痔病患者顯微鏡下痔組織出血情況及其影響因素研究

孫松朋，龍俊紅，張書信

痔病患病率高達49.14%[1]，但目前研究尚未能完全闡明其形成機制和基本病理變化[2-3]，還未能明確痔病病理改變的共性規(guī)律。顯微鏡下痔組織出血是痔病標本病理檢查中能夠觀察到的表現(xiàn)之一[4]，但痔組織出血在痔病病理發(fā)展過程中所發(fā)揮的作用和意義迄今為止尚未受到關(guān)注，病理檢查觀察到的痔組織出血與臨床癥狀便血的關(guān)系以及導致病理痔組織出血的因素亦未明確。筆者在臨床工作中常能發(fā)現(xiàn)痔組織出血這樣的病理現(xiàn)象，同時也發(fā)現(xiàn)多數(shù)痔組織合并慢性炎癥改變，其間是否存在聯(lián)系有待研究。因此，本研究回顧性分析北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院收治的痔病患者的人口學特征、臨床表現(xiàn)和病理資料，探究痔病病理變化的基本規(guī)律，旨在闡明顯微鏡下痔組織出血在痔病病理發(fā)展過程中的意義及其危險因素，以期指導臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 相關(guān)診斷標準 內(nèi)痔、混合痔診斷標準[5]：參照美國結(jié)直腸外科醫(yī)師協(xié)會（ASCRS）制定的相關(guān)標準，內(nèi)痔主要臨床表現(xiàn)為出血和脫出，可并發(fā)血栓、嵌頓、絞窄及排便困難，根據(jù)內(nèi)痔的癥狀，其嚴重程度分為4度，Ⅰ度：可見突出的血管團，沒有脫出；Ⅱ度：努掙時有痔核脫出，能自行回納；Ⅲ度：努掙時有痔核脫出，需手助回納；Ⅳ度：長期痔核脫出，不能回納入肛?；旌现讨饕R床表現(xiàn)為內(nèi)痔和外痔同時存在，嚴重時表現(xiàn)為環(huán)狀痔脫出[5]。

病理炎癥表現(xiàn)診斷標準[6]：本研究中的慢性炎癥指一般慢性炎癥，其持續(xù)時間較長，以增生為主，鏡下可見淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、肥大細胞和嗜酸粒細胞，由于炎性細胞分泌物可破壞病灶組織結(jié)構(gòu)，?？梢姳容^明顯的成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞以及被覆上皮和腺上皮等實質(zhì)細胞增生。

本研究價值：

（1）本研究發(fā)現(xiàn)79.5%的痔組織標本有痔組織出血現(xiàn)象，病理性痔組織出血與臨床便血癥狀無關(guān)，與疼痛以外其他的臨床癥狀和痔病嚴重程度無關(guān)，由此筆者認為痔組織出血是痔病的基本病理變化，組織損傷是痔病的主要病因和初始病因。（2）本研究結(jié)果顯示，年齡與痔組織出血呈正相關(guān)，高血壓是痔組織出血的高危因素，因此建議臨床可將高齡和合并高血壓病史作為手術(shù)決策的參考。

本研究不足：

（1）病理研究的對象是痔上黏膜，并不是痔體本身，可能會影響結(jié)果的可靠性；（2）本研究屬于回顧性研究，存在一定的信息偏倚。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）符合內(nèi)痔、混合痔診斷標準；（2）采取痔上黏膜環(huán)切（procedure prolapse and haemorrhoides，PPH）手術(shù)治療，有完整的病理檢查結(jié)果。排除標準：（1）合并肛裂、肛瘺、肛旁膿腫、潰瘍性結(jié)腸炎等炎性表現(xiàn)；（2）合并排便困難；（3）病歷資料或病理檢查結(jié)果記錄不詳細或有遺漏；（4）合并惡性腫瘤。

1.3 一般資料 選取2014年1月—2016年8月在北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院肛腸科住院的患者，在病理科獲取其病理檢查結(jié)果，在醫(yī)院病歷信息管理系統(tǒng)獲取臨床資料。依據(jù)病理檢查結(jié)果中是否發(fā)生痔組織出血，將其分為痔組織出血組和無痔組織出血組。

