電磁導(dǎo)航支氣管鏡在外周肺病變診治中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

陳求名 安舟 程鈞 呂望 胡堅

隨著影像技術(shù)的發(fā)展、計算機斷層掃描（computed tomography, CT）的篩查應(yīng)用普及，越來越多的外周肺部病變（peripheral pulmonary lesions, PPL）被發(fā)現(xiàn)，由于存在一定的惡性概率，PPL的診斷和治療是目前臨床較為棘手的問題之一。X線、CT、磁共振等無創(chuàng)檢查對其診斷有一定參考意義，但無法明確診斷，支氣管鏡穿刺活檢、支氣管鏡肺泡灌洗等有創(chuàng)檢查的陽性率也不令人滿意。而CT引導(dǎo)下經(jīng)胸壁穿刺活檢有較高診斷率，但氣胸、出血等并發(fā)癥發(fā)生率高，部分病例難以穿刺成功，且增加了患者輻射暴露[1]。電磁導(dǎo)航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB）的問世為解決此難題提供了良好方法，它是一種將電磁導(dǎo)航系統(tǒng)與現(xiàn)有高清支氣管鏡系統(tǒng)相結(jié)合的新技術(shù)，以電磁定位技術(shù)為基礎(chǔ)，結(jié)合高分辨率螺旋CT成像與計算機虛擬支氣管鏡技術(shù)，經(jīng)支氣管鏡引導(dǎo)至PPL進(jìn)行活檢或治療，為肺部可疑病灶進(jìn)行精確診斷，突破了傳統(tǒng)支氣管鏡僅能進(jìn)入段支氣管的技術(shù)瓶頸，提供了新的微創(chuàng)診治方法。本文將對ENB的歷史發(fā)展、電磁導(dǎo)航技術(shù)原理及構(gòu)成、臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展做一綜述。

1 ENB的歷史發(fā)展

Solomon等[2]1998年首次報道應(yīng)用ENB進(jìn)行動物實驗研究，證實ENB實時定位有助于經(jīng)支氣管穿刺針吸活檢獲取肺外周支氣管病變標(biāo)本。2000年，Solomon等[3]首次報道在人體使用ENB檢查，并在15例臨床病例應(yīng)用ENB技術(shù)定位，發(fā)現(xiàn)氣管內(nèi)定位法優(yōu)于體表定位法。曾為以色列國防開發(fā)了電磁導(dǎo)航定位系統(tǒng)的Gilboa等1998年將該技術(shù)應(yīng)用于心臟介入治療領(lǐng)域，2001年應(yīng)用于肺部介入治療領(lǐng)域[4]。2002年Schwarz等[5]在以色列利用該系統(tǒng)開展了首例臨床前研究，順利探及全部人工病灶且無并發(fā)癥，隨后在2003年開展了首次臨床研究，13例患者中9例活檢結(jié)果陽性，并逐步證實了ENB為一種安全有效的檢查技術(shù)，因而第一代ENB系統(tǒng)先后在歐洲（2002年）和美國（2004年）使用，2007年第3代ENB系統(tǒng)獲得美國食品與藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)。2013年國內(nèi)醫(yī)院獲得ENB進(jìn)口許可，逐漸開展ENB相關(guān)臨床工作，目前已有數(shù)十家醫(yī)院開展相關(guān)臨床研究和工作，2014年復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院開展了國產(chǎn)ENB的臨床研究[6]。

2 電磁導(dǎo)航支氣管鏡技術(shù)原理及構(gòu)成

ENB的設(shè)計原理源自全球定位系統(tǒng)（global positioning system, GPS），是現(xiàn)代影像技術(shù)、計算機技術(shù)與立體定向技術(shù)有機結(jié)合的成果。在電磁導(dǎo)航出現(xiàn)之前，圖像導(dǎo)航手術(shù)領(lǐng)域主要是利用機械和光學(xué)系統(tǒng)開發(fā)，可跟蹤手術(shù)器械，主要應(yīng)用于神經(jīng)外科等領(lǐng)域（頭部固定，不受呼吸及心跳影響）[7]。電磁跟蹤定位系統(tǒng)包括磁場發(fā)生器和定位傳感器：磁場發(fā)生器由線圈構(gòu)成，在三維空間形成交變振蕩的低頻磁場；而定位傳感器非常小，定位傳感器在磁場中運動時，通過切割磁力線產(chǎn)生變化的電流，定位系統(tǒng)進(jìn)而可根據(jù)電流大小和變化情況獲知定位傳感器的位置，與CT圖像重建形成的三維虛擬支氣管圖像疊加調(diào)整，從而引導(dǎo)至目標(biāo)病灶。

