麻芩定喘湯治療哮喘發(fā)作期熱哮證患者60例療效觀察

徐建敏 楊繼

摘要：目的 觀察麻芩定喘湯治療支氣管哮喘發(fā)作期熱哮患者的臨床療效及安全性。方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例患者隨機(jī)分為治療組、對照組（各30例）。治療組采用麻芩定喘湯治療，對照組視病情嚴(yán)重程度不同，給予普米克氣霧劑，每日2噴/舒利迭每日2吸，早晚各1次。比較2組患者臨床療效、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及百分比、中醫(yī)證候總積分、胸悶相關(guān)癥狀積分、咳嗽相關(guān)癥狀積分、哮喘控制水平。結(jié)果 2組總有效率比較，無顯著性差異（P>0.05）;治療后2組中醫(yī)證候積分、喘息胸悶、咳痰積分較治療前降低（P<0.05），組間比較，差異顯著（P<0.05）。結(jié)論 麻芩定喘湯可有效改善支氣管哮喘發(fā)作期熱哮證臨床療效，可臨床推廣。

關(guān)鍵詞：麻芩定喘湯;支氣管哮喘;熱哮證

支氣管哮喘是由多種炎癥細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病。目前全世界共有4570萬哮喘患者，其中20歲及以上人群哮喘患病率約為4.2%。具有發(fā)病率高，控制率低的特點[1]。西醫(yī)糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、茶堿類以及IgE拮抗劑、IL-5拮抗劑以及支氣管熱成形術(shù)等仍是哮喘目前的主要治療手段，然而帶來的激素依賴/抵抗、骨質(zhì)疏松、患者依從性差等負(fù)面風(fēng)險仍不可規(guī)避[2]。中醫(yī)治療支氣管哮喘具有一定的優(yōu)勢，熱哮證目前是天津地區(qū)哮喘發(fā)作期的主要類型。麻芩定喘湯具有宣肺降氣，清熱化痰的作用。本研究采用隨機(jī)、平行對照研究的方法，客觀評價麻芩定喘湯治療哮喘發(fā)作期熱哮證的有效性和安全性，為中醫(yī)藥防治支氣管哮喘提供辨證思路和有效方劑。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[3]：①反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激、病毒性上呼吸道感染，運(yùn)動等有關(guān);②發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長;③上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解;④除外其它疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽;⑤臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或體征）應(yīng)至少具備以下一項試驗陽性：a支氣管激發(fā)試驗或運(yùn)動試驗陽性;b 支氣管舒張試驗陽性[一秒鐘用力呼氣容積（FEV 1）增加15%以上，且FEV 1增加絕對值>200 mL];c最大呼氣流量（PEF）日內(nèi)變異率或晝夜波動率≥20%，符合1～4條或4、5條者，可以診斷為支氣管哮喘。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考國家中醫(yī)藥管理局1994年發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]來制定：（主癥）喘憋氣促，喉中痰鳴如吼;咳嗽，咯吐黃白粘痰。（次癥）面赤，或有身熱;口苦;口渴喜飲;汗出。（舌脈）舌苔黃膩，質(zhì)紅，脈滑數(shù)或弦滑。以上證型診斷標(biāo)準(zhǔn)為主癥必備，兼有次癥兩項并結(jié)合舌脈即可判定。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)，病情處于急性發(fā)作期，重程度屬輕度持續(xù)（2級）和中度持續(xù)（3級）病情嚴(yán)重程度分級見表1;②符合中醫(yī)熱哮辨證標(biāo)準(zhǔn);③病人年齡14-70歲;④知情同意，自愿受試并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并可導(dǎo)致氣短或呼吸困難的其他疾?。ㄈ缰夤軘U(kuò)張癥、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核、肺囊性纖維化、肺癌、肺切除術(shù)病史、充血性心力衰竭等）;②妊娠和哺乳期婦女;③已知對本試驗用藥成分過敏者;④血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）超過正常值上限，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）超過正常值上限1.5倍者;⑤合并有心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者;⑥正在參加其他臨床研究者。

1.4 退出標(biāo)準(zhǔn) ①出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗者;②試驗過程中，治療第4周，病情仍未達(dá)到完全控制者（標(biāo)準(zhǔn)見表2），根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗者;③試驗過程中，受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，影響療效和安全性判斷者;④受試者依從性差（試驗用藥依從性<80%），或自動中途換藥或加用本方案禁止使用的中西藥物者;⑤無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出試驗要求而中止試驗者;⑥受試者雖未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪。