病理檢查結(jié)果內(nèi)容包含慢性炎、急慢性炎、淋巴組織增生、淋巴細胞浸潤、慢性化膿性炎、淋巴濾泡形成、纖維組織增生、炎性肉芽組織、平滑肌增生、腺體擴張、腺體增生、局部腺體息肉樣改變等定義為慢性炎癥表現(xiàn)，未含有上述描述者定義為無慢性炎癥表現(xiàn)。研究路線圖見圖1。

1.4 方法 回顧性收集患者的基本資料（性別、年齡、病程、肛門手術(shù)史、高血壓、心血管疾病、腦血管疾病、糖尿病、高脂血癥）、臨床癥狀（痔核脫出、便血、肛門瘙癢、肛門潮濕、肛門疼痛）、痔病分度，其中便血進一步可分為無便血、手紙帶血、滴血、噴血、類型不明；并依據(jù)病理檢查結(jié)果收集患者組織慢性炎癥表現(xiàn)和血栓情況。

圖1 研究路線圖Figure 1 Research roadmap

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，總樣本量＞40，并且所有理論頻數(shù)≥5時，應(yīng)用Pearson χ2檢驗，理論頻數(shù)＜5但≥1時采用校正χ2檢驗；等級資料比較采用非參數(shù)檢驗。采用多因素Logistic回歸分析探究痔病患者發(fā)生痔組織出血的影響因素。雙側(cè)檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者情況 共獲得459例痔病患者臨床資料，排除僅采用外剝內(nèi)扎術(shù)治療者42例、合并排便困難者37例，最終納入380例患者；其中男166例（43.7%），女214例（56.3%）；年齡25～92歲，平均年齡51.5（37.0，60.0）歲；病程 1 d～ 40 年，平均病程 36.0（6.0，120.0）月；病理檢查能夠觀察到痔組織出血302例（79.5%），無痔組織出血78例（20.5%）。

2.2 兩組基本資料比較 兩組性別、病程、肛門手術(shù)史、心血管疾病、腦血管疾病、糖尿病、高脂血癥患病率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；痔組織出血組年齡、高血壓患病率高于無痔組織出血組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表 1）。

2.3 兩組臨床癥狀、痔病分度、便血類型比較 兩組痔核脫出、便血、肛門瘙癢、肛門潮濕、痔病分度、便血類型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組肛門疼痛發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 兩組患者慢性炎癥情況 380例患者痔組織病理檢查報告中，有慢性炎癥表現(xiàn)195例（51.3%），無慢性炎癥表現(xiàn)185例（48.7%）。痔組織出血組中有慢性炎癥表現(xiàn)169例（56.0%），無慢性炎癥表現(xiàn)133例（44.0%）；無痔組織出血組中有慢性炎癥表現(xiàn)26例（33.3%），無慢性炎癥表現(xiàn)52例（66.7%）；痔組織出血組慢性炎癥表現(xiàn)發(fā)生率高于無痔組織出血組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.704，P＜0.001）。

表1 兩組基本資料比較Table 1 Comparison of basic profile between two groups

2.5 兩組患者血栓情況比較 380例患者痔組織病理檢查結(jié)果顯示，血栓均位于內(nèi)痔區(qū)，有血栓37例（9.7%），無血栓343例（90.3%）。痔組織出血組中有血栓形成19例（6.3%），無血栓形成283例（93.7%）；無痔組織出血組中有血栓形成18例（23.1%），無血栓形成60例（76.9%）；痔組織出血組血栓發(fā)生率低于無痔組織出血組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=19.873，P＜0.001）。

2.6 痔病患者發(fā)生痔組織出血的影響因素分析 以痔病患者是否發(fā)生痔組織出血為因變量，以性別、肛門手術(shù)史、高血壓、心血管疾病、腦血管疾病、糖尿病、高脂血癥、痔核脫出、便血、肛門瘙癢、肛門潮濕、肛門疼痛、慢性炎癥、血栓情況為自變量（賦值見表3），進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高血壓、慢性炎癥、血栓是痔病患者發(fā)生痔組織出血的影響因素（P＜0.05，見表4）。

3 討論

肛墊是人體正常的組織結(jié)構(gòu)，當肛墊出現(xiàn)病理改變時即發(fā)展成為痔病，該說法已得到絕大多數(shù)學者的認同[7-8]?！吨膛R床診治指南（2006版）》[9]將內(nèi)痔定義為肛墊（肛管血管墊）的支持結(jié)構(gòu)、血管叢及動靜脈吻合發(fā)生的病理性改變和移位，但其沒有具體闡述發(fā)生病變的肛墊所表現(xiàn)出的具體病理改變，即什么樣的病理改變表示肛墊是在痔病發(fā)作時的改變。現(xiàn)有的關(guān)于痔病的病理描述為痔組織可見出血，且可見含鐵血黃素沉積[4]。