ENB主要包括：①電磁定位板，可產(chǎn)生低頻均勻電磁場，置于檢查床床墊下，使患者胸部處于電磁場中；②導(dǎo)航探頭：導(dǎo)航探頭固定于一段可彎曲導(dǎo)管的尖端，直徑1 mm，長8 mm，可360°旋轉(zhuǎn)，在電磁場中其方位如X、Y、Z軸及傾斜、轉(zhuǎn)動等運動可被定位系統(tǒng)獲取并傳至計算機；③擴(kuò)展操作通道：可置入相關(guān)操作器械由導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)至靶區(qū)進(jìn)行操作；④ENB系統(tǒng)主機與顯示器：通過計算機硬件平臺接收和處理磁導(dǎo)航信號、處理和顯示支氣管鏡下的實際圖像與虛擬導(dǎo)航圖像，從而引導(dǎo)和觀察探頭的位置和走向。

ENB操作主要包括兩部分：①術(shù)前路徑規(guī)劃：通過軟件將CT原始圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行三維重建產(chǎn)生虛擬支氣管圖像，找到目標(biāo)病灶標(biāo)記，選擇5個-7個解剖標(biāo)記，生成通往目標(biāo)病灶的導(dǎo)航路徑；②術(shù)中氣管內(nèi)導(dǎo)航：患者麻醉后，醫(yī)生操作電子支氣管鏡，通過擴(kuò)展通道置入定位導(dǎo)管，將虛擬氣管鏡圖像上選定的標(biāo)記與體內(nèi)探頭位置確認(rèn)，虛擬圖像與實際氣管鏡下圖像匹配，根據(jù)術(shù)前的規(guī)劃路徑到達(dá)目標(biāo)病灶，導(dǎo)航結(jié)束取出定位探頭，經(jīng)工作通道進(jìn)行針吸、活檢、刷檢、注入染料定位、治療等操作。

3 電磁導(dǎo)航支氣管鏡臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展

3.1 診斷 越來越多的臨床研究證實，通過ENB可對PPL活檢取樣，對明確病理診斷具有重要價值。2006年Gildea等[8]發(fā)表了在美國開展的首次大規(guī)模前瞻性ENB臨床研究，ENB引導(dǎo)下經(jīng)支氣管肺部病灶取樣成功率為74%（40/54），惡性病變確診率為74.4%（32/43）。Gex等[9]2014年薈萃分析15項臨床研究（1,033個肺部病變）評價ENB診斷肺部結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確率和安全性，發(fā)現(xiàn)64.9%結(jié)節(jié)可獲得明確診斷，整體診斷準(zhǔn)確率為73.9%；肺癌診斷的靈敏度為71.1%。而Zhang等[10]薈萃分析17項臨床研究（1,106例患者）顯示ENB診斷敏感度和特異度分別是82%和100%。2013年Ha等[11]回顧性分析65例經(jīng)ENB診斷為肺癌的患者資料，ENB取樣活檢與手術(shù)標(biāo)本組織病理學(xué)一致性達(dá)87.5%，15例腺癌患者中的14例標(biāo)本量足以進(jìn)行表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變檢測。NVIGATE研究[12]中86%的患者可獲取足夠標(biāo)本用于基因檢測。這些研究證實ENB可獲取足夠標(biāo)本用于病理診斷和基因檢測等。

目前已有數(shù)十項ENB相關(guān)研究[4]發(fā)表，其診斷率分布在33%-97%，大部分報道為67%-84%，波動范圍較大，這與操作者經(jīng)驗、ENB的精準(zhǔn)性、有無聯(lián)合徑向支氣管內(nèi)超聲（endobronchial ultrasound, EBUS）、PPL位置和大小、有無支氣管充氣征等有關(guān)。Seijo等[14]發(fā)現(xiàn)存在支氣管充氣征患者的ENB診斷率明顯高于無支氣管充氣征患者（79%vs31%）。Gex等[9]分析發(fā)現(xiàn)PPL位于肺上葉或中葉、存在支氣管充氣征、ENB系統(tǒng)虛擬與實際注冊誤差低、聯(lián)合使用徑向EBUS或鞘管吸引取樣等可有助于改善診斷準(zhǔn)確率。Eberhardt等[14]在2007年發(fā)表一項前瞻性隨機對照研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用ENB和徑向EBUS可提高診斷準(zhǔn)確率（88%），明顯高于單獨使用ENB組（59%）和徑向EBUS組（69%），分析原因為ENB可實時導(dǎo)航，而徑向EBUS使病灶可視化，從而實時確認(rèn)，兩者結(jié)合促使ENB更精準(zhǔn)有效。Karnak等[15]結(jié)合快速現(xiàn)場評價（rapid on-site evaluation）有助于提高ENB診斷準(zhǔn)確率，Mukherjee等[16]發(fā)現(xiàn)使用一種尖端彎曲的改良導(dǎo)管有助于提高ENB診斷準(zhǔn)確率。針對電磁導(dǎo)航精準(zhǔn)程度受肺部呼吸運動影響Flenaugh等[17]分享了使用另一套ENB導(dǎo)航經(jīng)驗，該系統(tǒng)納入吸氣相/呼氣相的CT圖像，并追蹤操作過程中的呼吸運動，確保操作過程中動態(tài)校準(zhǔn)，降低呼吸對結(jié)節(jié)定位的干擾；升級活檢工具也帶電磁定位，確保整個過程實時跟蹤，避免盲目取樣。

