(shù)完全無效，可見穿刺損傷是AVFAs形成重要因素但不是唯一因素，而瘤體原本存在的嚴(yán)重組織變性，尤其是本研究發(fā)現(xiàn)AVFAs壁大范圍、波及血管壁全程的玻璃樣變，對血管彈性功能至關(guān)重要的平滑肌組織、內(nèi)外彈力層產(chǎn)生了大范圍破壞，降低了血管彈性，增加了脆性，這可能是動脈瘤形成和復(fù)發(fā)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，也是易于破裂的病理基礎(chǔ)。尿毒癥患者透析前存在血管ECs損害、內(nèi)膜增生的事實(shí)已有報道[17-19]，但對于AVFAs組織結(jié)構(gòu)研究少見報道，更無具體病理類型、累計范圍的報道；非AVFAs區(qū)域血管基礎(chǔ)病變的研究，包括內(nèi)瘺建立前后、內(nèi)瘺循環(huán)內(nèi)血管及非內(nèi)瘺血管是否存在前期多種變性的研究，對AVF建立后的AVFAs形成影響可提供進(jìn)一步認(rèn)識。

由于變性是細(xì)胞組織在多種理化因素作用下導(dǎo)致的可逆性變化，努力減少導(dǎo)致血管變性發(fā)生發(fā)展因素是臨床可努力方向，例如控制鈣磷代謝紊亂、控制血壓、服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）對抗腎素-血管緊張素、大劑量維生素B6和葉酸對抗同型半胱氨酸等[20]。AVFAs重要的病因——血液透析患者常年頻繁的血管穿刺損傷，有研究顯示扣眼穿刺法較繩梯穿刺法AVFAs發(fā)生少，可能與其穿刺創(chuàng)面小于繩梯穿刺法相關(guān)，且繩梯樣穿刺在臨床上由于護(hù)士為了滿足動-靜脈穿刺點(diǎn)之間右足夠距離、避免再循環(huán)，穿刺點(diǎn)集中在動脈穿刺段、靜脈穿刺段兩個相對集中的區(qū)域，甚至變相為局域性穿刺，穿刺段部分駝峰樣動脈瘤是臨床上最常見的動脈瘤類型即是證據(jù)[25-26]。

AVFAs形成有多種機(jī)制參與，血管組織嚴(yán)重變性是主要病理改變，以玻璃樣變?yōu)橹?，合并黏液樣變、局灶性鈣化變性。AVFAs部分切除縮窄手術(shù)治療后原有患病機(jī)制和血管組織變性依然存在，術(shù)后在多因素作用下容易復(fù)發(fā)，尤其是在手術(shù)修復(fù)區(qū)域穿刺，所以對于沒有面臨破裂的AVFAs不必干預(yù)；控制血壓、避免局域穿刺、早期用彈力繃帶局部加壓是避免AVFAs進(jìn)一步加重的可行措施。進(jìn)一步開展大樣本AVFAs病理研究、尿毒癥AVF建立前后血管基礎(chǔ)病理結(jié)構(gòu)研究、血管成分缺陷相關(guān)基因譜研究、開展扣眼穿刺與繩梯穿刺AVFAs患病率差異觀察性研究或前瞻對照研究十分必要。

本文無利益沖突。