本研究在對痔上黏膜病理檢查結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，79.5%的痔組織標本中存在痔組織出血，51.3%的痔組織標本存在慢性炎癥表現(xiàn)。進一步分析痔組織出血的相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)其與性別、病程、肛門手術(shù)史、基礎(chǔ)疾病和肛門疼痛以外的臨床癥狀和痔病分度無關(guān)，與便血癥狀和類型無關(guān)，說明病理觀察到的痔組織出血與痔病的嚴重程度、臨床癥狀的輕重以及患病時間的長短無關(guān)，病理檢查顯示痔組織出血的痔病并不具有特有的臨床表現(xiàn)，因此提示痔組織出血是痔病的基本病理變化之一。本研究結(jié)果顯示，痔組織出血組慢性炎癥表現(xiàn)發(fā)生率高于無痔組織出血組，表明慢性炎癥與痔組織出血有一定關(guān)系。

表2 兩組臨床癥狀、痔病分度、便血類型比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical symptoms，classification of hemorrhoids and type of hematochezia between the two groups

本研究結(jié)果顯示，痔組織出血組年齡、高血壓患病率高于無痔組織出血組，表明年齡越大的患者痔組織出血的可能性越大；同時多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高血壓是痔病患者發(fā)生痔組織出血的影響因素。高血壓患者血管內(nèi)壓力增高，因此易導致脆弱、曲張的痔組織內(nèi)血管損傷，也從另一方面證實出血是痔組織損傷所致。痔組織出血組和無痔組織出血組肛門疼痛情況存在差異，但多因素Logistic回歸分析結(jié)果并未顯示肛門疼痛是痔病患者發(fā)生痔組織出血的影響因素，說明臨床表現(xiàn)為疼痛的患者，反而不易發(fā)生痔組織出血。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血栓是痔病患者發(fā)生痔組織出血的保護因素，表明有血栓形成者更不容易發(fā)生痔組織出血，顯然血栓所致的血管閉塞降低了痔組織出血的風險，從而證實痔組織出血是血管破裂即損傷所致。

表3 痔病患者發(fā)生痔組織出血影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值表Table 3 Assignment table for variables possibly influencing hemorrhoidal hemorrhage in hemorrhoidal disease patients incorporated in multivariate Logistic regression

表4 痔病患者發(fā)生痔組織出血影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of factors influencing hemorrhoidal hemorrhage in hemorrhoidal disease patients

組織內(nèi)血管破裂導致的出血，無論是由于某些原因血管自行破裂還是機械因素作用于痔組織導致血管破裂，均可以認定為組織損傷，前者是痔組織中血管損傷，后者是痔組織損傷。因此，組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)出血現(xiàn)象強烈提示痔組織受到損傷。THOMSON[10]在闡述肛墊滑脫理論時提到，造成肛墊向下脫出肛門的原因是支持組織的斷裂或者降解，造成肛墊支持組織斷裂的原因是用力排便時糞便向下的剪切力，特別是堅硬或體積較大的大便團塊。肛墊的直接損傷是痔病產(chǎn)生的一個重要因素，而腹壓增高也是造成肛墊向下移位并干擾靜脈血回流的一個因素[8]。腹壓增高進而導致靜脈擴張，擴張的靜脈更加脆弱，可能一個較小的力便會造成血管破裂出血，一定程度上可以解釋妊娠和分娩是痔病高危因素的致病機制。王振軍等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)痔組織存在明顯的黏膜損傷。KLINK等[12]采用免疫組化法檢測44例痔組織標本黏膜層和黏膜下層的5種細胞因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，痔病患者的表皮生長因子受體（EGFR）、環(huán)氧合酶2（COX-2）、Notch-3表達增強，EGFR是與損傷修復相關(guān)的橫跨細胞膜受體，在損傷修復時具有誘導角化細胞遷移的作用，其表達升高表示痔組織處于損傷狀態(tài)；COX-2對炎癥刺激和組織損傷反應(yīng)敏感；Notch-3表達升高提示痔組織細胞遷移和增生活躍。KLINK等[12]研究證實痔組織中存在損傷和修復的病理變化。因此，筆者認為痔病形成最重要的原因或者初始病因是肛墊組織的損傷，因此在痔組織中發(fā)現(xiàn)出血現(xiàn)象就成為必然，顯微鏡下所觀察到的痔組織出血是痔病基本病理變化之一，同時提示處于痔組織出血狀態(tài)的肛墊就是處于病理改變中肛墊，即痔病。