既往研究多數(shù)存在一定局限性，如樣本量小、選擇偏差和回顧性設(shè)計等。迄今為止規(guī)模最大的前瞻性多中心ENB研究——NAVIGATE研究[12]于2018年發(fā)表，共納入29家醫(yī)院的1,215例患者，49.1%的PPL直徑小于20.0 mm。該研究最大的亮點是有嚴(yán)格的一年隨訪結(jié)果，確保陰性或不確定的結(jié)果為真陰性結(jié)果。該研究的ENB路徑規(guī)劃時間5 min，而ENB操作時間約25 min，94%的患者完成了ENB導(dǎo)航并成功獲取標(biāo)本，1個月和1年的隨訪完成率分別為99%和80%，1年后確認(rèn)的診斷準(zhǔn)確率為73%。ENB輔助獲取的標(biāo)本中44%為惡性，診斷惡性腫瘤的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為69%、100%、100%和56%。無支氣管充氣征患者的診斷率亦可達(dá)67%，與近年的ENB系統(tǒng)精準(zhǔn)性提高、操作者經(jīng)驗增加和取材工具性能升級有關(guān)。

ENB的優(yōu)勢是安全微創(chuàng)，經(jīng)自然腔道——支氣管到達(dá)PPL活檢。Gex等[9]對15項臨床研究的薈萃分析，氣胸發(fā)生率為3.1%，需留置胸管的僅為1.6%。NAVIGATE研究[12]報道的總體氣胸發(fā)生率為4.3%，但需住院或留置胸管的氣胸僅為2.9%，2級以上出血和4級以上呼吸衰竭發(fā)生率分別為1.5%和0.7%。正因為ENB安全性高，有研究證實ENB技術(shù)可安全應(yīng)用于高風(fēng)險患者如合并重度慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）。Towe等[18]對341例患者行ENB檢查，其中COPD占比26%，總體氣胸發(fā)生率為7.5%，需留置胸管率為3.1%，多因素分析并發(fā)癥的危險因素與肺功能無關(guān)。Towe等[19]對NAVIGATE研究分析，納入448例COPD患者和541例非COPD患者，兩者總體并發(fā)癥相似（7.4%vs7.8%,P=0.90），氣胸發(fā)生率低于非COPD患者（2.7%vs3.7%,P=0.47），多因素分析COPD并不是并發(fā)癥的危險因素。

3.2 外科手術(shù)前或放射治療前定位 難以觸及的PPL的術(shù)中定位是胸外科的難題，目前常采用的方法是CT引導(dǎo)下經(jīng)皮Hook-wire定位，但伴有定位導(dǎo)絲移位、出血等風(fēng)險，ENB的出現(xiàn)提供了新的定位方法，靠近病灶或在臟層胸膜注射染料、硬化劑等標(biāo)記病灶位置，提高外科手術(shù)的安全性和準(zhǔn)確性。Luo等[20]報道經(jīng)ENB引導(dǎo)至病灶附近注射混合亞甲藍(lán)的纖維蛋白膠可輔助定位無法觸及的PPL，術(shù)中可明顯觸及病灶，提高定位準(zhǔn)確性，染料并不影響病理診斷。但部分長期抽煙患者的臟層胸膜染色不易發(fā)現(xiàn)，因此Hachey等[21]通過ENB注入吲哚菁綠熒光染色劑，在熒光胸腔鏡下更直觀切除。此外，通過ENB定位可明顯縮短患者的手術(shù)等待時間，Bolton等[22]比較了微創(chuàng)肺部手術(shù)前的ENB引導(dǎo)下定位與CT引導(dǎo)下定位，發(fā)現(xiàn)兩種方法定位耗時相似，但ENB定位后至手術(shù)的等待時間明顯短于CT定位（26 minvs189 min），分析原因為CT組術(shù)前定位地點與手術(shù)地點不在同一房間，需要轉(zhuǎn)移患者和長時間等待。ENB的這一優(yōu)勢可與微創(chuàng)胸外科優(yōu)化融合，僅通過一次麻醉即可完成肺部病灶的“診斷、定位、手術(shù)”一體化診療模式，滿足肺癌早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療的臨床需求。