1.5 一般資料 以2013年4月—2016年3月天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸科確診的熱哮門診患者為研究對象。選擇符合條件的病例60例，按隨機(jī)數(shù)字表將入選患者隨機(jī)分為治療組（30例）和對照組（30例）。治療組男14例，女16例;平均年齡（53.8±9.68）歲;平均病程（48±166.5）天;對照組男14例，女16例;平均年齡（50.7±10.67）歲;平均病程（48±98.3）。2組治療前性別、年齡、病程、中醫(yī)證候積分、EOS計數(shù)、EOS%、胸悶相關(guān)積分、胸悶相關(guān)積分的比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），組間具有可比性。

1.6 治療方法 對照組參考文獻(xiàn)[3]，病情嚴(yán)重程度屬于輕度持續(xù)者（哮喘控制水平第2級）給予普米克氣霧劑（丙酸倍氯米松，普米克氣霧劑，葛蘭素史克制藥有限公司，規(guī) 格：250μg×80撳），每日2噴，早晚各1次;病情嚴(yán)重程度屬于中度持續(xù)者（哮喘控制水平第3級）給予舒利迭（沙美特羅替卡松粉吸入劑，葛蘭素史克制藥有限公司，規(guī)格：50 μg/100 μg×60吸）。每日2吸，早晚各1次。治療組給予麻芩定喘湯，藥用：炙麻黃6 g，黃芩15 g，杏仁15 g，桑白皮20 g，蟬蛻10 g，僵蠶10 g，地龍10 g，射干10 g，前胡10 g，白果10 g，百部20 g，紫苑20 g，款冬花20 g，半夏10 g，甘草6 g。每日1劑，由天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院煎藥室煎煮，水煎200mL，以真空袋包裝（100 mL/袋），早晚分服。2組觀察時間為4周。

1.7 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 中醫(yī)證候積分 參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]制定的支氣管哮喘發(fā)作期熱哮證的辨證標(biāo)準(zhǔn)，主癥單項癥狀按正常、輕度、中度、重度分別給予0、3、6、9分的權(quán)重，次癥單項癥狀按正常、輕度、中度、重度分別給予0、2、3、6分的權(quán)重，逐項單獨(dú)記分，各癥狀積分之和為中醫(yī)證候總積分。觀察時點定位：治療前、第1周、第2周、第3周、第4周。

1.7.2 嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及百分比（EOS及EOS%）

1.7.3 中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則·中藥新藥治療支氣管哮喘的臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中關(guān)于證候療效的判定標(biāo)準(zhǔn)評定證候療效。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%;顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%;有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%;無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

證候療效率=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%

1.7.4 哮喘控制水平分級 見表2。

1.7.5 安全性指標(biāo) 主要包括血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，血壓及心電圖等，并觀察記錄不良事件。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 23.0軟件系統(tǒng)對所得試驗結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析，定性指標(biāo)進(jìn)行描述性分析，計量指標(biāo)進(jìn)行方差分析或t檢驗;等級資料采用秩和檢驗;率的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。

2 結(jié)果

最終共有58例患者完成臨床觀察，治療組與對照組各脫落1例。

2.1 2組中醫(yī)臨床療效比較 2組中醫(yī)證候療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.2 2組治療前后嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及百分比比較 見表4。

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表5。

2.4 2組中醫(yī)證候單項積分比較 見表6。

2.5 2組哮喘控制水平比較 2組哮喘控制水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表7。

2.6 安全性指標(biāo) 觀察組與對照組患者治療后安全性指標(biāo)無明顯異常變化，臨床未見不良反應(yīng)。

3 討論

支氣管哮喘是世界公認(rèn)的醫(yī)學(xué)難題，屬于中醫(yī)哮病范疇。哮喘是一種慢性氣道炎癥，因此，吸入性糖皮質(zhì)激素為主的降階梯治療方案仍為哮喘基礎(chǔ)治療。然而激素的長期應(yīng)用造成患者依從性較差，緩解不徹底等諸多問題，遠(yuǎn)期療效并不理想，給長期防治帶來困難和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。