損傷啟動了痔組織的修復和炎性反應(yīng)機制，中性粒細胞、單核細胞等趨化至損傷部位，隨之與血管內(nèi)皮細胞等共同分泌各種細胞因子，腫瘤壞死因子α（TNF-α）[13-14]是其分泌的主要細胞因子之一，TNF-α能夠誘導白介素6（IL-6）等炎性因子的分泌，從而引發(fā)炎性反應(yīng)，產(chǎn)生一系列的瀑布樣的細胞因子反應(yīng)。筆者曾在大鼠痔瘡模型中[15]、劉史佳等[16]在痔組織中均檢測到TNF-α和IL-6的高表達。MORGADO等[17]、KAFTAN等[18]也發(fā)現(xiàn)痔組織中存在炎癥表現(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)51.3%的痔組織中存在慢性炎癥，與痔組織出血有關(guān)，且是痔病患者發(fā)生痔組織出血的影響因素。組織損傷是痔病形成的初始因素，但隨之而來的損傷修復和慢性炎癥將使痔組織再次損傷，筆者認為慢性炎癥與痔組織出血是相互促進、互為因果的兩個因素，在痔病的病理發(fā)展過程中，慢性炎癥更容易使痔組織發(fā)生再次損傷，繼而導致出血。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)年齡是痔病患者痔組織出血的相關(guān)因素，雖未進行多因素Logistic回歸分析，但筆者認為年齡越大的患者痔組織出血的可能性越大。HAAS等[19]發(fā)現(xiàn)肛周的結(jié)締組織呈網(wǎng)絡(luò)樣分布，對肌纖維、肛管黏膜、皮膚甚至整個肛管起到固定和保護作用，這種結(jié)締組織網(wǎng)在兒童和成年人中均存在，但是隨著年齡的增長，其膠原/肌肉比降低，固定和保護作用相應(yīng)下降。部分流行病學研究中并未發(fā)現(xiàn)隨年齡增長痔病患病率增高的現(xiàn)象[20-21]，這與本研究的結(jié)論并不矛盾，因為在流行病學研究中，中間年齡段人群數(shù)量最多，所以在中間年齡段患有痔病的絕對數(shù)也最多。

雖然多因素Logistic回歸分析中肛門疼痛不是痔病患者發(fā)生痔組織出血的影響因素，但單因素分析中痔組織出血組和無痔組織出血組之間肛門疼痛情況是存在差異的，無痔組織出血患者較有痔組織出血者更容易出現(xiàn)肛門疼痛癥狀。內(nèi)痔位于直腸下端，肛墊組織含感知機械性損傷的感受器較少，所以便血的痔病患者常不伴肛門疼痛。對于內(nèi)痔患者，疼痛癥狀并不是其主要癥狀，但對于組織內(nèi)壓力增高這樣的刺激比較敏感。筆者認為，痔組織出血直接降低了痔組織內(nèi)血管的壓力，減輕了壓力這一刺激的強度，所以痔組織出血者出現(xiàn)肛門疼痛癥狀少于未出血者。SUN等[22]在研究肛墊壓力時采用腰椎穿刺針直接刺入肛墊的方法測量肛墊的壓力，結(jié)果痔病患者的肛墊壓力均顯著高于健康者，其認為反常的高肛墊壓力可能與肛墊內(nèi)血管壓力升高相關(guān)。痔組織出血將降低肛墊內(nèi)血管壓力，從而減輕疼痛癥狀。但是，疼痛癥狀本身較復雜，個體差異較大，信息偏倚不可避免，因此該結(jié)論還有待進一步研究。

綜上所述，顯微鏡下痔組織出血是痔病主要的病理變化之一，其原因是痔組織損傷，且肛墊損傷可能是痔病的初始病因；年齡、高血壓、慢性炎癥、血栓是痔病患者發(fā)生痔組織出血的影響因素，年齡和高血壓病史可作為痔病患者選擇手術(shù)治療的決策依據(jù)。

本文無利益沖突。