在影像引導(dǎo)放射治療中，基準(zhǔn)標(biāo)記物作為腫瘤位置的可見替代物，既往經(jīng)胸放置伴有較高氣胸率并發(fā)癥，而ENB可安全引導(dǎo)放置基準(zhǔn)標(biāo)記物，提高放療準(zhǔn)確性。Anantham等[23]2007年報道一項ENB引導(dǎo)下立體定向放射治療肺腫瘤的基準(zhǔn)定位器放置的可行性研究，總共有39個基準(zhǔn)標(biāo)記物被成功放置至8例患者體內(nèi)，放置7天-10天后仍有90%的基準(zhǔn)標(biāo)記物在位可繼續(xù)用于放射治療。基于前述研究的線性基準(zhǔn)標(biāo)記物存在約10%的移位率，Schroeder等[24]在ENB引導(dǎo)下在49例患者56處腫瘤放置螺旋彈簧圈基準(zhǔn)標(biāo)記物217枚，幾乎無移位，僅發(fā)生3例氣胸并發(fā)癥。Nabavizadeh等[25]同樣報道經(jīng)ENB引導(dǎo)放置彈簧圈作基準(zhǔn)標(biāo)記物，氣胸發(fā)生率低，基準(zhǔn)位置可靠，移位率低，放療全程基準(zhǔn)位移小于7 mm、5 mm和2 mm分別是98%、96%和67%。Mark等[26]分析了NAVIGATE研究中ENB引導(dǎo)放置基準(zhǔn)標(biāo)記物的258例患者亞組分析，每個患者平均放置2.2±1.7 FMs（中位數(shù)為1.0 FMs），99.2%的患者準(zhǔn)確定位，隨訪影像顯示94.1%（239/254）的標(biāo)記物仍在原位，操作相關(guān)的氣胸發(fā)生率位5.4%（14/258），2級以上的不良事件率為3.1%（8/258），與操作相關(guān)的4級以上呼吸衰竭發(fā)生率為1.6%（4/258），無出血事件發(fā)生。

3.3 治療 ENB的臨床應(yīng)用是早期肺癌微創(chuàng)診斷的重大突破，也為肺癌患者的局部治療提供了可靠路徑。對于一些不能外科手術(shù)的患者，如合并嚴(yán)重心肺功能問題而不能耐受手術(shù)患者、不愿意手術(shù)或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以后不愿再次手術(shù)但又新發(fā)PPL的患者，可利用ENB引導(dǎo)經(jīng)支氣管到達(dá)或接近病灶進(jìn)行近距離放療、射頻消融、微波消融、光動力等局部治療。但ENB引導(dǎo)經(jīng)支氣管的局部治療的有效性、安全性、遠(yuǎn)期療效及最佳適應(yīng)癥等仍需更多的前瞻性臨床研究和長期隨訪確認(rèn)。

ENB引導(dǎo)經(jīng)支氣管放射治療：2006年Harms等[27]成功應(yīng)用ENB引導(dǎo)支氣管內(nèi)近距離放療無法手術(shù)治療的18例周圍型肺癌患者，通過ENB尋找病灶，然后用支氣管內(nèi)超聲確認(rèn)病變位置，并沿活檢通道插入放療導(dǎo)管，結(jié)果表明50%患者腫瘤療效達(dá)到完全緩解，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

ENB引導(dǎo)經(jīng)支氣管射頻消融治療：射頻消融是通過使用電磁波與射頻交流電對腫瘤細(xì)胞起熱效應(yīng)消融的治療方法，消融部位病理組織學(xué)提示肺泡結(jié)構(gòu)破壞并凝固性壞死。Tsushima等[28]探索經(jīng)支氣管對綿羊肺進(jìn)行射頻消融治療的可行性。Santo等[29]報道19例患者進(jìn)行ENB引導(dǎo)下射頻消融治療肺癌，可減少皮膚穿刺和探針調(diào)整次數(shù)，可有效輔助射頻消融。Xie等[30]應(yīng)用于3例患者證實ENB引導(dǎo)經(jīng)支氣管射頻消融對不能手術(shù)的Ia期肺癌或轉(zhuǎn)移瘤患者安全有效。