通過對2419例支氣管哮喘證候調(diào)查的文獻(xiàn)統(tǒng)計分析可知，哮喘發(fā)作期以冷（寒）哮、熱哮、風(fēng)哮多見，以標(biāo)實為主，但也有虛性證候;緩解期以本虛為主，分別為肺氣虧虛、腎氣虧虛和脾氣虧虛。證候要素主要有冷（寒）、熱、風(fēng)、痰、氣郁、血瘀、氣虛、陽虛[6]。結(jié)合文獻(xiàn)研究，運(yùn)用臨床流行病學(xué)橫斷面調(diào)查方法，隨機(jī)抽樣調(diào)查天津市1010例哮喘患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，894例哮喘發(fā)作期患者發(fā)作期證候類型以熱哮為主[7]，這與另一項研究契合[8]，其次為風(fēng)哮，病位主要涉及肺、脾、肝;病機(jī)以氣郁、痰阻為總體特征。結(jié)合文獻(xiàn)研究、病例回顧及流行病學(xué)調(diào)查，本研究以哮病常見證型“熱哮證”為研究基礎(chǔ)，確立了治則治法，創(chuàng)制了相應(yīng)方藥。麻芩定喘湯由“麻杏石甘湯”合“定喘湯”化裁而成，方中麻黃辛溫剛強(qiáng)，宣肺平喘，杏仁柔潤苦降，助麻黃開泄肺氣以逐邪，剛?cè)岵?jì)，宣降相因;黃芩善解熱生之濕濁，偏瀉中、上二焦之火熱，桑白皮瀉肺火、降肺氣而清肺止咳，偏利水上之源，兩藥合用開泄肺之郁熱[9，10];蟬蛻、僵蠶、地龍蟲類藥以走竄之性善搜風(fēng)解痙、止咳平喘;半夏燥濕化痰，蘇子、款冬花降氣平喘，止咳化痰;射干苦寒，降火消痰，利咽平喘;前胡苦泄肺氣，清熱除痰，全方以寒溫并用、辛開苦降之大法共奏宣肺降氣平喘、疏風(fēng)解痙之功。臨床研究表明，該方可顯著改善哮喘患者臨床癥狀，提高肺功能，降低哮喘患者血清ET、NO水平，通過抑制哮喘的始動環(huán)節(jié)，拮抗哮喘炎性介質(zhì)的釋放，減輕氣道炎癥，降低氣道反應(yīng)性，從而減輕哮喘發(fā)作程度，減少急性發(fā)作的目的[11]?；A(chǔ)研究表明，該方可有效減少哮喘豚鼠血清ECP的含量，具有降低哮喘豚鼠BALF中EOS水平和抑制EOS活化的雙重作用[12]。

目前認(rèn)為EOS、血清IgE、Th2型細(xì)胞因子增高為其生物學(xué)特征，導(dǎo)致粘液高分泌及氣道高反應(yīng)性，產(chǎn)生咳嗽、胸悶、喘息等一系列癥狀[13-15]。EOS通過與其他免疫細(xì)胞、免疫分子相互作用參與哮喘發(fā)病的整個過程[16]。EOS活化后，能釋放大量的炎癥介質(zhì)，如白三烯、ECP等，作用于氣道上皮細(xì)胞，導(dǎo)致上皮損傷，加重氣道炎癥反應(yīng)。ECP是EOS釋放的最具毒性的顆粒之一，反映了EOS的活化程度[17-18]。ECP的大量釋放引起支氣管上皮細(xì)胞損傷脫落，通透性增加，微血管滲漏，腺體分泌亢進(jìn)，最終導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高及氣道重塑[19-20]。本研究中治療組治療前后哮喘患者外周血EOS計數(shù)及百分比變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與西藥組相比治療后療效相當(dāng)。

2015年版GINA指南將哮喘“當(dāng)前臨床控制”更名為哮喘“癥狀控制”，且將肺功能從其中剝離出來，評估內(nèi)容僅包括日間癥狀、夜間癥狀、緩解藥物使用及活動受限四個方面[23]?？梢?，對哮喘癥狀的評估在哮喘療效的評價中發(fā)揮著越來越重要的作用。治療2周、治療3周、治療4周均較治療前顯著改善（P<0.05）。

綜上所述，麻芩定喘湯治療支氣管哮喘熱哮證患者，總有效率為68.97%，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但從達(dá)到部分控制及控制人數(shù)百分比來看，中醫(yī)組略優(yōu)于西藥組，且未發(fā)生不良反應(yīng)，安全有效，可臨床推廣。

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