ENB引導(dǎo)經(jīng)支氣管微波消融治療：隨著ENB技術(shù)的成熟，匹配ENB的經(jīng)支氣管微波消融技術(shù)也逐漸成熟：柔軟的微波消融針，更能適應(yīng)肺部錯綜復(fù)雜的支氣管結(jié)構(gòu)；結(jié)合水循環(huán)冷卻技術(shù)，使輸出功率達(dá)到足以滅活一定范圍內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，即可局部治療甚至治愈肺癌。目前文獻(xiàn)對于經(jīng)支氣管微波消融治療PLL的報道則較少。上海胸科醫(yī)院2016年5月成功施行國內(nèi)首例ENB精確引導(dǎo)下經(jīng)支氣管微波消融術(shù)。

ENB引導(dǎo)經(jīng)支氣管光動力治療：光動力治療是利用光動力效應(yīng)進(jìn)行疾病診斷和治療的一種新技術(shù)，其光動力效應(yīng)是一種有氧分子參與的伴隨生物效應(yīng)的光敏化反應(yīng)，通過特定波長的激光照射使組織吸收的光敏劑受到激發(fā)，而激發(fā)態(tài)的光敏劑又把能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強的單態(tài)氧，單態(tài)氧和相鄰的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞受損乃至死亡。Ke-Cheng Chen等[31]通過ENB引導(dǎo)對3例肺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行光動力治療，肺結(jié)節(jié)平均直徑為21.3 mm，導(dǎo)航平均時間為14.3 min，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，1例患者術(shù)后1個月出現(xiàn)皮膚過敏，隨訪CT顯示所有患者均有明顯的腫瘤縮小。

4 展望

自20世紀(jì)90年代中期ENB問世以來，對適宜開展的患者和病變、以及影響ENB性能的技術(shù)因素的研究已經(jīng)取得了長足的進(jìn)展。隨著ENB臨床應(yīng)用廣泛開展，不斷證實其安全有效，同時ENB經(jīng)自然腔道微創(chuàng)、無輻射傷害等優(yōu)點，與其他技術(shù)優(yōu)化融合，僅通過一次麻醉即可完成PPL的“診斷、定位、手術(shù)/局部治療”一體化診療模式，滿足肺癌早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療的臨床需求，未來有可能改變肺癌的診斷和治療方式。目前美國胸科醫(yī)師學(xué)會指南對于傳統(tǒng)支氣管鏡難以觸及的PPL，推薦有相關(guān)設(shè)備和經(jīng)驗的中心可使用ENB引導(dǎo)活檢，推薦等級為1C[32]。最新美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南亦指出肺外1/3處PPL推薦使用ENB和徑向EBUS等盡可能微創(chuàng)和高準(zhǔn)確率的診斷方法[33]?！吨袊涡〗Y(jié)節(jié)術(shù)前輔助定位技術(shù)專家共識（2019版）》指出ENB輔助定位可以有效提高手術(shù)的安全性及結(jié)節(jié)切除的成功率[34]。

但ENB仍存在一定的局限性，對PPL的診斷率仍不能令人滿意，定位的精準(zhǔn)度受到支氣管鏡技術(shù)的制約，定位操作步驟相對繁瑣，此外檢查成本相對昂貴，限制了其在臨床上廣泛普及。ENB作為“地圖”的虛擬氣道重建來自操作前采集的CT數(shù)據(jù)，然而呼吸運動可能會改變病變位置。此外，氣管鏡置入靶段氣管也可能引起顯著的病變移位。由于病變的實際位置可能由于多種原因而改變，導(dǎo)致活檢錯誤，因此需要實時確認(rèn)PPL的位置或?qū)崟r跟蹤，目前已有錐形束CT被應(yīng)用于臨床三維確認(rèn)位置。此外，如術(shù)前胸膜標(biāo)記定位的最佳染料、注入染料的最佳劑量以及最合適的靶標(biāo)記點等問題仍需進(jìn)一步探索。

展望未來，全程引導(dǎo)、PPL位置的實時確認(rèn)和可視化、實時跟蹤活檢工具、開發(fā)更先進(jìn)的治療工具和成像技術(shù)等仍是未來ENB臨床應(yīng)用需要解決的難題，從而使ENB引導(dǎo)下的診斷和治療更精準(zhǔn)、更有效。